El tumor miofibroblástico inflamatorio (IMT) es una neoplasia rara de las células mesodérmicas que forman los tejidos conectivos que sostienen prácticamente todos los órganos y tejidos del cuerpo. [2] El IMT antes se denominaba pseudotumor inflamatorio. [3] Sin embargo, actualmente, el pseudotumor inflamatorio designa un grupo grande y heterogéneo de tumores de tejidos blandos que incluye el tumor miofibroblástico inflamatorio, el granuloma de células plasmáticas , el pseudotumor xantomatoso, el granuloma de mastocitos solitarios, el fibrosarcoma inflamatorio, [4] la proliferación miofibroblástica pseudosarcomatosa, el miofibroblastoma, la proliferación miofibrohistiocítica inflamatoria, [5] y otros tumores que se desarrollan a partir de células del tejido conectivo. [4] El pseudotumor inflamatorio es un término genérico aplicado a diversas lesiones tisulares neoplásicas y no neoplásicas que comparten una apariencia microscópica común que consiste en células fusiformes y una presencia prominente de glóbulos blancos que pueblan los tejidos inflamados crónicos o, con menor frecuencia, agudos . [6] [7]
El tumor miofibroblástico inflamatorio se consideró inicialmente un tumor benigno que se desarrollaba con mayor frecuencia en el pulmón y con menor frecuencia en casi cualquier sistema orgánico o tejido. Sin embargo, con el tiempo, se produjeron casos de IMT en los que el tumor se diseminó a los tejidos locales, hizo metástasis a los tejidos distales, recurrió después del tratamiento o consistía en células neoplásicas que tenían anomalías cromosómicas promalignas . En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud , 2013, y la literatura actual describen comúnmente el tumor miofibroblástico inflamatorio como una neoplasia con potencial maligno intermedio [7] o una neoplasia que rara vez produce metástasis . [2] En 2020, la Organización Mundial de la Salud reclasificó el IMT como una forma tumoral específica en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos intermedios (que rara vez producen metástasis) . [8] En todos los casos, el IMT es un tumor poco común con una incidencia notificada en 2009 de 150 a 200 casos/año en los Estados Unidos. [9]
Las lesiones de IMT generalmente consisten en, y están definidas por, células fusiformes miofibrolásticas, [7] es decir, células especializadas que son más largas que anchas, tienen una apariencia microscópica que fusiona las apariencias de fibroblastos y células musculares lisas (ver miofibroblasto ), ocurren tanto en tejidos normales como tumorales, y en los tejidos normales se denominan comúnmente fibroblastos . [10] Sin embargo, las lesiones en algunos casos de IMF están dominadas por láminas de células epitelioides (que pueden tener formas redondeadas) con solo un componente menor de células fusiformes. [11] Los tumores con estas características se consideran un subtipo de IMT denominado sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide (EIMS). [3] [11] [12]
Los tumores en el IMT y el EIMS contienen sistemáticamente glóbulos blancos proinflamatorios y, en la mayoría de los casos, células tumorales que expresan proteínas de fusión oncogénicas (causantes de cáncer) altamente anormales, como las que contienen la porción activa de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). [13] No está claro si esta inflamación, las anomalías genéticas o ambas contribuyen al desarrollo del IMT, pero los medicamentos que bloquean las actividades de las proteínas de fusión creadas por estas anomalías genéticas pueden ser útiles para tratar la enfermedad. [14]
El IMT se consideraba un tumor que se presenta en niños o adultos jóvenes [13] y se presentaba en el pulmón, mesenterio , epiplón mayor o, con menor frecuencia, corazón, hígado, bazo, páncreas, colon, intestino delgado, cordón espermático , próstata, útero, órbita ocular , nervios del sistema nervioso periférico o central, meninges cerebrales , médula espinal u otros sitios. [7] Sin embargo, un estudio retrospectivo más reciente de 92 pacientes acumulados por el programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer encontró que la edad media de aparición de la enfermedad era de 47,4 años con incidencias máximas a los 0 a 4, 36 a 40 y >50 años; los individuos de mediana edad (41 a 64 años) representaban 1/3 de todos los casos. En este estudio, los sitios