Ciertos compuestos de litio , también conocidos como sales de litio , se utilizan como medicación psiquiátrica , [4] principalmente para el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor . [4] En dosis más bajas, otras sales como el citrato de litio se conocen como litio nutricional y ocasionalmente se han utilizado para tratar el TDAH . [5] El litio se toma por vía oral (por vía oral). [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen aumento de la orina , temblores de las manos y aumento de la sed. [4] Los efectos secundarios graves incluyen hipotiroidismo , diabetes insípida y toxicidad por litio . [4] Se recomienda monitorear el nivel en sangre para disminuir el riesgo de toxicidad potencial. [4] Si los niveles aumentan demasiado, pueden producirse diarrea, vómitos, falta de coordinación, somnolencia y zumbidos en los oídos . [4] El litio es teratogénico en dosis altas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo. El uso de litio durante la lactancia es controvertido; sin embargo, muchas autoridades sanitarias internacionales lo desaconsejan y no se han estudiado los resultados a largo plazo de la exposición perinatal al litio. [6] La Academia Estadounidense de Pediatría enumera el litio como contraindicado para el embarazo y la lactancia. [7] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos clasifica el litio como un producto con evidencia positiva de riesgo para el embarazo y posible riesgo peligroso para la lactancia. [7] [8]
Las sales de litio se clasifican como estabilizadores del estado de ánimo . [4] Se desconoce el mecanismo de acción del litio. [4]
En el siglo XIX, el litio se utilizaba en personas que padecían gota , epilepsia y cáncer. [9] Su uso en el tratamiento de trastornos mentales comenzó con Carl Lange en Dinamarca [10] y William Alexander Hammond en la ciudad de Nueva York , [11] quienes usaron litio para tratar la manía desde la década de 1870 en adelante, basándose en teorías ahora desacreditadas que involucraban su efecto sobre el ácido úrico. El uso del litio para los trastornos mentales fue restablecido (sobre una base teórica diferente) en 1948 por John Cade en Australia. [9] El carbonato de litio está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud , [12] y está disponible como medicamento genérico . [4] En 2020, fue el medicamento número 197 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [13] [14] Parece estar infrautilizado en personas mayores, [15] aunque la razón no está clara.
En 1970, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el litio para el tratamiento del trastorno bipolar, que sigue siendo su uso principal en los Estados Unidos. [4] [16] A veces se usa cuando otros tratamientos no son efectivos en otras afecciones, incluida la depresión mayor , [17] esquizofrenia , trastornos del control de los impulsos y algunos trastornos psiquiátricos en niños. [4] Debido a que la FDA no ha aprobado el litio para el tratamiento de otros trastornos, dicho uso no está indicado en la etiqueta . [18] [17]
El litio se utiliza principalmente como fármaco de mantenimiento en el tratamiento del trastorno bipolar para estabilizar el estado de ánimo y prevenir episodios maníacos , pero también puede ser útil en el tratamiento agudo de episodios maníacos. [19] Aunque lo recomiendan las guías de tratamiento para el tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar, la evidencia de que el litio es superior al placebo para la depresión aguda es de baja calidad; [20] [21] Los antipsicóticos atípicos se consideran más eficaces para tratar episodios depresivos agudos. [22] Anteriormente, el tratamiento con carbonato de litio se consideraba inadecuado para los niños; sin embargo, estudios más recientes muestran su eficacia para el tratamiento del trastorno bipolar de aparición temprana en niños de tan solo ocho años. La dosis requerida es ligeramente menor que el nivel tóxico (lo que representa un índice terapéutico bajo ), lo que requiere una estrecha vigilancia de los niveles sanguíneos de carbonato de litio durante el tratamiento. [23] Dentro del rango terapéutico existe una relación dosis-respuesta. [24] Una cantidad limitada de evidencia sugiere que el carbonato de litio puede contribuir al tratamiento de los trastornos por uso de sustancias en algunas personas con trastorno bipolar. [25] [26] [27] Aunque se cree que el litio previene el suicidio en personas con trastorno bipolar, una revisión sistemática de 2022 encontró que "la evidencia de ensayos aleatorios no es concluyente y no respalda la idea de que el litio previene el suicidio o el comportamiento suicida". " [28]
El litio se recomienda para el tratamiento de los trastornos esquizofrénicos sólo después de que otros antipsicóticos hayan fallado; tiene una eficacia limitada cuando se utiliza solo. [4] Los resultados de diferentes estudios clínicos sobre la eficacia de combinar litio con terapia antipsicótica para el tratamiento de trastornos esquizofrénicos han variado. [4]
Si los síntomas del trastorno depresivo mayor no responden al tratamiento estándar (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), a veces se agrega un segundo agente. Una revisión sistemática reciente encontró cierta evidencia de la utilidad clínica del litio como complemento, pero la mayoría de la evidencia que lo respalda está anticuada. La misma revisión no encontró evidencia que respalde el uso de litio como monoterapia. [29]
Hay algunos estudios antiguos que indican la eficacia del litio para la depresión aguda, teniendo el litio la misma eficacia que los antidepresivos tricíclicos . [30] Un estudio reciente concluyó que el litio funciona mejor en la depresión crónica y recurrente en comparación con los antidepresivos modernos (es decir, citalopram), pero no en pacientes sin antecedentes de depresión. [31]
Se cree ampliamente que el litio previene el suicidio y, a menudo, se utiliza en la práctica clínica con ese fin. Sin embargo, los metanálisis, ante las limitaciones de la base de la evidencia, han arrojado resultados diferentes y, por lo tanto, no está claro si el litio es eficaz o no en la prevención del suicidio. [32] [33] [34] [35] [36] [37]
La enfermedad de Alzheimer afecta a cuarenta y cinco millones de personas y es la quinta causa de muerte en la población mayor de 65 años. [38] [ verificación fallida ] Actualmente, no existe una cura completa para la enfermedad. Sin embargo, se está evaluando la eficacia del litio como posible medida terapéutica. Una de las principales causas del Alzheimer es la hiperfosforilación de la proteína tau por la enzima GSK-3, que conduce a la sobreproducción de péptidos amiloides que provocan la muerte celular. [38] Para combatir esta agregación amiloide tóxica, el litio regula positivamente la producción de neuroprotectores y factores neurotróficos, además de inhibir la enzima GSK-3. [39] El litio también estimula la neurogénesis dentro del hipocampo, haciéndolo más grueso. [39] Otra causa más de la enfermedad de Alzheimer es la desregulación de los iones de calcio en el cerebro. [40] Demasiado o muy poco calcio en el cerebro puede provocar la muerte celular. [40] El litio es capaz de restaurar la homeostasis del calcio intracelular mediante la inhibición del flujo indebido de calcio aguas arriba. [40] También promueve la redirección de la entrada de iones de calcio hacia la luz del retículo endoplásmico de las células para reducir el estrés oxidativo dentro de las mitocondrias. [40]
En 2009, Hampel y colegas [41] realizaron un estudio en el que se pedía a pacientes con Alzheimer que tomaran una dosis baja de litio al día durante tres meses; resultó en una desaceleración significativa del deterioro cognitivo, lo que benefició más a los pacientes que se encuentran en la etapa prodrómica. [39] Tras un análisis secundario, se estudiaron los cerebros de los pacientes con Alzheimer y se demostró que tenían un aumento en los marcadores BDNF, lo que significa que en realidad habían mostrado una mejora cognitiva. [39] Otro estudio, un estudio poblacional esta vez realizado por Kessing et al., [42] mostró una correlación negativa entre las muertes por enfermedad de Alzheimer y la presencia de litio en el agua potable. [39] Las áreas con mayor cantidad de litio en el agua potable mostraron menos demencia en general en su población. [39]
Quienes usan litio deben hacerse pruebas periódicas de los niveles séricos y controlar la función tiroidea y renal para detectar anomalías, ya que interfiere con la regulación de los niveles de sodio y agua en el cuerpo y puede causar deshidratación . La deshidratación, que se ve agravada por el calor, puede provocar un aumento de los niveles de litio. La deshidratación se debe a la inhibición por litio de la acción de la hormona antidiurética , que normalmente permite al riñón reabsorber agua de la orina. Esto provoca una incapacidad para concentrar la orina, lo que provoca la consiguiente pérdida de agua corporal y sed. [43]
Las concentraciones de litio en sangre total, plasma, suero u orina pueden medirse utilizando técnicas instrumentales como guía terapéutica, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis mortal. Las concentraciones séricas de litio suelen estar en el rango de 0,5 a 1,3 mmol/L (0,5 a 1,3 mEq/L ) en personas bien controladas, pero pueden aumentar a 1,8 a 2,5 mmol/L en quienes acumulan el fármaco con el tiempo y a 3 –10 mmol/L en sobredosis aguda. [44] [45]
Las sales de litio tienen una relación terapéutica/tóxica estrecha, por lo que no deben prescribirse a menos que se disponga de medios para controlar las concentraciones plasmáticas . Las dosis se ajustan para alcanzar concentraciones plasmáticas de 0,4 [46] [47] a 1,2 mmol Li+
/L [48] en muestras tomadas 12 horas después de la dosis anterior.
Dadas las tasas de disfunción tiroidea, se deben verificar los parámetros tiroideos antes de instaurar el litio y monitorearlos después de 3 a 6 meses y luego cada 6 a 12 meses. [49]
Dados los riesgos de disfunción renal, se deben controlar la creatinina sérica y la TFGe antes de iniciar el tratamiento con litio y controlarlos después de 3 a 6 meses a intervalos regulares. Los pacientes que presentan un aumento de la creatinina en tres o más ocasiones, incluso si su TFGe es > 60 ml/min/1,73 m2 requieren una evaluación adicional, que incluye un análisis de orina para detectar hematuria, proteinuria, una revisión de su historial médico con atención a los problemas cardiovasculares, historia urológica y de medicación, y control y manejo de la presión arterial. La proteinuria manifiesta debe cuantificarse aún más con una proporción de proteína a creatinina en orina. [50]
Para los pacientes que han logrado una remisión a largo plazo, se recomienda suspender el litio de forma gradual y controlada. [51] [30]
Los síntomas de interrupción pueden ocurrir en pacientes que suspenden el medicamento, incluyendo irritabilidad, inquietud y síntomas somáticos como vértigo, mareos o aturdimiento. Los síntomas ocurren dentro de la primera semana y generalmente son leves y autolimitados en unas semanas. [52]
Los estudios que prueban el uso profiláctico del litio en las cefaleas en racimos (en comparación con el verapamilo ), los ataques de migraña y la cefalea hipnótica indican una buena eficacia. [30]
Los efectos adversos del litio incluyen: [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59]
El carbonato de litio puede provocar un aumento de peso de 1 a 2 kg. [62]
Además de los temblores, el tratamiento con litio parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de síntomas similares al parkinsonismo , aunque el mecanismo causal sigue siendo desconocido. [63]
La mayoría de los efectos secundarios del litio dependen de la dosis. La dosis eficaz más baja se utiliza para limitar el riesgo de efectos secundarios.
La tasa de hipotiroidismo es aproximadamente seis veces mayor en personas que toman litio. Los niveles bajos de hormona tiroidea, a su vez, aumentan la probabilidad de desarrollar depresión. Por lo tanto, las personas que toman litio deben ser evaluadas de forma rutinaria para detectar hipotiroidismo y tratarse con tiroxina sintética si es necesario. [62]
Debido a que el litio compite con la hormona antidiurética en el riñón, aumenta la producción de agua en la orina, una condición llamada diabetes insípida nefrogénica . La eliminación del litio por los riñones suele tener éxito con ciertos medicamentos diuréticos, como amilorida y triamtereno . [64] Aumenta el apetito y la sed ("polidipsia") y reduce la actividad de la hormona tiroidea ( hipotiroidismo ). [65] [66] Este último puede corregirse mediante tratamiento con tiroxina y no requiere ajuste de la dosis de litio. También se cree que el litio afecta permanentemente la función renal [ ¿cómo? ] , aunque esto no parece ser común. [67]
El litio es un teratógeno que causa defectos de nacimiento en un pequeño número de recién nacidos. [68] Los informes de casos y varios estudios retrospectivos han demostrado posibles aumentos en la tasa de un defecto cardíaco congénito conocido como anomalía de Ebstein , si se toma durante el embarazo de una mujer. [69] Como consecuencia, la ecocardiografía fetal se realiza de forma rutinaria en mujeres embarazadas que toman litio para excluir la posibilidad de anomalías cardíacas. La lamotrigina parece ser una posible alternativa al litio en mujeres embarazadas para el tratamiento de la depresión bipolar aguda o para el tratamiento de pacientes bipolares con estado de ánimo normal . [70] La gabapentina [71] y el clonazepam [72] también están indicados como medicamentos antipánico durante los años fértiles y durante el embarazo . El ácido valproico y la carbamazepina también tienden a asociarse con teratogenicidad.
Si bien parece seguro usarlo durante la lactancia, varias pautas lo enumeran como una contraindicación [73], incluido el Formulario Nacional Británico. [74]
El litio se ha asociado con varias formas de lesión renal. [75] [76] Se estima que la capacidad de concentración urinaria deteriorada está presente en al menos la mitad de las personas que reciben terapia crónica con litio, una afección llamada diabetes insípida nefrogénica inducida por litio . [76] El uso continuo de litio puede provocar daños renales más graves en una forma agravada de diabetes insípida . [77] [78] La enfermedad renal crónica causada por el litio no se ha demostrado y varios resultados contradictorios se presentaron en una revisión de 2018. [79] En casos raros, algunas formas de daño renal causado por el litio pueden ser progresivas y provocar insuficiencia renal terminal con una incidencia reportada del 0,2% al 0,7%. [79] [80]
El hiperparatiroidismo asociado al litio es la principal causa de hipercalcemia en pacientes tratados con litio. El litio puede provocar una exacerbación del hiperparatiroidismo primario preexistente o provocar un aumento del punto de ajuste de calcio para la supresión de la hormona paratiroidea, lo que lleva a una hiperplasia paratiroidea .
Se sabe que las concentraciones plasmáticas de litio aumentan con el uso concomitante de diuréticos , especialmente diuréticos de asa (como furosemida) y tiazidas , y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ibuprofeno . [53] Las concentraciones de litio también pueden aumentar con el uso concomitante de inhibidores de la ECA como captopril , enalapril y lisinopril . [81]
El litio se elimina principalmente del cuerpo a través de la filtración glomerular , pero luego una parte se reabsorbe junto con el sodio a través del túbulo proximal . Por tanto, sus niveles son sensibles al equilibrio hídrico y electrolítico . [82] Los diuréticos actúan reduciendo los niveles de agua y sodio; esto provoca una mayor reabsorción de litio en los túbulos proximales, por lo que la eliminación de litio del cuerpo es menor, lo que aumenta los niveles de litio en sangre. [82] [83] En un estudio retrospectivo de casos y controles también se demostró que los inhibidores de la ECA aumentan las concentraciones de litio. Es probable que esto se deba a la constricción de la arteriola aferente del glomérulo, lo que produce una disminución de la tasa de filtración y del aclaramiento glomerular. Otro posible mecanismo es que los inhibidores de la ECA puedan provocar una disminución de los niveles de sodio y agua. Esto aumentará la reabsorción de litio y sus concentraciones en el cuerpo. [82]
También existen medicamentos que pueden aumentar la eliminación de litio del cuerpo, lo que puede provocar una disminución de los niveles de litio en la sangre. Estos medicamentos incluyen teofilina , cafeína y acetazolamida . Además, aumentar la ingesta de sodio en la dieta también puede reducir los niveles de litio al hacer que los riñones excreten más litio. [84]
Se sabe que el litio es un precipitante potencial del síndrome serotoninérgico en personas que toman simultáneamente medicamentos serotoninérgicos como antidepresivos , buspirona y ciertos opioides como petidina (meperidina), tramadol , oxicodona , fentanilo y otros. [53] [85] El tratamiento conjunto con litio también es un factor de riesgo para el síndrome neuroléptico maligno en personas que toman antipsicóticos y otros medicamentos antidopaminérgicos. [86]
Las dosis altas de haloperidol , flufenazina o flupentixol pueden ser peligrosas cuando se usan con litio; Se ha informado encefalopatía tóxica irreversible . [87] De hecho, estos y otros antipsicóticos se han asociado con un mayor riesgo de neurotoxicidad por litio , incluso con dosis terapéuticas bajas de litio. [88] [89]
Los psicodélicos clásicos como la psilocibina y el LSD pueden provocar convulsiones si se toman mientras se usa litio, aunque se necesita más investigación. [90]
La toxicidad por litio, también llamada sobredosis de litio e intoxicación por litio, es la condición de tener demasiado litio en la sangre. Esta condición también ocurre en personas que toman litio y cuyos niveles de litio se ven afectados por interacciones medicamentosas en el cuerpo.
En la toxicidad aguda, las personas presentan síntomas principalmente gastrointestinales, como vómitos y diarrea , que pueden provocar una disminución del volumen . Durante la toxicidad aguda, el litio se distribuye más tarde al sistema nervioso central, provocando síntomas neurológicos leves, como mareos. [49]
En la toxicidad crónica, las personas tienen síntomas principalmente neurológicos que incluyen nistagmo , temblor , hiperreflexia , ataxia y cambios en el estado mental . Durante la toxicidad crónica, los síntomas gastrointestinales que se observan en la toxicidad aguda son menos prominentes. Los síntomas suelen ser vagos e inespecíficos. [91]
Si la toxicidad del litio es leve o moderada, la dosis de litio se reduce o se suspende por completo. Si la toxicidad es grave, es posible que sea necesario eliminar el litio del cuerpo.
Se desconoce el mecanismo bioquímico específico de la acción del litio para estabilizar el estado de ánimo. [4]
Tras la ingestión, el litio se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central e interactúa con varios neurotransmisores y receptores , disminuyendo la liberación de norepinefrina y aumentando la síntesis de serotonina . [92]
A diferencia de muchas otras drogas psicoactivas , Li+
Por lo general, en concentraciones terapéuticas, no produce efectos psicotrópicos obvios (como euforia ) en individuos normales. [92]
El litio también puede aumentar la liberación de serotonina por las neuronas del cerebro. [93] Los estudios in vitro realizados en neuronas serotoninérgicas de núcleos de rafe de rata han demostrado que cuando estas neuronas se tratan con litio, la liberación de serotonina aumenta durante una despolarización en comparación con ningún tratamiento con litio y la misma despolarización. [94]
El litio inhibe directa e indirectamente GSK3β (glucógeno sintasa quinasa 3β), lo que da como resultado la activación de mTOR . Esto conduce a un aumento de los mecanismos neuroprotectores al facilitar la vía de señalización de Akt . [95] GSK-3β es un objetivo posterior de los sistemas de monoaminas. Como tal, está directamente implicado en la cognición y la regulación del estado de ánimo. [96] [95] Durante la manía, GSK-3β se activa mediante hiperactividad de dopamina. [95] GSK-3β inhibe los factores de transcripción β-catenina y la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (AMPc) (CREB), mediante fosforilación. Esto da como resultado una disminución en la transcripción de genes importantes que codifican neurotrofinas. [97] [98] [99] Además, varios autores propusieron que la pAp-fosfatasa podría ser uno de los objetivos terapéuticos del litio. [100] [101] Esta hipótesis fue respaldada por el bajo Ki del litio para la pAp-fosfatasa humana compatible dentro del rango de concentraciones terapéuticas de litio en el plasma de las personas (0,8–1 mM). La Ki de la pAp-fosfatasa humana es diez veces menor que la de GSK3β (glucógeno sintasa quinasa 3β) . La inhibición de la pAp-fosfatasa por el litio conduce a niveles elevados de pAp (3′-5′fosfoadenosina fosfato), que se demostró que inhibe la PARP-1 . [102]
Otro mecanismo propuesto en 2007 es que el litio puede interactuar con la vía de señalización del óxido nítrico (NO) en el sistema nervioso central, que desempeña un papel crucial en la plasticidad neuronal. El sistema NO podría estar implicado en el efecto antidepresivo del litio en la prueba de natación forzada de Porsolt en ratones. [103] [104] También se informó que el bloqueo del receptor NMDA aumenta los efectos antidepresivos del litio en la prueba de natación forzada en ratones, [105] lo que indica la posible participación del receptor NMDA/señalización de NO en la acción del litio en este modelo animal. de impotencia aprendida .
