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inhibidor de ALK

Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón positivo para ALK . La inmunotinción de ALK permite identificar personas con reordenamientos de ALK.

Los inhibidores de ALK son medicamentos contra el cáncer que actúan sobre tumores con variaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como una translocación EML4 - ALK . [1] Se incluyen en la categoría de inhibidores de la tirosina quinasa , que actúan inhibiendo las proteínas implicadas en el crecimiento anormal de las células tumorales. Todos los inhibidores de ALK actualmente aprobados funcionan uniéndose a la bolsa de ATP de la proteína ALK anormal, bloqueando su acceso a la energía y desactivándola. La mayoría de los NSCLC con reordenamiento de ALK albergan la fusión EML4-ALK, [2] aunque hasta 2020, se han descubierto más de 92 parejas de fusión en el NSCLC ALK+. [3] Para cada compañero de fusión, puede haber varias variantes de fusión dependiendo de la posición en la que se fusionaron los dos genes, y esto puede tener implicaciones en la respuesta del tumor y el pronóstico del paciente. [4]

Inhibidores aprobados

Primera generación

Crizotinib (también un inhibidor de ROS1 y c-MET) fue aprobado en agosto de 2011 por la FDA de EE. UU. para el NSCLC ALK positivo. [5] En el momento del descubrimiento de las translocaciones de ALK como un controlador molecular en el NSCLC, Pfizer estaba investigando crizotinib como un posible inhibidor de c-MET. Conocida su actividad contra ALK, Pfizer centró sus investigaciones en esta indicación y obtuvo la aprobación total 4 años después. La eficacia de crizotinib se demostró en el ensayo de fase III, PROFILE 1007, [6] cuando se comparó con la quimioterapia de segunda línea con pemetrexed o docetaxel , entonces estándar . [7] [8] [9] Indujo la estabilización o reducción del tumor en el 90% de los pacientes. Su falta de penetrancia en el cerebro y su especificidad no óptima para ALK significaron que la resistencia surgió principalmente en un año, siendo el cerebro un sitio común de progresión. Se ha demostrado que el bloqueo de ALKAL2 con crizotinib produce efectos analgésicos en modelos animales. [10]

Segunda generación

A pesar del entusiasmo por el éxito terapéutico de crizotinib, era necesario concebir nuevos fármacos con mejor penetrancia cerebral, mayor especificidad y dirigidos a un conjunto más amplio de mutaciones de resistencia. Como tal, el ceritinib de Novartis fue aprobado por la FDA en abril de 2014 para el tratamiento del NSCLC. [2] [11] Proporcionó una buena penetrancia cerebral y un beneficio significativo de supervivencia libre de progresión frente a la quimioterapia en primera línea, como se demostró en el ensayo ASCEND-4. [12]

El alectinib de Roche fue aprobado por la FDA en diciembre de 2015 (acelerado) para pacientes que habían progresado con crizotinib, con aprobación total en 2017 como tratamiento de primera línea para el NSCLC ALK positivo. Al igual que ceritinib, proporcionó una excelente penetrancia cerebral y altas tasas de respuesta. Demostró un claro beneficio tanto frente a la quimioterapia de primera línea como frente al crizotinib de primera línea. [13] Esto se basó en el ensayo de fase 3 ALEX que lo comparó con crizotinib . [13]

El brigatinib de Ariad y Takeda (también un inhibidor del EGFR mutado) fue el último inhibidor de segunda generación y fue aprobado en abril de 2017 por la FDA de EE. UU. para el NSCLC positivo a ALK. [14] Es muy similar a alectinib en eficacia, aunque es activo contra algunas mutaciones resistentes, como la mutación común G1202R que proporciona resistencia a alectinib.

Tercera generación

Lorlatinib de Pfizer fue el primer inhibidor de tercera generación y fue aprobado en 2018 por la FDA de EE. UU. para el NSCLC ALK positivo después de la progresión con un inhibidor de primera o segunda generación. Su estructura macrocíclica fue diseñada específicamente para abordar algunas de las mutaciones de resistencia más recalcitrantes. Aún así, la mayoría de los tumores eventualmente desarrollan resistencia a través de varios mecanismos, a saber, mutaciones compuestas (dos o tres mutaciones simultáneamente) o activación de vías alternativas, como la vía c-MET.

