Inhibidores de la bomba de protones
Estructuralmente, todos estos fármacos son distintas variantes del benzimidazol.
[1] La bibliografía de los análisis anestésicos llamó la atención sobre el posible compuesto antiviral piridil tioacetamida, que tras un examen más detallado centró la atención en un compuesto antisecretor con mecanismos de acción desconocidos llamado timoprazol.
[2][3][4] El timoprazol es un piridilmetilsulfinil benzimidazol y llamó la atención por su sencilla estructura química.
[7] Se introdujo un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la acidez, y el omeprazol demostró rápidamente ser clínicamente superior a los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, y se lanzó en 1988 como Losec en Europa, y en 1990 como Prilosec en Estados Unidos.
En 1996, Losec se convirtió en el fármaco más vendido del mundo, y en 2004 más de 800 millones de pacientes habían sido tratados con este medicamento en todo el mundo.
Por último, se comprendió que las alteraciones aparentemente pequeñas de la espina dorsal del timoprazol no llevaban a ninguna parte, y hubo que centrarse en los sustituyentes de la espina dorsal.
Sin embargo, la necesaria reordenación intramolecular del bencimidazol en sulfenamida planteaba severas restricciones geométricas.
[5] En 1986 se sintetizó el pantoprazol sódico sesquihidratado y a partir de 1987 el desarrollo del pantoprazol se cambió a la sal sódica, que es más estable y tiene mejor compatibilidad con otros excipientes utilizados en la formulación del fármaco.
El pantoprazol se identificó tras casi siete años de investigación y se registró para uso clínico tras otros siete años de desarrollo, y finalmente alcanzó su primer mercado en 1994 en Alemania.
La buena solubilidad del pantoprazol y su gran estabilidad en solución permitieron que se convirtiera en el primer IBP comercializado para uso intravenoso en pacientes críticos.
[5] El omeprazol presentaba una variabilidad interindividual y, por tanto, un número significativo de pacientes con trastornos relacionados con la acidez requería dosis más altas o múltiples para lograr el alivio de los síntomas y la curación.
El esomeprazol magnésico (marca comercial Nexium) recibió su primera aprobación en 2000 y proporcionó una inhibición más pronunciada de la secreción ácida y una menor variación entre pacientes en comparación con el omeprazol.
[6] La eficacia de estos fármacos se deriva de dos factores: su diana, la ATPasa H+/K+ que es responsable del último paso en la secreción ácida; por lo tanto, su acción sobre la secreción ácida es independiente del estímulo a la secreción ácida, de histamina, acetilcolina u otros estimulantes aún por descubrir.
[6][10] Estos fármacos son utilizados en el tratamiento de enfermedades tales como: Para las úlceras causadas por la bacteria Helicobacter pylori, existen dos objetivos terapéuticos: curar la úlcera y erradicar al microorganismo.
[12] H. pylori es un habitante normal del aparato digestivo alto, pero cuando existen condiciones favorables se hace patógeno.
[16][17] Todos los IBPs reaccionan con la cisteína 813 en el bucle entre TM5 y TM6 en la H+/K+ ATPasa, fijando la enzima en la configuración E2.
Datos recientes sugieren que el ácido sulfénico hidratado es la especie reactiva que se forma directamente a partir del benzimidazol monoprotonado unido en la superficie de la bomba.
[12] Los IBPs son bases débiles lipofílicas que se administran como bioprecursores o profármacos (en una forma inactiva neutra que son estructuralmente distintas variantes de benzimidazol).
Aunque el consumo de alimentos estimula la secreción ácida y ésta activa los IBPs, los IBPs no pueden inhibir todas las bombas de protones presentes en el estómago.
[10] Generalmente, la absorción de estos inhibidores no se ve afectada por la coadministración con comida.
Adicionalmente, la absorción de lansoprazol o esomeprazol disminuye y se retrasa por comida.
[5] El pantoprazol sódico se presenta en comprimidos gastrorresistentes o de liberación retardada y en polvo liofilizado para uso intravenoso.
Es similar al lansoprazol en que no tiene sustituyentes en su parte de benzimidazol y un grupo metilo en el sitio 3 de la piridina, la única diferencia es la sustitución metoxipropoxi en el sitio 4 en lugar del grupo trifluoroetoxi del lansoprazol.
En teoría, al utilizar esomeprazol puro los efectos sobre la bomba de protones serán iguales en todos los pacientes, eliminando el «efecto metabolizador pobre» del racemato de omeprazol.
Tras la administración oral del lansoprazol racémico, el fármaco circulante es un 80% de dexlansoprazol.
La ventaja es la formulación farmacéutica del fármaco, que se basa en una tecnología de liberación dual, con una primera liberación rápida que produce un pico de concentración en plasma sanguíneo aproximadamente una hora después de la aplicación, y una segunda liberación retardada que produce otro pico unas cuatro horas más tarde.
[23] El tenatoprazol es un candidato a fármaco IBP que ya en 2003 se estaba probando clínicamente como posible tratamiento de la esofagitis por reflujo y la úlcera péptica.
Fue diseñado como una nueva entidad química con una semivida plasmática sustancialmente prolongada (7 horas), pero que por lo demás tiene una actividad similar a la de otros IBPs.
Esta mayor biodisponibilidad se debe a las diferencias en la estructura cristalina y la naturaleza hidrofóbica de las dos formas, por lo que es más probable que se comercialice como el (S)-(-)-enantiómero puro.
Aún quedan estudios para determinar si estos u otros compuestos relacionados pueden llegar a ser útiles.
