Los adenomas hipofisarios son tumores que se producen en la glándula pituitaria . La mayoría de los tumores hipofisarios son benignos, aproximadamente el 35% son invasivos y solo el 0,1% al 0,2% son carcinomas . [1] Los adenomas hipofisarios representan del 10% al 25% de todas las neoplasias intracraneales, con una tasa de prevalencia estimada en la población general de aproximadamente el 17%. [1] [2]
Los adenomas hipofisarios no invasivos y no secretores se consideran benignos tanto en el sentido literal como en el clínico, aunque un metanálisis de 2011 de las investigaciones disponibles mostró que la investigación para apoyar o refutar esta suposición era escasa y de calidad cuestionable. [3]
Los adenomas que superan los 10 mm (0,39 pulgadas) de tamaño se definen como macroadenomas , mientras que los menores de 10 mm (0,39 pulgadas) se denominan microadenomas . La mayoría de los adenomas hipofisarios son microadenomas y tienen una prevalencia estimada del 16,7% (14,4% en estudios de autopsia y 22,5% en estudios radiológicos ). [2] [4] La mayoría de los microadenomas hipofisarios permanecen sin diagnosticar, y los que se diagnostican a menudo se encuentran como un hallazgo incidental y se denominan incidentalomas .
Los macroadenomas hipofisarios son la causa más común de hipopituitarismo . [5] [6]
Si bien los adenomas pituitarios son comunes y afectan aproximadamente a 1 de cada 6 miembros de la población general, los adenomas pituitarios clínicamente activos que requieren tratamiento quirúrgico son más raros y afectan aproximadamente a 1 de cada 1000. [7]
Signos y síntomas
Físico
Los adenomas hipofisarios secretores de hormonas causan una de varias formas de hiperpituitarismo . Los detalles dependen del tipo de hormona. Algunos tumores secretan más de una hormona, siendo la combinación más común [8] la GH y la prolactina , que se presentan como gigantismo o acromegalia y lactancia inesperada (tanto en hombres como en mujeres). [ cita requerida ]
En los pacientes con adenomas hipofisarios, son comunes varios tipos de dolores de cabeza. El adenoma puede ser el factor causal principal del dolor de cabeza o puede servir para exacerbar un dolor de cabeza causado por otros factores. Entre los tipos de dolores de cabeza experimentados se encuentran la migraña crónica y episódica y, con menor frecuencia, varios dolores de cabeza unilaterales; dolor de cabeza punzante primario, [11] ataques de dolor de cabeza neuralgiforme unilateral de corta duración con inyección conjuntival y lagrimeo (SUNCT) [12] – otro tipo de dolor de cabeza punzante caracterizado por breves punzadas de dolor – dolor de cabeza en racimos , [13] y hemicránea continua (HS). [14]
Los síntomas compresivos de los adenomas hipofisarios (déficits del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolores de cabeza) se observan con más frecuencia en los macroadenomas (que tienen más de 10 mm de diámetro) que en los microadenomas (que tienen menos de 10 mm de diámetro). [15]
Los adenomas no secretores pueden pasar desapercibidos durante un tiempo prolongado porque no se observan anomalías obvias; la reducción gradual de las actividades normales debido a la disminución de la producción de hormonas es bastante menos evidente. Por ejemplo, la falta de hormona adrenocorticotrópica significa que las glándulas suprarrenales no producirán suficiente cortisol , lo que da lugar a una recuperación lenta de la enfermedad, inflamación y fatiga crónica; la falta de hormona del crecimiento en niños y adolescentes conduce a una disminución de la estatura, pero esto puede tener muchas otras explicaciones. [ cita requerida ]
Psiquiátrico
Se han asociado diversas manifestaciones psiquiátricas con trastornos hipofisarios, incluidos los adenomas hipofisarios. Se han observado síntomas psiquiátricos como depresión, ansiedad [16] , apatía, inestabilidad emocional, irritabilidad fácil y hostilidad. [17]
La acromegalia es un síndrome que se produce cuando la glándula pituitaria anterior produce un exceso de hormona del crecimiento (GH). Aproximadamente el 90-95% de los casos de acromegalia son causados por un adenoma pituitario y afecta más comúnmente a adultos de mediana edad. [18] La acromegalia puede provocar desfiguración grave, complicaciones graves y muerte prematura si no se controla. La enfermedad, que a menudo también se asocia con gigantismo , es difícil de diagnosticar en las primeras etapas y con frecuencia se pasa por alto durante muchos años, hasta que se notan cambios en las características externas, especialmente en la cara, y el tiempo medio desde el desarrollo de los síntomas iniciales hasta el diagnóstico es de doce años. [19]
El síndrome de Cushing es un trastorno hormonal que causa hipercortisolismo, que consiste en niveles elevados de cortisol en la sangre. La enfermedad de Cushing (EC) es la causa más frecuente del síndrome de Cushing, responsable de aproximadamente el 70% de los casos. [20] La EC se produce cuando un adenoma hipofisario provoca una secreción excesiva de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) que estimula las glándulas suprarrenales para que produzcan cantidades excesivas de cortisol . [21]
La enfermedad de Cushing puede causar fatiga, aumento de peso, depósitos de grasa alrededor del abdomen y la espalda baja (obesidad troncal) y la cara ("cara de luna"), estrías ( estrías ) en la piel del abdomen, los muslos, los senos y los brazos, hipertensión , intolerancia a la glucosa y diversas infecciones. En las mujeres, puede causar un crecimiento excesivo del vello facial ( hirsutismo ) y en los hombres, disfunción eréctil . Las manifestaciones psiquiátricas pueden incluir depresión, ansiedad , irritabilidad fácil e inestabilidad emocional. También puede dar lugar a diversas dificultades cognitivas . [ cita requerida ]
El hiperpituitarismo es una enfermedad del lóbulo anterior de la glándula pituitaria que generalmente es causada por un adenoma hipofisario funcional y da lugar a una hipersecreción de hormonas adenohipofisarias como la hormona del crecimiento, la prolactina, la tirotropina, la hormona luteinizante, la hormona folículo estimulante y la hormona adrenocorticotrópica. [ cita requerida ]
La apoplejía hipofisaria es una afección que se produce cuando los adenomas hipofisarios sufren una hemorragia interna repentina, lo que provoca un aumento rápido de tamaño o cuando el tumor supera el aporte sanguíneo necesario, lo que provoca necrosis tisular y posterior hinchazón del tejido muerto. La apoplejía hipofisaria suele presentarse con pérdida de visión y cefalea de aparición repentina y requiere un tratamiento oportuno, a menudo con corticosteroides y, si es necesario, intervención quirúrgica. [22]
La diabetes insípida central es causada por una disminución en la producción de la hormona antidiurética vasopresina , que causa sed intensa y una producción excesiva de orina muy diluida ( poliuria ), lo que puede provocar deshidratación . La vasopresina se produce en el hipotálamo y luego se transporta por el tallo hipofisario y se almacena en el lóbulo posterior de la glándula pituitaria, que luego la secreta al torrente sanguíneo. [23]
Los adenomas de la glándula pituitaria anterior son una característica clínica importante de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), un síndrome endocrino hereditario poco común que afecta a 1 persona de cada 30.000. La MEN causa varias combinaciones de tumores benignos o malignos en varias glándulas del sistema endocrino o puede hacer que las glándulas se agranden sin formar tumores. A menudo afecta las glándulas paratiroides , las células de los islotes pancreáticos y el lóbulo anterior de la glándula pituitaria. La MEN1 también puede causar tumores no endocrinos como angiofibromas faciales , colagenomas , lipomas , meningiomas , ependimomas y leiomiomas . Aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes con MEN1 desarrollan adenomas hipofisarios. [25] [26]
