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FOXO3

Forkhead box O3 , también conocida como FOXO3 o FOXO3a , es una proteína humana codificada por el gen FOXO3 . [5]

Función

FOXO3 pertenece a la subclase O de la familia forkhead de factores de transcripción que se caracterizan por un dominio de unión al ADN de cabeza de horquilla distintivo . Hay otros tres miembros de la familia FoxO en humanos, FOXO1 , FOXO4 y FOXO6 . Estos factores de transcripción comparten la capacidad de ser inhibidos y translocados fuera del núcleo en la fosforilación por proteínas como Akt/PKB en la vía de señalización PI3K (aparte de FOXO6, que puede ser constitutivamente nuclear). [6] Se observan otras modificaciones postraduccionales que incluyen acetilación y metilación y pueden resultar en una actividad FOXO3a aumentada o alterada.

El uso de ratones knock out para FOXO3a ha revelado una amplia gama de funciones tanto en la salud como en la enfermedad, a saber, infertilidad, linfoproliferación, adenoma, inflamación de órganos, metabolismo, etc.; sin embargo, a pesar de la supuesta importancia de los factores de transcripción FOXO en el envejecimiento, los ratones knock out para FOXO3A no muestran un acortamiento obvio de la esperanza de vida o un envejecimiento acelerado [7]

Apoptosis

Yu & Fellows et al. (2018) demostraron que la activación de FOXO3a en las células musculares lisas vasculares induce una apoptosis y una degradación de la matriz extracelular prominentes in vitro y exacerba la aterosclerosis y la remodelación vascular in vivo . Además, estos procesos dependían al menos parcialmente de MMP-13 , como lo demostró la supresión de ARNi y la inhibición farmacológica específica. Experimentos posteriores también revelaron que MMP-13 era un gen diana transcripcional nuevo y genuino de FOXO3a en las células musculares lisas vasculares. [8]

FOXO3a también funciona como un desencadenante de la apoptosis a través de la regulación positiva de genes necesarios para la muerte celular, como Bim y PUMA , [9] o la regulación negativa de proteínas antiapoptóticas como FLIP . [10]

Células madre

Se cree que FOXO3a también está implicada en la protección contra el estrés oxidativo mediante la regulación positiva de antioxidantes como la catalasa y la MnSOD . El grupo de Ron DePinho generó ratones knock out para Foxo3 y demostró que las hembras presentan una infertilidad dramática dependiente de la edad, debido a una falla ovárica prematura.

Importancia clínica

La desregulación de FOXO3a está involucrada en la tumorogénesis , [11] por ejemplo, la translocación de este gen con el gen MLL está asociada con la leucemia aguda secundaria . La regulación negativa de la actividad de FOXO3a se observa a menudo en el cáncer (por ejemplo, por el aumento de la actividad de Akt resultante de la pérdida de PTEN ). FOXO3 es conocido como un supresor tumoral.

Se han observado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican la misma proteína. [12]

Se ha demostrado en ratones que el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato aumenta la expresión génica de FOXO3a mediante la inhibición de la histona desacetilasa , con lo que FOXO3a aumentó transcripcionalmente la expresión génica de las enzimas antioxidantes SOD2 y catalasa . [13] Los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato aumentan con el ayuno o una dieta cetogénica . [14]

Asociación con la longevidad

Se ha demostrado que la variación genética en FOXO3 está asociada con la salud y la longevidad en los seres humanos. [15] Se encuentra en la mayoría de los centenarios en una variedad de grupos étnicos en todo el mundo. [16] [17] Los genes homólogos daf-16 en el nematodo C. elegans y dFOXO en la mosca de la fruta también están asociados con la longevidad en esos organismos. [18] Los ratones que carecen de FOXO3 no muestran un envejecimiento acelerado obvio ni una esperanza de vida acortada.

Asociación con la inteligencia

En un metanálisis de 78.308 individuos de ascendencia europea, un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) particular (rs2490272) en una región intrónica de FOXO3 y SNP vecinos en la región promotora, tuvo las asociaciones más fuertes con la inteligencia. [19] Se habían utilizado varios tipos de pruebas para medir la inteligencia.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000118689 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000048756 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (enero de 1998). "Clonación y caracterización de tres genes humanos forkhead que comprenden una subfamilia de genes similares a FKHR". Genomics . 47 (2): 187–199. doi :10.1006/geno.1997.5122. PMID  9479491.
  6. ^ Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ , Lin MZ, Juo P, Hu LS, et al. (marzo de 1999). "Akt promueve la supervivencia celular al fosforilar e inhibir un factor de transcripción Forkhead". Cell . 96 (6): 857–868. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . PMID:  10102273. S2CID  : 14506473.
  7. ^ Eijkelenboom A, Burgering BM (febrero de 2013). "FOXOs: integradores de señalización para el mantenimiento de la homeostasis". Nature Reviews. Biología celular molecular . 14 (2): 83–97. doi :10.1038/nrm3507. PMID  23325358. S2CID  39922160.
  8. ^ Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, et al. (marzo de 2018). "FOXO3a (miembro 3a de la subfamilia del factor de transcripción Forkhead O) vincula la apoptosis de las células musculares lisas vasculares, la degradación de la matriz, la aterosclerosis y la remodelación vascular a través de una nueva vía que involucra a MMP13 (metaloproteinasa de matriz 13)". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 38 (3): 555–565. doi : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387 . PMID  29326312. 
  9. ^ Ekoff M, Kaufmann T, Engström M, Motoyama N, Villunger A, Jönsson JI, et al. (noviembre de 2007). "La proteína Puma, que solo contiene BH3, desempeña un papel esencial en la apoptosis inducida por la privación de citocinas de los mastocitos". Blood . 110 (9): 3209–3217. doi :10.1182/blood-2007-02-073957. PMC 2200922 . PMID  17634411. 
  10. ^ Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, et al. (enero de 2004). "El factor de transcripción forkhead regulado por Akt FOXO3a controla la viabilidad de las células endoteliales a través de la modulación del inhibidor de la caspasa-8 FLIP". The Journal of Biological Chemistry . 279 (2): 1513–1525. doi : 10.1074/jbc.M304736200 . PMID  14551207.
  11. ^ Myatt SS, Lam EW (noviembre de 2007). "Los roles emergentes de las proteínas Forkhead Box (Fox) en el cáncer". Nature Reviews. Cancer . 7 (11): 847–859. doi :10.1038/nrc2223. PMID  17943136. S2CID  1330189.
  12. ^ "Entrez Gene: caja de horquilla FOXO3A O3A".
  13. ^ Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, et al. (enero de 2013). "Supresión del estrés oxidativo por β-hidroxibutirato, un inhibidor endógeno de la histona desacetilasa". Science . 339 (6116): 211–214. Bibcode :2013Sci...339..211S. doi :10.1126/science.1227166. PMC 3735349 . PMID  23223453. 
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .