El índice terapéutico ( IT ; también denominado índice terapéutico ) es una medida cuantitativa de la seguridad relativa de un fármaco con respecto al riesgo de sobredosis. Es una comparación de la cantidad de un agente terapéutico que causa toxicidad con la cantidad que causa el efecto terapéutico . [1] Los términos relacionados ventana terapéutica o ventana de seguridad se refieren a un rango de dosis optimizadas entre eficacia y toxicidad, logrando el mayor beneficio terapéutico sin resultar en efectos secundarios inaceptables o toxicidad.
Clásicamente, para las indicaciones clínicas de un fármaco aprobado, la TI se refiere a la relación entre la dosis del fármaco que causa efectos adversos con una incidencia/gravedad no compatible con la indicación prevista (p. ej., dosis tóxica en el 50 % de los sujetos, TD 50 ) y la dosis que produce el efecto farmacológico deseado (p. ej., dosis eficaz en el 50 % de los sujetos, ED 50 ). Por el contrario, en el contexto del desarrollo de un fármaco, la TI se calcula en función de los niveles de exposición plasmática. [2]
En los primeros tiempos de la toxicología farmacéutica, la TI se determinaba con frecuencia en animales como la dosis letal de un fármaco para el 50 % de la población ( LD50 ) dividida por la dosis mínima efectiva para el 50 % de la población (ED50 ) . En los entornos modernos, se utilizan criterios de valoración de toxicidad más sofisticados.
En el caso de muchos fármacos, las dosis subletales limitan la dosis máxima que pueden producir efectos tóxicos graves en los seres humanos. Es preferible un índice terapéutico más alto basado en la seguridad que uno más bajo; una persona tendría que tomar una dosis mucho más alta de un fármaco para alcanzar el umbral letal que la dosis que toma para inducir el efecto terapéutico del fármaco. Sin embargo, es preferible un índice terapéutico más bajo basado en la eficacia que uno más alto; una persona tendría que tomar una dosis más alta de un fármaco para alcanzar el umbral tóxico que la dosis que toma para inducir el efecto terapéutico del fármaco.
En general, se puede ajustar la dosis de un fármaco u otro agente terapéutico con un rango terapéutico estrecho (es decir, que tenga poca diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas) según las mediciones de sus niveles en sangre en la persona que lo toma. Esto se puede lograr mediante protocolos de monitoreo terapéutico de fármacos (TDM). El TDM se recomienda para el tratamiento de trastornos psiquiátricos con litio debido a su estrecho rango terapéutico. [3]
En función de la eficacia y seguridad de los medicamentos, existen dos tipos de índice terapéutico:
Es deseable que el valor de LD50 sea lo más alto posible para disminuir el riesgo de efectos letales y aumentar la ventana terapéutica. En la fórmula anterior, la seguridad de TI aumenta a medida que aumenta la diferencia entre LD50 y ED50 ; por lo tanto, un índice terapéutico basado en la seguridad más alto indica una ventana terapéutica más grande, y viceversa.
Lo ideal es que la DE 50 sea lo más baja posible para una respuesta más rápida del fármaco y una ventana terapéutica más amplia, mientras que la TD 50 de un fármaco es lo más grande posible para disminuir el riesgo de efectos tóxicos. En la ecuación anterior, cuanto mayor sea la diferencia entre la DE 50 y la TD 50 , mayor será el valor de la eficacia de la TI . Por lo tanto, un índice terapéutico basado en la eficacia más bajo indica una ventana terapéutica más amplia.
De manera similar al índice terapéutico basado en la seguridad, el índice de protección utiliza TD 50 ( dosis tóxica media ) en lugar de LD 50 .
En el caso de muchas sustancias, la toxicidad puede producirse a niveles muy inferiores a los efectos letales (que causan la muerte) y, por lo tanto, si la toxicidad se especifica correctamente, el índice de protección suele ser más informativo sobre la seguridad relativa de una sustancia. No obstante, el índice terapéutico basado en la seguridad ( ) sigue siendo útil, ya que puede considerarse un límite superior del índice de protección, y el primero también tiene las ventajas de la objetividad y una comprensión más sencilla.
Dado que el índice de protección (IP) se calcula como TD 50 dividido por ED 50 , se puede expresar matemáticamente de la siguiente manera:
lo que significa que es un recíproco del índice de protección.
Todos los tipos de índice terapéutico mencionados anteriormente se pueden utilizar tanto en ensayos preclínicos como en ensayos clínicos .