El adenoma hipofisario aislado familiar (FIPA) es un término que se utiliza para identificar una afección que muestra una herencia autosómica dominante y se caracteriza por la presencia de dos o más pacientes relacionados afectados por adenomas de la glándula pituitaria únicamente, sin otros síntomas asociados que ocurren en la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), complejo de Carney y con mutaciones en el gen de la proteína que interactúa con el receptor de hidrocarburos arílicos (AIP). [32] [33] [34] El FIPA fue descrito por primera vez en una cohorte limitada de familias por el grupo de Albert Beckers en Lieja, Bélgica; [35] más tarde, el FIPA se caracterizó por completo en un estudio internacional multicéntrico de 64 familias. [33] Las familias FIPA se dividen en aquellas que son homogéneas y tienen el mismo tipo de adenoma hipofisario en todos los miembros de la familia afectados (por ejemplo, solo acromegalia , solo prolactinoma , etc.), mientras que las familias FIPA heterogéneas pueden tener diferentes adenomas hipofisarios en los miembros de la familia afectados. [36]
Genética de FIPA
La FIPA tiene dos causas genéticas conocidas, mutaciones en el gen de la proteína que interactúa con el receptor AH (AIP) [37] y duplicaciones en el cromosoma Xq26.3 que incluyen el gen GPR101 que también causa el síndrome de acrogigantismo ligado al cromosoma X (X-LAG). [38] Alrededor del 15-20% de las familias con FIPA son portadoras de una mutación o deleción del gen AIP de la línea germinal, y la enfermedad se presenta como autosómica dominante con penetrancia incompleta, lo que significa que alrededor del 20% de los portadores de la mutación AIP desarrollarán un adenoma hipofisario. [36] Los adenomas hipofisarios asociados a la mutación AIP (que se presentan como FIPA o como casos individuales, no familiares) suelen ser adenomas secretores de hormona del crecimiento ( acromegalia ) o secretores de prolactina ( prolactinoma ) que son grandes (macroadenomas) y a menudo se presentan en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Daly y sus colegas demostraron que los casos de acromegalia con mutaciones AIP ocurrieron unos 20 años antes que los casos de acromegalia sin mutaciones AIP y estos tumores son grandes y relativamente resistentes al tratamiento. [39] Debido a su temprana edad de aparición, las mutaciones AIP son la causa genética más frecuente de gigantismo hipofisario (29% de los casos). [40]
X-LAG es un síndrome raro de tumores/hiperplasia hipofisaria de aparición muy temprana en la infancia que conduce a un exceso de hormona de crecimiento y un sobrecrecimiento severo y gigantismo hipofisario. [38] [41] Hasta la fecha, se han informado tres familias FIPA con X-LAG, todas las cuales tuvieron transmisión de una duplicación del cromosoma Xq26.3 de la madre afectada al hijo afectado. [41] [38] Las características de la enfermedad del gigantismo hipofisario de aparición muy temprana conducen a un sobrecrecimiento severo si no se trata adecuadamente; muchos de los humanos más altos de la historia (por ejemplo, Robert Pershing Wadlow ; Sandy Allen , André Rousimoff (Andre el Gigante), Zeng Jinlian ) tenían una historia clínica similar a los pacientes con síndrome X-LAG. [42] El individuo histórico más alto con una causa genética conocida fue Julius Koch (Geant Constantin), a quien se le encontró X-LAG en un estudio genético de su esqueleto. [43] La X-LAG tiene una penetrancia del 100% hasta el momento (todos los afectados con la duplicación Xq26.3 tienen la enfermedad y afecta predominantemente a mujeres. [38] Los casos aislados no familiares de X-LAG pueden tener una duplicación constitucional de un cromosoma Xq26.3 que incluye GPR101 , o mosaicismo para la duplicación (presente en una minoría de células) en el caso de pacientes masculinos aislados. [44] La X-LAG causa alrededor del 10% de los casos de gigantismo hipofisario . [40]
La glándula pituitaria se divide en dos lóbulos, el lóbulo anterior (que representa dos tercios del volumen de la glándula) y el lóbulo posterior (un tercio del volumen) separados por la pars intermedia . [8]