El litio posee propiedades neuroprotectoras al prevenir la apoptosis y aumentar la longevidad celular. [106]
Aunque la búsqueda de un nuevo receptor específico del litio está en curso, la alta concentración de compuestos de litio necesaria para provocar un efecto farmacológico significativo lleva a los investigadores convencionales a creer que la existencia de dicho receptor es poco probable. [107]
La evidencia sugiere que la disfunción mitocondrial está presente en pacientes con trastorno bipolar. [106] El estrés oxidativo y los niveles reducidos de antioxidantes (como el glutatión ) provocan la muerte celular. "El litio puede proteger contra el estrés oxidativo al regular positivamente los complejos I y II de la cadena de transporte de electrones mitocondrial" . [106]
Durante la manía, hay un aumento en la neurotransmisión de dopamina que causa una regulación negativa homeostática secundaria, lo que resulta en una disminución de la neurotransmisión de dopamina, lo que puede causar depresión. [106] Además, las acciones postsinápticas de la dopamina están mediadas a través de receptores acoplados a proteína G. Una vez que la dopamina se acopla a los receptores de la proteína G, estimula otros sistemas de mensajeros secundarios que modulan la neurotransmisión. Los estudios encontraron que en las autopsias (que no necesariamente reflejan personas vivas), las personas con trastorno bipolar tenían un mayor acoplamiento de proteína G en comparación con las personas sin trastorno bipolar. [106] El tratamiento con litio altera la función de ciertas subunidades de la proteína G asociada a la dopamina, lo que puede ser parte de su mecanismo de acción. [106]
Se observa que los niveles de glutamato aumentan durante la manía . Se cree que el litio proporciona estabilización del estado de ánimo a largo plazo y tiene propiedades antimaníacas al modular los niveles de glutamato. [106] Se propone que el litio compita con el magnesio por unirse al receptor de glutamato NMDA , aumentando la disponibilidad de glutamato en las neuronas postsinápticas , lo que lleva a un aumento homeostático en la recaptación de glutamato que reduce la transmisión glutamatérgica. [106] El receptor NMDA también se ve afectado por otros neurotransmisores como la serotonina y la dopamina . Los efectos observados parecen exclusivos del litio y no han sido observados por otros iones monovalentes como el rubidio y el cesio . [106]
GABA es un neurotransmisor inhibidor que juega un papel importante en la regulación de la neurotransmisión de dopamina y glutamato . [106] Se descubrió que los pacientes con trastorno bipolar tenían niveles más bajos de GABA, lo que resulta en excitotoxicidad y puede causar apoptosis (pérdida de células). Se ha demostrado que el litio aumenta el nivel de GABA en plasma y líquido cefalorraquídeo. [108] El litio contrarresta estos procesos degradantes al disminuir las proteínas proapoptóticas y estimular la liberación de proteínas neuroprotectoras . [106] La regulación del litio de los sistemas excitatorios dopaminérgicos y glutamatérgicos a través del GABA puede desempeñar un papel en sus efectos estabilizadores del estado de ánimo. [109]
Se cree que los efectos terapéuticos del litio son parcialmente atribuibles a sus interacciones con varios mecanismos de transducción de señales. [110] Se ha demostrado que el sistema mensajero secundario del AMP cíclico está modulado por el litio. Se descubrió que el litio aumenta los niveles basales de AMP cíclico pero altera la estimulación acoplada al receptor de la producción de AMP cíclico. [106] Se plantea la hipótesis de que los efectos duales del litio se deben a la inhibición de las proteínas G que median la producción de AMP cíclico. [106] Durante un largo período de tratamiento con litio, los niveles de AMP cíclico y adenilato ciclasa cambian aún más mediante factores de transcripción genética . [106]
Se ha descubierto que el tratamiento con litio inhibe la enzima inositol monofosfatasa , implicada en la degradación del inositol monofosfato al inositol necesario en la síntesis de PIP 2 . Esto conduce a niveles más bajos de trifosfato de inositol , creado por la descomposición de PIP 2 . [111] Se ha sugerido que este efecto se mejora aún más con un inhibidor de la recaptación de trifosfato de inositol . Las alteraciones del inositol se han relacionado con el deterioro de la memoria y la depresión . Se sabe con bastante certeza que las señales de los receptores acoplados a la transducción de señales de fosfoinositida se ven afectadas por el litio. [112] El mioinositol también está regulado por el sistema de transporte de sodio mI de alta afinidad (SMIT). Se plantea la hipótesis de que el litio inhibe la entrada de mI a las células y mitiga la función de SMIT. [106] Las reducciones de los niveles celulares de mioinositol dan como resultado la inhibición del ciclo de fosfoinositida . [106]
Se ha demostrado que varios factores neurotróficos, como el BDNF y el factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos, están modulados por varios estabilizadores del estado de ánimo. [113]
El litio se utilizó por primera vez en el siglo XIX como tratamiento para la gota después de que los científicos descubrieran que, al menos en el laboratorio, podía disolver cristales de ácido úrico aislados de los riñones. Sin embargo, los niveles de litio necesarios para disolver el urato en el cuerpo eran tóxicos. [114] Debido a las teorías prevalecientes que vinculan el exceso de ácido úrico con una variedad de trastornos, incluidos los trastornos depresivos y maníacos, Carl Lange en Dinamarca [10] y William Alexander Hammond en la ciudad de Nueva York [11] usaron litio para tratar la manía desde la década de 1870 en adelante. .
