En su consumo recreativo, la difenhidramina actúa como alucinógeno cuando las dosis son mayores a las clínicamente recomendadas.

[1]​ Debido a que es un depresor del sistema nervioso central, una sobredosis puede exponer al paciente a reacciones adversas psicológicas (paranoia, depresión y ansiedad) o neurológicas (alucinaciones, delirio y euforia).

[4]​ Este medicamento se comercializa bajo el nombre de Benadryl (registrado por Pfizer) o Dimedrol, así como en forma genérica.

En los años 1960, se descubrió que la difenhidramina inhibe la recaptación del neurotransmisor serotonina.

Debido a sus propiedades sedativas, este medicamento también es usado como ingrediente en pastillas para dormir, aunque se ha reportado que no mejora la calidad del sueño en niños.

En algunos locales se requiere que el comprador presente su nombre y otros identificadores.

Como ocurre con muchos otros antihistamínicos, la difenhidramina es un potente agente anticolinérgico, por lo que la somnolencia es uno de sus principales efectos adversos.

Otros posibles efectos secundarios incluyen dificultad motora (ataxia), sequedad en boca (xerostomía) y garganta, enrojecimiento de la piel, taquicardia, visión borrosa por desacomodación (cicloplejia), sensibilidad a la luz, midriasis, retención urinaria, estreñimiento, dificultad de concentración, pérdida de la memoria a corto plazo, alucinaciones, confusión, disfunción eréctil y delirio.

Algunas personas han reportado reacciones alérgicas a la difenhidramina, que se presentan principalmente en forma de urticaria.