Un índice terapéutico basado en la eficacia bajo ( ) y un índice terapéutico basado en la seguridad alto ( ) son preferibles para que un fármaco tenga un perfil de eficacia vs. seguridad favorable. En la etapa temprana de descubrimiento/desarrollo, se desconoce la TI clínica de un fármaco candidato. Sin embargo, comprender la TI preliminar de un fármaco candidato es de suma importancia lo antes posible, ya que la TI es un indicador importante de la probabilidad de un desarrollo exitoso. Reconocer fármacos candidatos con una TI potencialmente subóptima en la etapa más temprana posible ayuda a iniciar la mitigación o potencialmente redistribuir recursos.
La TI es la relación cuantitativa entre la eficacia farmacológica y la seguridad toxicológica de un fármaco, sin tener en cuenta la naturaleza de los criterios de valoración farmacológicos o toxicológicos en sí. Sin embargo, para convertir una TI calculada en algo útil, se deben tener en cuenta la naturaleza y las limitaciones de los criterios de valoración farmacológicos y/o toxicológicos. Dependiendo de la indicación clínica prevista, la necesidad médica no satisfecha asociada y/o la situación competitiva, se puede dar más o menos peso a la seguridad o eficacia de un fármaco candidato para crear un perfil de eficacia y seguridad bien equilibrado para cada indicación específica.
En general, es la exposición de un tejido determinado al fármaco (es decir, la concentración del fármaco a lo largo del tiempo), más que la dosis, la que determina los efectos farmacológicos y toxicológicos. Por ejemplo, a la misma dosis puede haber una marcada variabilidad interindividual en la exposición debido a polimorfismos en el metabolismo, interacciones farmacológicas o diferencias en el peso corporal o factores ambientales. Estas consideraciones enfatizan la importancia de utilizar la exposición en lugar de la dosis para calcular la TI. Para tener en cuenta los retrasos entre la exposición y la toxicidad, la TI para las toxicidades que ocurren después de administraciones de dosis múltiples debe calcularse utilizando la exposición al fármaco en estado estacionario en lugar de después de la administración de una dosis única.
Una revisión publicada por Muller y Milton en Nature Reviews Drug Discovery analiza críticamente la determinación e interpretación de TI en un entorno de desarrollo de fármacos traslacional tanto para moléculas pequeñas como para productos bioterapéuticos. [2]
El índice terapéutico varía ampliamente entre sustancias, incluso dentro de un grupo relacionado.
Por ejemplo, el analgésico opioide remifentanilo es muy indulgente, ofreciendo un índice terapéutico de 33.000:1, mientras que el diazepam , un sedante-hipnótico benzodiazepínico y relajante del músculo esquelético , tiene un índice terapéutico menos indulgente de 100:1. [10] La morfina es aún menos indulgente, con un índice terapéutico de 70.
Menos seguras son la cocaína (un estimulante y anestésico local ) y el etanol (coloquialmente, el "alcohol" de las bebidas alcohólicas , un sedante ampliamente disponible y consumido en todo el mundo): los índices terapéuticos para estas sustancias son 15:1 y 10:1, respectivamente. [11] El paracetamol , también conocido por su nombre comercial Tylenol , también tiene un índice terapéutico de 10. [12]
Aún menos seguros son medicamentos como la digoxina , un glucósido cardíaco ; su índice terapéutico es de aproximadamente 2:1. [13]
Otros ejemplos de medicamentos con un rango terapéutico estrecho, que pueden requerir un control farmacológico tanto para alcanzar niveles terapéuticos como para minimizar la toxicidad, incluyen el dimercaprol , la teofilina , la warfarina y el carbonato de litio .
Algunos antibióticos y antimicóticos requieren seguimiento para equilibrar la eficacia y minimizar los efectos adversos , entre ellos: gentamicina , vancomicina , anfotericina B (apodada "anfoterrible" por esta misma razón) y polimixina B.
