El medicamento se emplea como antialérgico tanto por vía oral como aplicada en crema.
También puede tener fuertes efectos sedantes y, en algunos países, se prescribe para el insomnio cuando las benzodiazepinas están contraindicadas.
En 1949, Henri Laborit, un anestesiólogo y cirujano de la armada francesa que había investigado varios antihistamínicos sintéticos como forma de "potenciar" los anestésicos para reducir la morbimortalidad por el choque inducido quirúrgicamente, probó la prometazina y observó que la administración de un "cóctel lítico" (un narcótico, sedante e hipnótico) para inducir una "hibernación artificial" tuvo éxito en disminuir la ansiedad del paciente y llevó a los científicos de Rhône-Poulenc a buscar derivados de fenotiazina con efectos similares.
[4] Se estudia la posibilidad de emplear la prometazina en personas que sufren mareos por movimiento; sin embargo los resultados de varios estudios difieren entre sí.
Ha habido reportes de daño embriofetal, pero no hubo estudios confirmatorios.