más comunes de aparición del tumor fueron las extremidades inferiores y la cadera (22% de los casos), las extremidades superiores y el hombro (12% de los casos) y la cabeza, la cara y el cuello (9% de los casos). [7] Otro estudio reciente de 25 pacientes encontró que los sitios más comunes de IMT fueron el abdomen (40% de los casos) y la pared pulmonar/torácica (32% de los casos). [13] También se informa que los casos individuales de IMT se presentan en la vejiga urinaria , el canal anal y los espacios parameníngeos (es decir, sitios adyacentes a las meninges como la nasofaringe , el oído medio , los senos paranasales , la fosa infratemporal y la fosa pterigopalatina ). [2] Aparentemente, la edad y la distribución de órganos/tejidos de IMT varían con la población de pacientes examinada: en general, puede presentarse en individuos de casi cualquier edad y en casi cualquier órgano o sitio de tejido. El IMT se presenta más comúnmente como un tumor localizado en un solo sitio, pero puede estar asociado con metástasis distales en hasta el 5% de todos los casos [7] o hasta el 10% de los casos en los que las células tumorales expresan una proteína de fusión ALK. [13] Los tumores varían en tamaño de 1 a 25 cm (promedio de 6,5 cm) y dos tercios miden entre 1,5 y 6,5 cm. [7] En casos raros, los tumores han retrocedido espontáneamente. [3] [15]
Las personas con IMT presentan una amplia gama de síntomas (p. ej., dolor, hinchazón, una masa, disfunción orgánica, etc.) dependiendo de la ubicación del tumor. Hasta 1/3 de estas personas tienen síntomas de inflamación sistémica como fiebre, escalofríos, sudores nocturnos y pérdida de peso. [2] Se han desarrollado casos raros de IMT en personas con: a) neumonía organizada ; b) infección por Mycobacterium avium intracellulare o Corynebacterium equi (bacterias que causan neumonía); Campylobacter jejuni (causa gastroenteritis ); Lysinibacillus sphaericus (anteriormente denominado Bacillus sphaericus , una causa rara de infecciones pulmonares [16] y sepsis ); [17] [18] Coxiella burneti (causa fiebre Q ); Virus de Epstein-Barr (causa mononucleosis infecciosa y enfermedades malignas linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr ); y flebitis oclusiva relacionada con E. coli de las venas intrahepáticas; o c) cirugía abdominal previa; trauma; derivación ventriculoperitoneal en el cerebro ; radioterapia; y uso de corticosteroides . [19] Se desconoce la relación (es decir, causa o mera asociación) de estas enfermedades con el IMT. [20]
Las células neoplásicas en el 50-60% de los casos de IMT y todos los casos de EIMS expresan una proteína ALK anormal producida por una recombinación somática en el gen ALK . ALK, es decir, la quinasa del linfoma anaplásico (también denominada proteína quinasa B), es producida por el gen ALK . [21] En el IMT, el gen ALK se ha fusionado con un gen ubicado en otro sitio en el mismo cromosoma o en uno diferente para formar un gen quimérico que consiste en una parte del nuevo gen y una parte del gen ALK que codifica la actividad de ALK. [22] Este gen quimérico sobreproduce una proteína de fusión con actividad ALK excesiva. ALK es una proteína quinasa específica de serina/treonina que estimula directa o indirectamente PI3K/AKT/mTOR , Ras GTPasa , ERKs , Janus quinasa , proteínas STAT y otros elementos de señalización celular . La activación de estos elementos estimula el crecimiento celular, la proliferación, la supervivencia y otros comportamientos promotores de tumores. [23] [24] Como ejemplo de esta translocación cromosómica , el gen ALK ubicado en el brazo corto o "p" del cromosoma 2 en la posición 23 (anotado como 2p23) se fusiona con el gen CLTC en el brazo largo, es decir, "q" del cromosoma 17 en la posición 13 (anotado como 17q23) para formar un gen quimérico anotado como t(2;17)(p23;q23). Este gen quimérico produce una proteína de fusión CLTC-ALK con actividad de proteína quinasa específica de serina/treonina ALK no controlada. [14] [25] Otros genes que se fusionan con AKT encontrados en IMT incluyen: TFG , DCTN1 , EML4 , TPM3 , [3] TPM4 , [25] ATIC [26] [27] RANBP2 [28] (la mayoría, si no todos, los genes quiméricos RAMB2-ALK ocurren en la forma EMIS de IMT [3] ), CARS1 , [11] [29] y SEC31L1 . [30] Los casos de IMT pueden expresar otros genes quiméricos en los que se encuentran las partes activas de ROS1 (que se encuentra en el 10 % de los casos de IFT y que codifica una tirosina quinasa que promueve el crecimiento celular), PDGFRB (que codifica una proteína que puede promover el desarrollo del cáncer) y NTRK (que codifica una tirosina quinasa del receptor). que pueden promover el desarrollo del cáncer) se fusionan con otros genes. Los productos proteicos de fusión de estos genes quiméricos, como los de las proteínas de fusión ALK, se producen en exceso, son hiperactivos y, por lo tanto, pueden contribuir al desarrollo de IMT. [2]
