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Linfoma quinasa anaplásico

La quinasa del linfoma anaplásico (ALK), también conocida como receptor de tirosina quinasa ALK o CD246 ( grupo de diferenciación 246), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ALK . [5] [6]

Identificación

La quinasa del linfoma anaplásico (ALK) se descubrió originalmente en 1994 [5] [7] en células del linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). El ALCL es causado por una translocación cromosómica (2;5)(p23:q35) que genera la proteína de fusión NPM-ALK, en la que el dominio quinasa de ALK está fusionado con la parte amino terminal de la proteína nucleofosmina (NPM). La dimerización de NPM activa constitutivamente el dominio quinasa ALK. [5] [7]

La proteína ALK de longitud completa fue identificada en 1997 por dos grupos. [8] [9] Las secuencias de aminoácidos deducidas revelaron que ALK era un nuevo receptor de tirosina quinasa (RTK), que tenía un dominio de unión a ligando extracelular , un dominio transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular . [8] [9] Si bien el dominio tirosina quinasa de la ALK humana comparte un alto grado de similitud con el del receptor de insulina , su dominio extracelular es único entre la familia RTK al contener dos dominios MAM ( meprina , proteína A5 y proteína receptora tirosina). fosfatasa mu), un dominio LDLa ( receptor de lipoproteínas de baja densidad clase A) y una región rica en glicina . [9] [10] Según la homología general, ALK está estrechamente relacionada con el receptor tirosina quinasa de leucocitos (LTK) y, junto con el receptor de insulina, forma un subgrupo en la superfamilia RTK. [8] [9] El gen ALK humano codifica una proteína de 1.620 aminoácidos de longitud con un peso molecular de 180 kDa . [8] [9]

Desde el descubrimiento original del receptor en mamíferos, se han identificado varios ortólogos de ALK: dAlk en la mosca de la fruta ( Drosophila melanogaster ) en 2001, [10] scd-2 en el nematodo ( Caenorhabditis elegans ) en 2004, [11] y DrAlk en el pez cebra ( Danio rerio ) en 2013. [12]

Los ligandos de los receptores ALK/LTK humanos se identificaron en 2014: [13] [14] [15] FAM150A (AUGβ) y FAM150B (AUGα), dos pequeños péptidos secretados que activan fuertemente la señalización de ALK. En los invertebrados, los ligandos activadores de ALK son Jelly Belly (Jeb) en Drosophila , [16] [17] y el comportamiento de vacilación 1 (HEN-1) en C. elegans . [18] Aún no se han informado tales ligandos en el pez cebra u otros vertebrados . [19]

Mecanismo

Después de la unión del ligando, el receptor ALK de longitud completa se dimeriza , cambia de conformación y autoactiva su propio dominio quinasa , que a su vez fosforila otros receptores ALK en trans en residuos de aminoácidos de tirosina específicos . Los residuos fosforilados de ALK sirven como sitios de unión para el reclutamiento de varios adaptadores y otras proteínas celulares, como GRB2 , [20] IRS1 , [20] [21] Shc , [20] [22] Src , [23] FRS2 , [22 ] PTPN11/Shp2 , [24] PLCγ , [25] [21] PI3K , [26] [21] y NF1 . [27] Otros objetivos ALK posteriores informados incluyen FOXO3a , [28] CDKN1B/p27kip , [29] ciclina D2 , NIPA , [30] [31] RAC1 , [32] CDC42 , [33] p130CAS, [34] SHP1 , [ 35] y PIKFYVE . [36]

La ALK fosforilada activa múltiples vías de transducción de señales posteriores , incluidas MAPK-ERK , PI3K-AKT , PLCγ , CRKL-C3G y JAK-STAT . [37] [19]

Función

El receptor ALK desempeña un papel fundamental en la comunicación celular y en el desarrollo y función normales del sistema nervioso . [6] Esta observación se basa en la expresión extensa del ARN mensajero (ARNm) de ALK en todo el sistema nervioso durante la embriogénesis del ratón . [8] [9] [38] Los estudios funcionales in vitro han demostrado que la activación de ALK promueve la diferenciación neuronal de PC12 [39] [40] [41] [22] o líneas celulares de neuroblastoma . [21]

"ALK es fundamental para el desarrollo embrionario en Drosophila" . Las moscas que carecen del receptor mueren debido a una falla en la especificación de las células fundadoras en el músculo visceral embrionario. [16] [17] [42] Sin embargo, si bien los ratones knockout para ALK exhiben defectos en la neurogénesis y la producción de testosterona , siguen siendo viables, lo que sugiere que ALK no es fundamental para sus procesos de desarrollo. [43] [44] [45]

ALK regula la orientación del axón retiniano , [46] el crecimiento y el tamaño, [27] [47] el desarrollo de sinapsis [11] en la unión neuromuscular , [48] [49] las respuestas conductuales al etanol , [50] [51] [52] [ 53] y dormir . [54] Restringe y limita el aprendizaje y la memoria a largo plazo [27] [55] [44] y los inhibidores de moléculas pequeñas del receptor ALK pueden mejorar el aprendizaje, [27] la memoria a largo plazo, [55] y prolongar la esperanza de vida saludable . [56] ALK también es un gen candidato para la delgadez , ya que su deleción genética conduce a resistencia a la obesidad inducida por la dieta y la mutación de la leptina . [57] [N 1]

Patología

El gen ALK puede ser oncogénico de tres maneras: formando un gen de fusión con cualquiera de otros genes, obteniendo copias adicionales del gen o con mutaciones del código de ADN real del gen mismo. [37] [19]

Linfoma anaplásico de células grandes

La translocación cromosómica 2;5 se asocia con aproximadamente el 60% de los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL), el linfoma anaplásico de células grandes tipo ALK-positivo y casos muy raros de linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes tipo ALCL . La translocación crea un gen de fusión que consta del gen ALK (quinasa del linfoma anaplásico) y el gen de la nucleofosmina (NPM) : la mitad 3' de ALK, derivada del cromosoma 2 y que codifica el dominio catalítico, se fusiona con la porción 5' de NPM del cromosoma 5. El producto del gen de fusión NPM-ALK es oncogénico. En una fracción más pequeña de pacientes con ALCL, la mitad 3' de ALK se fusiona con la secuencia 5' del gen TPM3 , que codifica la tropomiosina 3. En casos raros, ALK se fusiona con otros socios de fusión 5', como TFG, ATIC , CLTC1, TPM4 , MSN, ALO17, MYH9 . [58]

Adenocarcinoma de pulmón

El gen de fusión EML4 -ALK es responsable de aproximadamente del 3 al 5 % del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La gran mayoría de los casos son adenocarcinomas. [59] Los pacientes con este reordenamiento de ALK tienen las siguientes características clínico-patológicas: edad joven en el momento del diagnóstico (mediana 50 años), sexo femenino, no fumador/fumador leve, histología de adenocarcinoma con patrones morfológicos específicos, como anillo de sello cribiforme y sólido, expresión de transcripción tiroidea. factor 1, tendencia a metastatizar a la pleura o al pericardio, frecuentemente con más metástasis que otros tipos moleculares, y predominantemente metástasis al sistema nervioso central. [60] La prueba estándar utilizada para detectar este gen en muestras de tumores es la hibridación fluorescente in situ (FISH) mediante un kit aprobado por la FDA de EE. UU. Recientemente Roche Ventana obtuvo la aprobación en China y países de la Unión Europea para probar esta mutación mediante inmunohistoquímica. [59] Otras técnicas como la PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR) también se pueden utilizar para detectar cánceres de pulmón con una fusión del gen ALK, pero no se recomiendan. [ cita necesaria ] Los cánceres de pulmón ALK se encuentran en pacientes de todas las edades, aunque en promedio estos pacientes tienden a ser más jóvenes. Los cánceres de pulmón ALK son más comunes en fumadores de cigarrillos ligeros o en no fumadores, pero un número significativo de pacientes con esta enfermedad son fumadores o exfumadores de cigarrillos. El reordenamiento de EML4-ALK en NSCLC es exclusivo y no se encuentra en tumores con mutaciones de EGFR o KRAS. [61]

Reordenamientos genéticos y sobreexpresión en otros tumores.

Inhibidores de ALK

En pacientes afectados por linfoma anaplásico de células grandes ALK+ recidivante o refractario, crizotinib produjo tasas de respuesta objetiva que oscilaron entre el 65% y el 90% y tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años del 60-75%. Nunca se observó ninguna recaída del linfoma después de los 100 días iniciales de tratamiento. El tratamiento debe continuarse indefinidamente en la actualidad. [77] [78] [79]

Ver también

notas y referencias

Notas

  1. ^ En 2020, se publicó un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de 47.102 personas en el Biobanco del Centro del Genoma de Estonia de la Universidad de Tartu (EGCUT) que comparó el ADN de individuos delgados sanos en el percentil 6 más bajo del índice de masa corporal con el ADN de individuos con peso normal. Este estudio identificó una serie de variaciones genéticas del gen ALK que estaban asociadas con la delgadez. Como siguiente paso, experimentos en ratones y moscas de la fruta Drosophila mostraron que los ratones en los que el gen ALK estaba desactivado tenían niveles de actividad y dieta similares a los de los ratones normales, pero tenían menos grasa corporal y peso desde una edad temprana hasta la edad adulta. Esto implica que la inhibición de esta quinasa, que ya tiene interés como quimioterapia para los cánceres asociados a este gen, podría ser una forma de prevenir el aumento de peso.

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .