Coxiella burnetii es un patógeno bacteriano intracelular obligado y es el agente causal dela fiebre Q. [1] El género Coxiella es morfológicamente similar a Rickettsia , pero con una variedad de diferencias genéticas y fisiológicas. C. burnetii es una bacteria cocobacilar gramnegativa pequeñaque es altamente resistente a estreses ambientales como altas temperaturas, presión osmótica y luz ultravioleta. Estas características se atribuyen a una forma variante de células pequeñas del organismo que es parte de un ciclo de desarrollo bifásico, que incluye una forma variante de células grandes más activa metabólica y replicativamente. [2] Puede sobrevivir a los desinfectantes estándar y es resistente a muchos otros cambios ambientales como los que se presentan en el fagolisosoma . [3]
Las investigaciones realizadas en los años 1920 y 1930 identificaron lo que parecía ser un nuevo tipo de Rickettsia , aislada de garrapatas , que podía pasar a través de filtros . La primera descripción de lo que pudo haber sido Coxiella burnetii fue publicada en 1930 por Hideyo Noguchi , pero como sus muestras no sobrevivieron, sigue sin estar claro si se trataba del mismo organismo. Las descripciones definitivas fueron publicadas a finales de la década de 1930 como parte de la investigación sobre la causa de la fiebre Q, por Edward Holbrook Derrick y Macfarlane Burnet en Australia, y Herald Rea Cox y Gordon Davis en el Laboratorio de las Montañas Rocosas (RML) en los Estados Unidos. [4]
El equipo del RML propuso el nombre Rickettsia diaporica , derivado de la palabra griega que significa tener la capacidad de pasar a través de los poros de los filtros, para evitar nombrarlo en honor a Cox o Davis si de hecho la descripción de Noguchi tenía prioridad. Casi al mismo tiempo, Derrick propuso el nombre Rickettsia burnetii , en reconocimiento a la contribución de Burnet en la identificación del organismo como una Rickettsia . Cuando se hizo evidente que la especie difería significativamente de otras Rickettsia , primero se elevó a un subgénero llamado Coxiella en honor a Cox , y luego en 1948 a su propio género con ese nombre, propuesto por Cornelius B. Philip, otro investigador del RML. [4] La investigación en los años 1960 y 1970 del microbiólogo y virólogo francocanadiense-estadounidense Paul Fiset fue fundamental en el desarrollo de la primera vacuna exitosa contra la fiebre Q. [5]
La Coxiella era difícil de estudiar porque no podía reproducirse fuera de un huésped. Sin embargo, en 2009, los científicos informaron sobre una técnica que permitía que la bacteria creciera en un cultivo axénico y sugirieron que la técnica podría ser útil para el estudio de otros patógenos. [6]
De las muchas cepas de C. burnetii , dos de las más estudiadas son la cepa Nine Mile fase I y la cepa Priscilla fase I. En los últimos años, se han estudiado más cepas. No obstante, se ha demostrado que la cepa Nine Mile es una de las cepas más virulentas de C. burnetti , ya que se necesitan tan solo cuatro organismos para causar infección. Esto es particularmente relevante ya que los roedores murinos son poco susceptibles a C. burnetii , lo que requiere una dosis más alta y una dosis más virulenta para inocular a los roedores murinos para el estudio de la enfermedad. [7]
La ID 50 (la dosis necesaria para infectar al 50% de los sujetos experimentales) es una vía inhalatoria; es decir, la inhalación de un organismo producirá enfermedad en el 50% de la población. Esta es una dosis infecciosa extremadamente baja (solo se requieren de 1 a 10 organismos), lo que convierte a C. burnetii en uno de los organismos más infecciosos conocidos. [8] [9] La enfermedad se presenta en dos etapas: una etapa aguda que se presenta con dolores de cabeza, escalofríos y síntomas respiratorios, y una etapa crónica insidiosa.
Las infecciones por C. burnettii comienzan en los alvéolos . Tras la inhalación, se dirige a los macrófagos alveolares y entra en ellos pasivamente a través de la fagocitosis dependiente de actina . Después de la unión inicial, se sugiere que C. burnetii entra en las células fagocíticas a través de la fagocitosis pasiva dependiente de actina y entra en los fagocitos no profesionales a través de un mecanismo de cremallera activa. C. burnetii explota la integrina αVβ3 para entrar utilizando la fagocitosis dependiente de RAC1 , que se cree que ha evolucionado como un mecanismo para evitar la inducción de una respuesta inflamatoria. [10]
Tras la infección, C. burnetii presenta un ciclo de desarrollo bifásico, que consta de formas morfológicas de variante de células pequeñas (SCV) y variante de células grandes (LCV), que son ambas infecciosas. Como la SCV está metabólicamente reprimida y es resistente a muchos factores estresantes ambientales, es probable que sea la forma que inicia las infecciones naturales. Una vez que han entrado en una célula huésped, las SCV de C. burnetii transitan por la vía de maduración fagolisosomal. En las primeras seis horas posteriores a la infección, los endosomas , autofagosomas y lisosomas que contienen fosfatasa ácida se fusionan con el fagosoma naciente para formar PV temprana, que fomenta la transición de SCV a LCV. Como resultado, C. burnetii se activa metabólicamente y produce el T4SS para translocar las proteínas efectoras al citoplasma del huésped. Después de 6 días, C. burnetii vuelve a convertirse en SCV. [7] [11]
Aunque la mayoría de las infecciones desaparecen espontáneamente, el tratamiento con tetraciclina o doxiciclina parece reducir la duración de los síntomas y la probabilidad de infección crónica. Una combinación de eritromicina y rifampicina es muy eficaz para curar la enfermedad, y la vacunación con la vacuna Q-VAX ( CSL ) es eficaz para prevenirla. [ cita requerida ]
Las bacterias utilizan un sistema de secreción de tipo IVB conocido como Icm/Dot (multiplicación intracelular/defecto en los genes de tráfico de orgánulos) para inyectar más de 100 proteínas efectoras en el huésped. Estos efectores aumentan la capacidad de las bacterias para sobrevivir y crecer dentro de la célula huésped modulando muchas vías de la célula huésped, incluyendo el bloqueo de la muerte celular, la inhibición de las reacciones inmunes y la alteración del tráfico de vesículas. [12] [13] [14] En Legionella pneumophila , que utiliza el mismo sistema de secreción y también inyecta efectores, la supervivencia se mejora porque estas proteínas interfieren con la fusión de la vacuola que contiene la bacteria con los endosomas de degradación del huésped . [15]
Estados Unidos puso fin a su programa de guerra biológica en 1969. Cuando lo hizo, C. burnetii era uno de los siete agentes que había estandarizado como armas biológicas. [16]
Existen al menos 75 [17] genomas completamente secuenciados de cepas de Coxiella burnetii , [18] que contienen alrededor de 2,1 Mbp de ADN cada uno y codifican alrededor de 2.100 marcos de lectura abiertos; 746 (o alrededor del 35%) de estos genes no tienen ninguna función conocida.
En las bacterias, los ARN reguladores pequeños se activan durante las condiciones de estrés y virulencia. Los ARN pequeños de Coxiella burnetii (CbSR 1, 11, 12 y 14) están codificados dentro de la región intergénica (IGR). Los CbSR 2, 3, 4 y 9 se encuentran en posición antisentido respecto de los ORF identificados . Los CbSR se regulan positivamente durante el crecimiento intracelular en las células huésped. [19]
Todos los aislados de C. burnetii portan uno de los cuatro plásmidos grandes conservados que se replican independientemente (QpH1, QpDG, QpRS o QpDV) o un elemento cromosómico derivado de QpRS. QpH1 contiene factores de virulencia importantes para la supervivencia de la bacteria dentro de los macrófagos de ratón [20] y las células Vero ; el crecimiento en medios axénicos no se ve afectado. QpH1 también contiene un sistema toxina-antitoxina . [21] Entre todos los plásmidos, 8 genes conservados codifican proteínas que se insertan en la célula huésped a través del sistema de secreción. [21]