La radioterapia tiene como objetivo reducir el tamaño de los tumores y matar las células cancerosas utilizando alta energía. La energía surge de rayos X , rayos gamma o partículas cargadas o pesadas. La relación terapéutica en la radioterapia para el tratamiento del cáncer está determinada por la dosis máxima de radiación para matar las células cancerosas y la dosis mínima de radiación que causa morbilidad aguda o tardía en las células de los tejidos normales. [14] Ambos parámetros tienen curvas de dosis-respuesta sigmoideas . Por lo tanto, un resultado favorable en la dosis-respuesta para el tejido tumoral es mayor que el del tejido normal para la misma dosis, lo que significa que el tratamiento es eficaz en los tumores y no causa morbilidad grave en el tejido normal. Por el contrario, la respuesta superpuesta para dos tejidos es muy probable que cause morbilidad grave en el tejido normal y un tratamiento ineficaz de los tumores. El mecanismo de la radioterapia se clasifica como radiación directa o indirecta. Tanto la radiación directa como la indirecta inducen la mutación del ADN o el reordenamiento cromosómico durante su proceso de reparación. La radiación directa crea un radical libre del ADN a partir de la deposición de energía de radiación que daña el ADN. La radiación indirecta se produce por la radiólisis del agua, que crea un radical hidroxilo libre , hidronio y electrón. El radical hidroxilo transfiere su radical al ADN. O junto con el hidronio y el electrón, un radical hidroxilo libre puede dañar la región base del ADN. [15]
Las células cancerosas causan un desequilibrio de señales en el ciclo celular . Se descubrió que el arresto G1 y G2/M eran puntos de control importantes al irradiar células humanas. El arresto G1 retrasa el mecanismo de reparación antes de la síntesis de ADN en la fase S y la mitosis en la fase M, lo que sugiere que es un punto de control clave para la supervivencia de las células. El arresto G2/M ocurre cuando las células necesitan repararse después de la fase S pero antes de la entrada mitótica. Se sabe que la fase S es la más resistente a la radiación y la fase M es la más sensible a la radiación. p53 , una proteína supresora de tumores que desempeña un papel en el arresto G1 y G2/M, permitió la comprensión del ciclo celular a través de la radiación. Por ejemplo, la irradiación de células de leucemia mieloide conduce a un aumento de p53 y una disminución en el nivel de síntesis de ADN. Los pacientes con retrasos de ataxia telangiectasia tienen hipersensibilidad a la radiación debido al retraso de la acumulación de p53. [16] En este caso, las células pueden replicarse sin reparar su ADN, volviéndose propensas a la incidencia de cáncer. La mayoría de las células están en fase G1 y S. La irradiación en fase G2 mostró radiosensibilidad aumentada y por lo tanto la detención G1 ha sido un foco para el tratamiento terapéutico. La irradiación de un tejido induce una respuesta tanto en células irradiadas como no irradiadas. Se encontró que incluso células hasta 50-75 diámetros celulares distantes de las células irradiadas exhiben un fenotipo de inestabilidad genética aumentada como la micronucleación. [17] Esto sugiere un efecto en la comunicación de célula a célula como la señalización paracrina y yuxtacrina . Las células normales no pierden su mecanismo de reparación de ADN mientras que las células cancerosas a menudo lo pierden durante la radioterapia. Sin embargo, la radiación de alta energía puede anular la capacidad de las células normales dañadas para repararse, lo que lleva a un riesgo adicional de carcinogénesis . Esto sugiere un riesgo significativo asociado con la radioterapia. Por lo tanto, es deseable mejorar la relación terapéutica durante la radioterapia. Empleando IG-IMRT, es probable que los protones y los iones pesados minimicen la dosis a los tejidos normales mediante fraccionamiento alterado. La focalización molecular de la vía de reparación del ADN puede conducir a la radiosensibilización o radioprotección. Algunos ejemplos son los inhibidores directos e indirectos de las roturas de doble cadena del ADN . Los inhibidores directos se dirigen a las proteínas ( familia PARP ) y quinasas (ATM, DNA-PKC) que participan en la reparación del ADN. Los inhibidores indirectos se dirigen a las proteínas de señalización de las células tumorales, como el EGFR y el factor de crecimiento de la insulina . [14]
El índice terapéutico efectivo puede verse afectado por la focalización , en la que el agente terapéutico se concentra en su área de efecto deseada. Por ejemplo, en la radioterapia para tumores cancerosos, dar forma al haz de radiación con precisión al perfil de un tumor en la "vista del ojo del haz" puede aumentar la dosis administrada sin aumentar los efectos tóxicos, aunque tal forma podría no cambiar el índice terapéutico. De manera similar, la quimioterapia o la radioterapia con agentes infundidos o inyectados pueden hacerse más eficaces uniendo el agente a una sustancia oncofílica, como en la terapia con radionúclidos de receptores peptídicos para tumores neuroendocrinos y en la quimioembolización o la terapia con microesferas radiactivas para tumores hepáticos y metástasis. Esto concentra el agente en los tejidos objetivo y reduce su concentración en otros, lo que aumenta la eficacia y reduce la toxicidad.