El lóbulo posterior (lóbulo neural o neurohipófisis) de la glándula pituitaria no es, a pesar de su nombre, una verdadera glándula . El lóbulo posterior contiene axones de neuronas que se extienden desde el hipotálamo al que está conectado a través del tallo pituitario. Las hormonas vasopresina y oxitocina , producidas por las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, se almacenan en el lóbulo posterior y se liberan desde las terminaciones axónicas ( dendritas ) dentro del lóbulo. [46]
El diagnóstico de adenoma hipofisario se puede realizar, o al menos sospechar, mediante una constelación de síntomas relacionados presentados anteriormente. [9]
El diagnóstico diferencial incluye el tuberculoma hipofisario, especialmente en países en desarrollo y en pacientes inmunodeprimidos. [48] El diagnóstico se confirma mediante pruebas de los niveles hormonales y mediante imágenes radiográficas de la hipófisis (por ejemplo, mediante tomografía computarizada o resonancia magnética ). [ cita requerida ]
Clasificación
Los adenomas hipofisarios se clasifican como tumores endocrinos y también como tumores cerebrales, aunque algunos grupos de pacientes prefieren no referirse a ellos como tumores cerebrales. [49] [50] [51] [52] Los adenomas hipofisarios se clasifican según criterios anatómicos , histológicos y funcionales. [53]
Los tumores hipofisarios se clasifican anatómicamente por su tamaño según los hallazgos radiológicos; ya sean microadenomas (menores de <10 mm) o macroadenomas (iguales o mayores de ≥10 mm).
La clasificación basada en los hallazgos radioanatómicos ubica a los adenomas en 1 de 4 grados (I–IV): [54]
Estadio I: microadenomas (<1 cm) sin expansión de la silla turca.
Estadio II: macroadenomas (≥1 cm) y pueden extenderse por encima de la silla turca.
Estadio III: macroadenomas con agrandamiento e invasión del piso o extensión supraselar.
Estadio IV: destrucción de la silla turca.
La clasificación histológica utiliza una caracterización inmunohistológica de los tumores en términos de su producción hormonal. [53] Históricamente se clasificaban como basófilos , acidófilos o cromófobos en función de si captaban o no las tinciones hematoxilina y eosina . Esta clasificación ha caído en desuso, a favor de una clasificación basada en el tipo de hormona secretada por el tumor. Aproximadamente el 20-25% de los adenomas no secretan ninguna hormona activa fácilmente identificable ("tumores no funcionales"), pero a veces todavía se los denomina "cromófobos". [ cita requerida ]
La clasificación funcional se basa en la actividad endocrina de los tumores, determinada por los niveles de hormonas séricas y la secreción hormonal celular del tejido hipofisario detectada mediante tinción inmunohistoquímica . [55] Los valores del "Porcentaje de casos de producción hormonal" son las fracciones de adenomas que producen cada hormona relacionada de cada tipo de tumor en comparación con todos los casos de tumores hipofisarios, y no se correlacionan directamente con los porcentajes de cada tipo de tumor debido a incidencias menores o mayores [ ¿se escribe? ] de ausencia de secreción de la hormona esperada. Por lo tanto, los adenomas no secretores pueden ser adenomas de células nulas o un adenoma más específico que, sin embargo, sigue siendo no secretor. [ cita requerida ]
Cualquier tipo de adenocarcinoma hipofisario enumerado en la tabla a continuación puede causar síntomas compresivos debido a la expansión local, además de los efectos sistémicos de las hormonas secretadas enumeradas en la columna de patología. [ cita requerida ]
Los adenomas de células nulas por definición no secretan hormonas, pero suelen causar efectos compresivos sobre el tallo hipofisario (efecto tallo). Esto conduce a una disminución de los niveles de dopamina desde el hipotálamo hasta la glándula pituitaria anterior. La dopamina ejerce un efecto inhibidor sobre la secreción de prolactina. Con la ausencia de este efecto inhibidor, los niveles de prolactina aumentan y a menudo aumentan en los adenomas de células nulas. Esto conduce a síntomas de hipogonadismo. [15]
Adenoma hipofisario somatotropo que muestra citoplasma acidófilo
Un adenoma hipofisario gonadotropo silencioso que, en este caso, es eosinofílico (al contrario de las células gonadotropas basófilas normales)
Los adenomas de células nulas verdaderas suelen estar compuestos por células uniformes, levemente atípicas, con citoplasma cromófobo. Este caso tiene una arquitectura papilar similar a la de los adenomas gonadotropos. [59]
Incidentalomas hipofisarios
Los incidentalomas hipofisarios son tumores hipofisarios que se caracterizan por ser un hallazgo incidental . A menudo se descubren mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), realizadas en la evaluación de afecciones médicas no relacionadas, como un traumatismo craneoencefálico sospechoso , en la estadificación del cáncer o en la evaluación de síntomas inespecíficos como mareos y dolor de cabeza . No es raro que se descubran en la autopsia . En un metanálisis , se encontraron adenomas en un promedio de 16,7% en estudios post mortem, y la mayoría eran microadenomas (<10 mm); los macrodenomas representaron solo entre el 0,16% y el 0,2% de los fallecidos. [2] Si bien los microadenomas hipofisarios no secretores y no invasivos generalmente se consideran literal y clínicamente benignos , un metanálisis de 2011 de la investigación disponible mostró que, hasta ese momento, había escasos estudios de baja calidad que respaldaran esta afirmación. [3]
Las Guías de Práctica Clínica, publicadas en abril de 2011 en The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism por la Endocrine Society (una organización médica internacional profesional), recomiendan que todos los pacientes con incidentalomas hipofisarios se sometan a una historia clínica completa y un examen físico , evaluaciones de laboratorio para detectar hipersecreción hormonal e hipopituitarismo . Si la lesión está muy cerca de los nervios ópticos o el quiasma óptico , se debe realizar un examen del campo visual . Para aquellos con incidentalomas que no requieren extirpación quirúrgica, se deben realizar evaluaciones clínicas de seguimiento y neuroimagen, así como exámenes de seguimiento del campo visual para incidentalomas que lindan o comprimen el nervio óptico y el quiasma y pruebas endocrinas de seguimiento para macroincidentalomas. [60]
Adenoma hipofisario ectópico
Un adenoma pituitario ectópico (que se presenta en un lugar anormal) es un tipo raro de tumor que se presenta fuera de la silla turca , con mayor frecuencia en el seno esfenoidal , [61] la región supraselar, la nasofaringe y los senos cavernosos . [62]
Metástasis en la glándula pituitaria
Los carcinomas que hacen metástasis en la glándula pituitaria son poco comunes y se observan típicamente en ancianos, [63] [64] siendo los cánceres de pulmón y de mama los más frecuentes, [65] En pacientes con cáncer de mama, las metástasis en la glándula pituitaria ocurren en aproximadamente el 6-8% de los casos. [66]
Las metástasis hipofisarias sintomáticas representan solo el 7% de los casos notificados. En aquellos que presentan síntomas , a menudo se presenta diabetes insípida , con tasas de aproximadamente el 29-71%. Otros síntomas notificados con frecuencia incluyen disfunción de la hipófisis anterior, defectos del campo visual, dolor de cabeza y oftalmoplejía . [67]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento dependen del tipo de tumor y de su tamaño:
Los prolactinomas (microadenomas y macroadenomas) se tratan con mayor frecuencia con cabergolina o bromocriptina (ambos agonistas de la dopamina ) como primera línea de tratamiento. [68] El tratamiento médico generalmente disminuye eficazmente el tamaño del tumor y alivia los síntomas. [68] Los adenomas hipofisarios también se controlan con imágenes seriadas (generalmente resonancia magnética ) para detectar cualquier aumento de tamaño o efecto de masa en las estructuras cercanas. Si la terapia médica falla, la segunda opción suele ser la cirugía hipofisaria transesfenoidal . [68] Una terapia de tercera línea es la radioterapia, terapia de protones para reducir el tamaño del tumor. [68]