El examen histopatológico de los tumores en el IMT generalmente revela láminas de células fusiformes miofibroblásticas en un fondo mixoide (es decir, una matriz de fondo que contiene mucopolisacáridos gelatinosos y glicosaminoglicanos no sulfatados ); la matriz también contiene células inflamatorias, particularmente células plasmáticas y linfocitos ocasionalmente mezclados con eosinófilos y neutrófilos . El subtipo de sarcoma miofibroblástico inflamatorio epitelioide de IMT muestra láminas de células epitelioides a redondas dentro de una matriz mixoide (es decir, aparece azul o púrpura en comparación con el aspecto rojo normal del tejido conectivo cuando se tiñe adecuadamente con H&E y se examina bajo el microscopio), colágena o mixta mixoide-colágena, <5% de células fusiformes y un infiltrado de células inflamatorias que en la mayoría de los casos consiste predominantemente en neutrófilos o, con menor frecuencia, linfocitos pequeños o eosinófilos; las células plasmáticas ocurren solo en una minoría de los casos de EIMS. Las células neoplásicas en los tumores del 50% al 60% de los casos de IMT [2] y del 100% de los casos de EIMS [3] expresan una proteína de fusión ALK. En estas células se producen otras anomalías genéticas. La prueba de la presencia de la proteína de fusión ALK y otras anomalías genéticas (véase la siguiente sección) puede ayudar a diagnosticar el IMT. [31]
Muchas fuentes recomiendan que el IMT localizado se trate con resección total de todos los tejidos tumorales. [7] [13] Las recurrencias tumorales localizadas también pueden tratarse con resección total. Hay poco respaldo para agregar radioterapia o quimioterapia sistémica a este régimen. Los tumores que no son resecables, se presentan en sitios inaccesibles, son multifocales o han hecho metástasis se tratan con regímenes terapéuticos agresivos. [32]
En un estudio retrospectivo, 59 pacientes (todos <25 años) con IMT fueron tratados con cirugía. 31 no tenían enfermedad residual después de la cirugía; 4 de estos pacientes tuvieron recaídas locales, 3 de los cuales fueron tratados nuevamente quirúrgicamente y 1 con cirugía más quimioterapia. Diecinueve tenían enfermedad residual microscópica después de la cirugía. Después de la cirugía, 6 de estos pacientes fueron tratados con corticosteroides en dosis altas ; 5 con quimioterapia con vinblastina + metotrexato ; 3 con inhibidores de ALK ; 2 con vinorelbina + quimioterapia basada en cicloheximida o ifosfamida en dosis bajas ; y 1 con quimioterapia con ciclofosfamida + vincristina + actinomicina D. De estos 19 pacientes, 4 tuvieron respuestas completas, 8 respuestas parciales, 5 enfermedad estable y 2 enfermedad progresiva. Nueve pacientes tuvieron enfermedad macroscópica después de la cirugía; 5 de estos pacientes recibieron vincristina + metotrexato; 2 recibieron inhibidores de ALK; y 1 recibió corticosteroides en dosis altas o quimioterapia basada en ifosfamida. De estos 9 pacientes, ninguno tuvo respuestas completas; 6 tuvieron respuestas parciales; 1 tuvo enfermedad estable; y 2 tuvieron enfermedad progresiva. No hubo muertes entre los 59 pacientes. Los diversos regímenes farmacológicos mostraron pocas diferencias en la eficacia, aunque los pacientes tratados con inhibidores de ALK tendieron a tener tiempos de respuesta más prolongados. [2] Otro estudio retrospectivo evaluó la respuesta de 17 pacientes (de 22 a 46 años; edad media de 32 años) con enfermedad avanzada a regímenes de quimioterapia basados en adriamicina, es decir, adriamicina sola, adriamicina + ifosfamida o adriamicina + otros fármacos de quimioterapia. Ningún paciente tuvo una respuesta completa, 8 pacientes tuvieron respuestas parciales, 4 pacientes tuvieron enfermedad estable y 5 pacientes tuvieron enfermedad progresiva. La supervivencia libre de progresión y los tiempos de supervivencia general para el grupo fueron de 6,6 y 21,2 meses, respectivamente. El estudio también evaluó a 9 pacientes (de 12 a 31 años, edad media de 16) tratados con metotrexato + vinblastina, metotrexato + vinorelbina o vinblastina + vinorelbina; 2 pacientes alcanzaron respuestas completas, 3 alcanzaron respuestas parciales, 2 tuvieron enfermedad estable y 2 tuvieron enfermedad progresiva; el tiempo libre de progresión de este grupo no se alcanzó mientras que su tiempo de supervivencia general fue de 83,4 meses. El estudio concluyó que los regímenes basados en adriamicina y metotrexato/vinblastina/vinorelbina tienen un alto grado de actividad en el IMT. Debido al bajo número de pacientes evaluados, no se pudieron sacar conclusiones sobre qué régimen(s) fueron más efectivos. [13]
Además del informe que comparó el efecto de los inhibidores de ALK con otros regímenes de terapia detallados en el párrafo anterior, varios informes se han centrado principalmente en un pequeño número de pacientes con IMT tratados con un inhibidor de ALK. La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer evaluó el efecto del inhibidor de ALK, crizotinib , en 12 adultos con IMT positivos para ALK que tenían enfermedad persistente y/o metastásica después del tratamiento quirúrgico y/o farmacológico: 2 pacientes tuvieron respuestas completas, 4 tuvieron respuestas parciales, 5 tuvieron enfermedad estable y ninguno tuvo enfermedad progresiva; 9 de estos pacientes tuvieron al menos 1 año de supervivencia libre de progresión, pero un paciente murió de la enfermedad. [33] Una revisión de pacientes con IMT de todas las edades publicada previamente encontró que: 1) 4 pacientes (3 con enfermedad unifocal, 1 con enfermedad multifocal) sin tratamiento previo tuvieron respuestas completas a la crizotinina; 2) 2 pacientes (1 con enfermedad unifocal, 1 con enfermedad multifocal) que tuvieron enfermedad persistente después de la cirugía y tratados previamente con quimioterapia tuvieron respuestas parciales a crizotinib mientras que 1 paciente tratado previamente con un corticosteroide , prednisona , continuó teniendo enfermedad progresiva con crizotinib; y 3) 6 pacientes con enfermedad progresiva después de la cirugía (debido a enfermedad multifocal o unifocal en sitios inaccesibles) tuvieron respuestas completas (2 casos), respuestas parciales (2 casos), enfermedad estable (1 caso) o enfermedad progresiva (1 caso) en respuesta a crizotinib. Dos de estos pacientes tratados con crizotinib con enfermedad progresiva tuvieron respuestas casi completas a los inhibidores de ALK de segunda generación [3] Otro estudio revisó a 29 pacientes pediátricos (de 15 meses a 17 años de edad) que fueron tratados con un inhibidor de ALK seguido de la extirpación quirúrgica del tumor (5 casos), extirpación quirúrgica del tumor seguida de un inhibidor de ALK (12 casos), o un inhibidor de ALK sin cirugía. Doce pacientes tuvieron respuestas completas, 14 respuestas parciales, 2 enfermedad estable y 2 recurrencias después de terminar el tratamiento con inhibidores de ALK. Los dos últimos pacientes obtuvieron respuestas completas al retratamiento con crizotinib (1 caso) o un inhibidor de ALK de segunda generación, ceritinib (1 caso). [14] Un estudio de 14 pacientes pediátricos con IMT metastásico o inoperable ALK-positivo fueron tratados con crizotinib: 5 pacientes obtuvieron respuestas completas, 7 respuestas parciales y 2 enfermedad estable. Durante el período del estudio (2-63 meses), ningún paciente desarrolló enfermedad progresiva. [34] Numerosos estudios de antecedentes médicos han tenido resultados similares en IMT tratados con inhibidores de ALK. [35] [14] [25] [36]Sin embargo, los inhibidores de ALK tienen efectos secundarios graves; en un estudio, el tratamiento con crizotinib se asoció con neumonía, fiebre de causa desconocida, ataque cardíaco, sepsis , absceso abdominal , insuficiencia renal aguda y el desarrollo de un ECG anormal (es decir, prolongación del intervalo QT ). [33] Entrectinib , un inhibidor de la tirosina quinasa que es activo en ROS1 y NRTK, así como en AKT, ha mostrado una actividad clínicamente significativa en casos individuales de pacientes con IMT que expresan ROS1, NRTK, [37] y/o proteínas de fusión ALK. [38]
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