A principios del siglo XX, a medida que evolucionaba la teoría sobre los trastornos del estado de ánimo y la llamada "gota cerebral" desaparecía como entidad médica, el uso del litio en psiquiatría se abandonó en gran medida; sin embargo, todavía se producían varios preparados de litio para el control de los cálculos renales y la diátesis de ácido úrico . [18] Como el conocimiento acumulado indicó un papel del consumo excesivo de sodio en la hipertensión y las enfermedades cardíacas , se recetaron sales de litio a los pacientes para usarlas como reemplazo de la sal de mesa en la dieta ( cloruro de sodio ). Esta práctica y la propia venta de litio fueron prohibidas en Estados Unidos en febrero de 1949, tras la publicación de informes que detallaban efectos secundarios y muertes. [115]
También en 1949, el psiquiatra australiano John Cade y la bioquímica australiana Shirley Andrews redescubrieron la utilidad de las sales de litio en el tratamiento de la manía mientras trabajaban en el Hospital Psiquiátrico Royal Park de Victoria. [116] Estaban inyectando a roedores extractos de orina tomados de pacientes maníacos en un intento de aislar un compuesto metabólico que podría estar causando síntomas mentales. Como se sabía que el ácido úrico en la gota era psicoactivo ( los receptores de adenosina en las neuronas son estimulados por él; la cafeína los bloquea), necesitaban urato soluble para controlarlo. Utilizaron urato de litio, ya conocido por ser el compuesto de urato más soluble, y observaron que tranquilizaba a los roedores. Cade y Andrews rastrearon el efecto hasta el propio ion de litio, y después de que Cade ingiriera litio él mismo para garantizar su seguridad en los humanos, propuso las sales de litio como tranquilizantes . Pronto logró controlar la manía en pacientes crónicamente hospitalizados con ellos. Esta fue una de las primeras aplicaciones exitosas de un fármaco para tratar enfermedades mentales y abrió la puerta al desarrollo de medicamentos para otros problemas mentales en las próximas décadas. [117]
El resto del mundo tardó en adoptar este tratamiento, en gran parte debido a las muertes que resultaron de sobredosis incluso relativamente menores, incluidas las reportadas por el uso de cloruro de litio como sustituto de la sal de mesa. En gran medida gracias a la investigación y otros esfuerzos de los daneses Mogens Schou y Paul Baastrup en Europa, [114] y Samuel Gershon y Baron Shopsin en Estados Unidos, esta resistencia fue superada lentamente. Siguiendo la recomendación del Grupo de Trabajo sobre Litio de la APA (William Bunney , Irvin Cohen (Presidente), Jonathan Cole , Ronald R. Fieve , Samuel Gershon, Robert Prien y Joseph Tupin [118] ), se aprobó la aplicación de litio en enfermedades maníacas. por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 1970, [119] convirtiéndose en la nación número 50 en hacerlo. [18] En 1974, esta aplicación se amplió a su uso como agente preventivo para enfermedades maníaco-depresivas.
Fieve, que había abierto la primera clínica de litio en América del Norte en 1966, ayudó a popularizar el uso psiquiátrico del litio a través de sus apariciones en televisión nacional y su libro más vendido, Moodswing. Además, Fieve y David L. Dunner desarrollaron el concepto de trastorno bipolar de "ciclo rápido" basado en la falta de respuesta al litio.