A veces se utiliza el término "cociente de seguridad" , en particular cuando se hace referencia a fármacos psicoactivos utilizados con fines no terapéuticos, por ejemplo, el uso recreativo. [11] En tales casos, la dosis efectiva es la cantidad y frecuencia que produce el efecto deseado , que puede variar y puede ser mayor o menor que la dosis terapéuticamente efectiva.
El factor de seguridad cierto , también conocido como margen de seguridad (MOS) , es la relación entre la dosis letal para el 1% de la población y la dosis efectiva para el 99% de la población (LD1 / ED99 ) . [18] Este es un mejor índice de seguridad que la LD50 para materiales que tienen efectos tanto deseables como indeseables, porque tiene en cuenta los extremos del espectro donde las dosis pueden ser necesarias para producir una respuesta en una persona pero pueden, a la misma dosis, ser letales en otra.
Un índice terapéutico no tiene en cuenta las interacciones farmacológicas ni los efectos sinérgicos . Por ejemplo, el riesgo asociado con las benzodiazepinas aumenta significativamente cuando se toman con alcohol, opiáceos o estimulantes en comparación con su consumo solo. [ cita médica necesaria ] El índice terapéutico tampoco tiene en cuenta la facilidad o dificultad de alcanzar una dosis tóxica o letal. Esto es más importante para los consumidores de drogas recreativas, ya que la pureza puede ser muy variable.
La ventana terapéutica (o ventana farmacéutica) de un fármaco es el rango de dosis del fármaco que puede tratar una enfermedad de manera efectiva sin tener efectos tóxicos. [19] Los medicamentos con una ventana terapéutica pequeña deben administrarse con cuidado y control, midiendo frecuentemente la concentración sanguínea del fármaco, para evitar daños. Los medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas incluyen teofilina , digoxina , litio y warfarina .
La dosis biológica óptima (DBO) es la cantidad de un medicamento que producirá con mayor eficacia el efecto deseado mientras permanece dentro del rango de toxicidad aceptable.
La dosis máxima tolerada (MTD) se refiere a la dosis más alta de un tratamiento radiológico o farmacológico que producirá el efecto deseado sin toxicidad inaceptable . [20] [21] El propósito de administrar MTD es determinar si la exposición a largo plazo a una sustancia química podría conducir a efectos adversos inaceptables para la salud en una población, cuando el nivel de exposición no es suficiente para causar mortalidad prematura debido a efectos tóxicos a corto plazo . La dosis máxima se utiliza, en lugar de una dosis menor, para reducir el número de sujetos de prueba (y, entre otras cosas, el costo de las pruebas), para detectar un efecto que podría ocurrir solo en raras ocasiones. Este tipo de análisis también se utiliza para establecer tolerancias de residuos químicos en alimentos. Los estudios de dosis máxima tolerada también se realizan en ensayos clínicos .
La dosis máxima permitida es un aspecto esencial del perfil de un fármaco. Todos los sistemas de atención sanitaria modernos establecen una dosis máxima segura para cada fármaco y, por lo general, cuentan con numerosas salvaguardas (por ejemplo, límites de cantidad establecidos por los seguros y límites máximos de cantidad/plazo impuestos por el gobierno) para evitar la prescripción y dispensación de cantidades que excedan la dosis más alta que se ha demostrado que es segura para los miembros de la población general de pacientes.
Los pacientes a menudo no pueden tolerar la dosis máxima tolerada teórica de un fármaco debido a la aparición de efectos secundarios que no son una manifestación intrínseca de toxicidad (no se considera que amenacen gravemente la salud del paciente), pero que provocan en el paciente suficiente angustia y/o malestar como para que no cumpla con el tratamiento. Entre estos ejemplos se incluyen el "embotamiento" emocional con los antidepresivos, el prurito con los opiáceos y la visión borrosa con los anticolinérgicos .
El índice terapéutico es la relación entre la TD50
(
o LD
50
) y la ED
50
, determinada a partir de curvas dosis-respuesta cuánticas.
El índice terapéutico es la relación entre la TD50
(
o LD
50
) y la ED
50
, determinada a partir de curvas dosis-respuesta cuánticas.
Este artículo incorpora material de dominio público de Jasper Womach. Informe para el Congreso: Agricultura: Glosario de términos, programas y leyes, edición de 2005 (PDF) . Servicio de Investigación del Congreso .