Ensayos clínicos

Otros inhibidores de ALK actualmente (o que pronto se someterán) a ensayos clínicos incluyen:

Interrumpido

Combinaciones de investigación

Si bien la respuesta a los inhibidores de ALK suele ser muy alentadora en pacientes con NSCLC ALK+ y dura un tiempo relativamente largo, la mayoría de ellos eventualmente desarrolla resistencia, ya sea a través de mutaciones en la bolsa de unión de ATP o la activación de vías oncogénicas alternativas. Se están llevando a cabo muchas investigaciones para comprender las formas en que se adapta el cáncer y cómo revertir o retrasar la resistencia.

vía MEK

Se ha demostrado ampliamente que la vía MEK (abreviatura de M APK/ E RK- K inasa) es fundamental para la supervivencia de las células tumorales sometidas a la inhibición de ALK. [15] Se demostró que la inhibición de esta vía mejora la respuesta y retrasa la aparición de resistencia en modelos preclínicos. A partir de 2020, se están llevando a cabo tres ensayos clínicos para probar las siguientes combinaciones de inhibidores de ALK con inhibidores de MEK : brigatinib+ binimetinib , [16] ceritinib+ trametinib , [17] y alectinib+ cobimetinib . [18] Se esperan resultados para los dos últimos alrededor de 2020-2021.

Vía EGFR/HER2

Las vías EGFR y HER2 suelen activarse de forma anormal en una gran proporción de cánceres. Se demostró que este es el caso en modelos preclínicos de NSCLC ALK+ sometidos a inhibición de ALK, tanto in vitro como in vivo . Sorprendentemente, las células solo fueron sensibles a la inhibición de EGFR/HER2 cuando estaban en proceso de adaptación a los inhibidores de ALK: tanto las células vírgenes como las totalmente adaptadas no mostraron una respuesta mensurable a la inhibición de EGFR/HER2 sola. [19] Actualmente, se han realizado estudios preclínicos sólidos con inhibidores de segunda generación combinados con afatinib , erlotinib [20] y lapatinib . En todos los casos, las respuestas mejoraron con la combinación con respecto a la monoterapia, pero parecieron más pronunciadas en afatinib y lapatinib (inhibidores duales de EGFR/HER2) que en erlotinib (que solo inhibe EGFR).

Terapias anti-VEGF

Varios ensayos están investigando la combinación del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab con inhibidores de ALK como alectinib y brigatinib. [21] [22] [23] Bevacizumab es un anticuerpo antiangiogénico que normaliza las complejas estructuras de los vasos sanguíneos alrededor del cáncer y previene la formación de nuevos vasos sanguíneos, matando así de hambre al tumor y previniendo su proliferación.

Terapia de consolidación local

El uso de radioterapia o cirugía además de un inhibidor de ALK se conoce como terapia de consolidación local y, a partir de 2020, está siendo investigado en tres ensayos clínicos. Su objetivo es determinar si retrasa la resistencia a los fármacos en comparación con la monoterapia. [24] Algunos utilizan la SBRT (radioterapia corporal estereotáctica), una técnica de radiación muy precisa capaz de proporcionar dosis elevadas con efectos secundarios mínimos. La mayoría de los ensayos de LCT en NSCLC se centran en la enfermedad oligometastásica (menos de 3 a 5 lesiones, según las definiciones), pero los resultados preliminares del ensayo BRIGHTSTAR [24] indican que este método puede ser seguro y bien tolerado independientemente del número de lesiones.

NPM-ALK

NPM-ALK es una variación/fusión diferente de ALK que impulsa los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL) y es el objetivo de otros inhibidores de ALK como TAE-684. [25] [26]

Referencias

  1. ^ Nelsen R (15 de enero de 2010). "Inhibidores de ALK: posible nuevo tratamiento para el cáncer de pulmón". Medscape .
  2. ^ ab Farmer G (octubre de 2010). "Estándares de atención del cáncer de pulmón de células no pequeñas desafiados por una gran cantidad de nuevos medicamentos". Noticias de ingeniería genética y biotecnología . 30 (17).
  3. ^ Ou SI, Zhu VW, Nagasaka M (marzo de 2020). "Catálogo de socios de fusión de 5 'en NSCLC positivo para ALK alrededor de 2020". Informes clínicos y de investigación de JTO . 1 (1): 100015. doi : 10.1016/j.jtocrr.2020.100015 . PMC 8474466 . PMID  34589917. 
  4. ^ Christopoulos P (2018). "La variante V3 de fusión EML4-ALK confiere un fracaso temprano del tratamiento con ALK TKI de primera y segunda generación". Neumología . 72 (T 01): 402. doi :10.1055/s-0037-1619261. S2CID  79799403.
  5. ^ Chustecka Z (7 de junio de 2010). "Crizotinib en ALK-NSCLC; tasa de respuesta" sin precedentes"". MedScape .
  6. ^ "Ensayos clínicos de Crizotinib: actualmente en curso o en inscripción" (PDF) . Hoja de hechos . Pfizer.
  7. ^ Número de ensayo clínico NCT00932451 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
  8. ^ "Pfizer Oncology presentará nuevos datos clínicos de diez moléculas en múltiples tipos de tumores" (PDF) (Presione soltar). Oncología Pfizer. 2010-05-20. Archivado desde el original (PDF) el 12 de junio de 2010 . Consultado el 7 de junio de 2010 .
  9. ^ Número de ensayo clínico NCT00932893 para "Se está estudiando un fármaco en investigación, PF-02341066, versus el estándar de atención en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un perfil genético específico que involucra el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)" en ClinicalTrials.gov
  10. ^ Defaye M, Iftinca MC, Gadotti VM, Basso L, Abdullah NS, Cumenal M, et al. (mayo de 2022). "El ligando del receptor neuronal de tirosina quinasa ALKAL2 media el dolor persistente". La Revista de Investigación Clínica . 132 (12). doi : 10.1172/JCI154317 . PMC 9197515 . PMID  35608912. 
  11. ^ "La FDA aprueba ceritinib para el cáncer de pulmón positivo para ALK". Medscape. 29 de abril de 2014.
  12. ^ Soria JC, Tan DS, Chiari R, Wu YL, Paz-Ares L, Wolf J, et al. (Marzo de 2017). "Ceritinib de primera línea versus quimioterapia basada en platino en el cáncer de pulmón de células no pequeñas reordenado con ALK avanzado (ASCEND-4): un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto". Lanceta . 389 (10072): 917–929. doi :10.1016/s0140-6736(17)30123-x. PMID  28126333. S2CID  4739527.
  13. ^ ab La FDA aprueba Alecensa para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK positivo, noviembre de 2017
  14. ^ "Aprobaciones de nuevos medicamentos para 2017". FDA . 25 de enero de 2021.
  15. ^ Hrustanovic G, Bivona TG (2015). "RAS-MAPK en resistencia a terapia dirigida ALK". Ciclo celular . 14 (23): 3661–3662. doi : 10.1080/15384101.2015.1096103 . PMC 4825705 . PMID  26654768. 
  16. ^ Número de ensayo clínico NCT04005144 para "Brigatinib y binimetinib en el tratamiento de pacientes con ALK en estadio IIIB-IV o cáncer de pulmón de células no pequeñas reordenado ROS1" en ClinicalTrials.gov
  17. ^ Número de ensayo clínico NCT03087448 para "Ceritinib + Trametinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado ALK positivo" en ClinicalTrials.gov
  18. ^ Número de ensayo clínico NCT03202940 para "Un estudio de fase IB/II de alectinib combinado con cobimetinib en NSCLC avanzado con reordenamiento de ALK (ALK+)" en ClinicalTrials.gov
  19. ^ Vander Velde R, Yoon N, Marusyk V, Durmaz A, Dhawan A, Miroshnychenko D, et al. (mayo de 2020). "La resistencia a las terapias dirigidas como una adaptación gradual y multifactorial a las presiones selectivas específicas del inhibidor". Comunicaciones de la naturaleza . 11 (1): 2393. Código bibliográfico : 2020NatCo..11.2393V. doi : 10.1038/s41467-020-16212-w . PMC 7224215 . PMID  32409712. 
  20. ^ Dong X, Fernández-Salas E, Li E, Wang S (marzo de 2016). "Aclaración de los mecanismos de resistencia a los inhibidores de ALK de segunda generación, alectinib y ceritinib, en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas". Neoplasia . 18 (3): 162-171. doi : 10.1016/j.neo.2016.02.001 . PMC 4796802 . PMID  26992917. 
  21. ^ Número de ensayo clínico NCT02521051 para el "Ensayo de fase I/II de alectinib y bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para linfoma quinasa anaplásico (ALK) avanzado" en ClinicalTrials.gov
  22. ^ Número de ensayo clínico NCT03779191 para "Alectinib en combinación con bevacizumab en NSCLC positivo para ALK" en ClinicalTrials.gov
  23. ^ Número de ensayo clínico NCT04227028 para "Brigatinib y bevacizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, metastásico o recidivante, localmente avanzado y reordenado con ALK" en ClinicalTrials.gov
  24. ^ ab Número de ensayo clínico NCT03707938 para "Terapia de consolidación local y brigatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante o en estadio IV" en ClinicalTrials.gov
  25. ^ Galkin AV, Melnick JS, Kim S, Hood TL, Li N, Li L, et al. (Enero de 2007). "Identificación de NVP-TAE684, un inhibidor potente, selectivo y eficaz de NPM-ALK". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (1): 270–275. Código Bib : 2007PNAS..104..270G. doi : 10.1073/pnas.0609412103 . PMC 1765448 . PMID  17185414. 
  26. ^ "NVP-TAE684 - TAE 684". axonmedchem.com . Archivado desde el original el 23 de diciembre de 2010 . Consultado el 2 de octubre de 2010 .

enlaces externos