El litio se ha convertido ahora en parte de la cultura popular occidental. Los personajes de Pi , Premonition , Stardust Memories , American Psycho , Garden State y An Unmarried Woman toman litio. Es el componente principal de la droga calmante en el distópico This Perfect Day de Ira Levin . La radio satelital Sirius XM en Norteamérica tiene una estación de rock alternativo de los años 90 llamada Lithium, y varias canciones se refieren al uso del litio como estabilizador del estado de ánimo. Estos incluyen: "Equilibrium met Lithium" del artista sudafricano Koos Kombuis , " Lithium " de Evanescent , " Lithium " de Nirvana , "Lithium and a Lover" de Sirenia , "Lithium Sunset", del álbum Mercury Falling de Sting , [ 120] y "Lithium" de Thin White Rope .
Al igual que la cocaína en la Coca-Cola , el litio se comercializó ampliamente como uno de varios productos medicinales patentados populares a finales del siglo XIX y principios del XX, y era el ingrediente medicinal de una bebida refrescante. Charles Leiper Grigg , quien lanzó su empresa The Howdy Corporation, con sede en St. Louis, inventó una fórmula para un refresco de lima-limón en 1920. El producto, originalmente llamado "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", se lanzó dos semanas. antes del desplome de Wall Street de 1929 . [121] Contenía el citrato de litio, estabilizador del estado de ánimo , y era uno de varios productos medicinales patentados populares a finales del siglo XIX y principios del XX. [122] Su nombre pronto fue cambiado a 7 Up . Todos los fabricantes de bebidas estadounidenses se vieron obligados a eliminar el litio de las bebidas en 1948. A pesar de la prohibición, en 1950, el Painesville Telegraph todavía publicaba un anuncio de una bebida de limón litiada. [123]
Carbonato de litio ( Li
2CO
3) es la forma más comúnmente utilizada de litio, aunque el citrato de litio ( Li
3C
6h
5oh
7) y también se utilizan otras sales, incluido el sulfato de litio , el cloruro de litio y el orotato de litio . [124] [125] También se han inventado nanopartículas y microemulsiones como mecanismos de administración de fármacos . A partir de 2020, falta evidencia de que formulaciones alternativas o sales de litio reduzcan la necesidad de monitorear los niveles séricos de litio o reduzcan la toxicidad sistémica. [124]
En 2017, el litio se comercializaba con muchas marcas en todo el mundo, incluidas Cade, Calith, Camcolit, Carbolim, Carbolit, Carbolith, Carbolithium, Carbolitium, Carbonato de Litio, Carboron, Ceglution, Contemnol, D-Gluconsäure, Lithiumsalz, Efadermin (Litio y Zinc). Sulfato), Efalith (Sulfato de Litio y Zinc), Elcab, Eskalit, Eskalith, Frimania, Hypnorex, Kalitium, Karlit, Lalithium, Li-Liquid, Licarb, Licarbium, Lidin, Ligilin, Lilipin, Lilitin, Limas, Limed, Liskonum, Litarex , Litano, Litio, Lithicarb, Lithii carbonas, Lithii citras, Lithioderm, Lithiofor, Lithionit, Litio, Litio aceticum, Litio asparagicum, Carbonato de litio, Litio Carbonicum, Citrato de litio, Litio DL-asparaginat-1-Wasser, Litio gluconicum, Litio- D-gluconato, Litiocarbonato, Litiocarbonato, Litiocitrato, Lithiun, Lithobid, Lithocent, Lithotabs, Lithuril, Litiam, Liticarb, Litijum, Litio, Litiomal, Lito, Litocarb, Litocip, Maniprex, Milithin, Neurolepsin, Plenur, Priadel, Prianil, Prolix, Psicolit, Quilonium, Quilonorm, Quilonum, Téralithe y Theralite. [1]
La evidencia provisional en la enfermedad de Alzheimer mostró que el litio puede retardar la progresión. [126] [127] Se ha estudiado su uso potencial en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero un estudio demostró que el litio no tuvo ningún efecto sobre los resultados de la ELA. [128]
