Descubrimiento y desarrollo de las estatinas
Se encontró que el colesterol era responsable del engrosamiento de las paredes arteriales, disminuyendo así el radio en las arterias conduciendo a la hipertensión y aumentando el riesgo de enfermedades vasculares oclusivas.
Las estatinas también son no competitivas con el co-sustrato NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato).
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El farmacóforo de estatina se le es modificado un componente a ácido hidroxiglutárico, el cual es estructuralmente similar al sustrato endógeno HMG y la mevadil-CoA del estado intermediario de transición (Figura 1).
También se ha demostrado que la HMGR es estereoselectiva y como resultado todas las estatinas necesitan tener la estereoquímica requerida 3R,5R.
Este grupo es responsable para interacciones polares adicionales que causan los enlaces más fuertes en la enzima HMGR.
La Simvastatina y la Lovastatina son lactonas inactivas que deben ser metabolizadas a sus formas ácido hidroxi-activos para inhibir la HMGR.
[9] Todas las estatinas tienen el mismo farmacóforo por lo que la diferencia en su farmacodinámica se basa principalmente en los sustituyentes.
[5] Las estatinas de tipo 2 tienen un único grupo fluorofenil que causa la interacción polar adicional entre la enzima y la estatina, lo que causa una unión más fuerte a la enzima.
La estatina más reciente, rosuvastatina tiene un único grupo polar metano sulfonamida , el cual es bastante hidrofílico y confiere baja lipofilia.
Como resultado, la rosuvastatina tiene afinidad de unión superior a la enzima HMGR, en comparación con otras estatina que están directamente relacionadas con su eficacia para reducir el colesterol.
[5] [11] La alta hepato selectividad se cree que traduce los riesgos efectos adversos.
La isoenzima CYP3Un4 es la isoforma más predominante implicada en metabolismo de lovastatina, simvastatina, atorvastatina y cerivastatina.
[8] "Profesores' Temas: Antihyperlipidemic Statins: Un Self-Contenido, Clínicamente Lección de Química Medicinal Pertinente" (PDF).
[6] "Profesores' Temas: Antihyperlipidemic Statins: Un Self-Contenido, Clínicamente Lección de Química Medicinal Pertinente" (PDF).
[14] Un nuevo estudio usa análisis de campo molecular comparativo (CoMFA) para establecer relaciones estructura-actividad tridimensional cuantitativa (3D QSAR por sus siglas en inglés), mientras que la búsqueda de nuevos farmacóforos activos como inhibidores HGMR potenciales, fueron recientemente publicados.
