[2] Participó en la Guerra de Independencia desde su inicio en 1810 y hasta la Batalla de Pichincha; posteriormente inició su carrera política en 1824 como intendente del Cauca y parlamentario en varias ocasiones, destacándose particularmente como orador.
Aspiró nuevamente en 1845, como candidato de lo que empezaba a convertirse en el Partido Liberal, pero finalizó en el segundo lugar; pese a ello, aceptó ser Secretario (Ministro) de lo Interior y Relaciones Exteriores en el gobierno del candidato ganador, General Tomás Cipriano de Mosquera.
En Nueva Granada se desempeñó como Alcalde de Cali en 1786, 1796 y 1802.
Mallarino era a su vez cuñado del hacendado Vicente Holguín, y tío de los expresidentes Carlos y Jorge Holguín Mallarino.
[6][7] Antes del matrimonio con Sixta, Santander fue amante de Nicolasa Ibáñez, cuyo hijo era el poeta José Eusebio Caro, quien fundó el Partido Conservador Colombiano.