Los tirotropinomas se tratan con cirugía pituitaria transesfenoidal como la opción de tratamiento de primera línea. [68] La terapia médica es un tratamiento de segunda línea, y los tirotropinomas responden al tratamiento con ligandos del receptor de somatostatina como octreótido o lanreótido . [68] En personas con tirotropinomas, el tratamiento con ligandos del receptor de somatostatina normalizó los niveles de hormona tiroidea en el 80-90% de las personas, y el 42% de las personas tuvieron una disminución del tamaño del tumor. [68]
Los adenomas somatotróficos se tratan principalmente con cirugía pituitaria transesfenoidal, especialmente si hay síntomas de acromegalia. [68] Una estrategia de tratamiento de segunda línea (que se puede utilizar si hay una masa persistente o recurrente o síntomas después de la cirugía) utiliza terapia médica, incluyendo octreótido o lanreótido , que son análogos de la somatostatina de acción prolongada . Estos análogos del receptor de somatostatina inhiben la secreción de la hormona del crecimiento. [68] Se encontró que tenían una eficacia de alrededor del 50-55% en la reducción de la masa tumoral y la reducción de los niveles de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) en estudios. [15] El antagonista del receptor de la hormona del crecimiento pegvisomant también se utiliza en el tratamiento de los adenomas somatotróficos. Pegvisomant bloquea la acción de la hormona del crecimiento. Puede utilizarse como monoterapia o combinado con un análogo de la somatostatina. [69]
Los corticotropinomas se tratan principalmente con cirugía pituitaria transesfenoidal, especialmente si hay signos y síntomas del síndrome de Cushing . [68] La terapia con medicamentos es de segunda línea e incluye inhibidores de la esteroidogénesis ( ketoconazol , metirapona , osilodrostat , etomidato o mitotano ) que disminuyen la producción de cortisol, bloqueadores hipofisarios como el ligando del receptor de somatostatina pasireotida o el agonista de la dopamina cabergolina , o el antagonista del receptor de glucocorticoides mifepristona . [68] Estos medicamentos se pueden combinar para lograr un efecto sinérgico. La terapia con medicamentos a menudo se usa junto con la radioterapia para los corticotropinomas. [68]
La cirugía es un tratamiento común para los tumores hipofisarios. El abordaje normal es la adenectomía transesfenoidal , que generalmente puede extirpar el tumor sin afectar el cerebro ni los nervios ópticos. [70]
La radioterapia también se utiliza para tratar los adenomas hipofisarios. Algunos ejemplos incluyen radioterapia con haz externo o con haz de protones o radiocirugía estereotáctica. La radioterapia externa de los adenomas hipofisarios puede detener el crecimiento del tumor durante varios años, pero la insuficiencia hipofisaria se desarrolla dentro de los 10 años en la mayoría de los pacientes, lo que requiere reemplazo hormonal de por vida. [15] La radioterapia para los adenomas hipofisarios se asocia con un aumento de cuatro veces en la mortalidad debido a enfermedad cerebrovascular. [15] Se recomienda un control de por vida de las hormonas hipofisarias después de la radioterapia, ya que el hipopituitarismo se desarrolló en el 17% de los pacientes sometidos a radioterapia. [68]
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![Los adenomas de células nulas verdaderos suelen estar compuestos por células uniformes, levemente atípicas, con citoplasma cromófobo. Este caso tiene una arquitectura papilar similar a la de los adenomas gonadotropos.[59]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/40/Histopathology_of_a_true_null_cell_adenoma.jpg/1280px-Histopathology_of_a_true_null_cell_adenoma.jpg)