A nivel sistémico, inhiben vasoconstrictores que se producen cuando las células endoteliales liberan histaminas y otros vasodilatadores.Un efecto adverso es que las antagonistas H1 de primera generación atraviesan la barrera hematoencefálica, produciendo sueño y sopor.Atraviesan la barrera hematoencefálica, deprimen el sistema nervioso central (SNC), produciendo sedación y tienen acciones anticolinérgicas (disminución de reactividad del músculo liso).Los antagonistas H2 son rápidamente absorbidos oralmente y alcanzan concentraciones séricas máximas en el curso de 1-3 horas.La absorción puede ser estimulada con la comida o reducida con antiácidos, pero estos efectos probablemente tienen poca importancia clínica.Más raramente, y de manera predominante ante administración endovenosa o en ancianos, pueden presentarse efectos sobre el sistema nervioso central: confusión, excitación, delirio, alucinaciones, verborragia.El uso prolongado de cimetidina en altas dosis disminuye el enlace de la testosterona al receptor androgénico e inhibe a los citocromos P450 que hidrolizan el estradiol (grupo CYP), generando manifestaciones clínicas: galactorrea, ginecomastia, hipospermia, etc. Se han observado también discrasias sanguíneas.Los antihistamínicos de primera generación nunca deben juntarse con alcohol, pues estos potencian extraordinariamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central.Están contraindicados en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial o hipertiroidismo, por su efecto anticolinérgico, ya que producen palpitaciones y taquicardia.
