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Globulina fijadora de hormonas sexuales

La globulina fijadora de hormonas sexuales ( SHBG ) o globulina transportadora de esteroides sexuales ( SSBG ) es una glicoproteína que se une a andrógenos y estrógenos . Cuando es producida por las células de Sertoli en los túbulos seminíferos de los testículos , se denomina proteína fijadora de andrógenos ( ABP ). [5] [6]

Otras hormonas esteroides como la progesterona , el cortisol y otros corticosteroides están unidas a la transcortina . La SHBG se encuentra en todos los vertebrados excepto en las aves. [7]

Función

La testosterona y el estradiol circulan en el torrente sanguíneo, unidos débilmente principalmente a la albúmina sérica (~54%) y, en menor medida, unidos estrechamente a la SHBG (~44%). Sólo una fracción muy pequeña de aproximadamente 1 a 2% está libre o libre y, por lo tanto, es biológicamente activa y capaz de ingresar a una célula y activar su receptor . SHBG inhibe la función de estas hormonas. Por tanto, la biodisponibilidad local de las hormonas sexuales está influenciada por el nivel de SHBG. Debido a que la SHBG se une a la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), estas hormonas se vuelven menos lipófilas y se concentran dentro del líquido luminal de los túbulos seminíferos. Los niveles más altos de estas hormonas permiten la espermatogénesis en los túbulos seminíferos y la maduración de los espermatozoides en el epidídimo . La producción de SHBG está regulada bajo la influencia de la FSH [6] en las células de Sertoli, potenciada por la insulina , el retinol y la testosterona .

La afinidad de unión relativa de varios esteroides sexuales por la SHBG es dihidrotestosterona (DHT) > testosterona > androstenediol > estradiol > estrona . [8] La DHT se une a la SHBG con aproximadamente 5 veces la afinidad de la testosterona y aproximadamente 20 veces la afinidad del estradiol. [9] La dehidroepiandrosterona (DHEA) está débilmente unida a la SHBG, pero el sulfato de dehidroepiandrosterona no está unido a la SHBG. [8] La androstenediona tampoco está unida a la SHBG, sino que está unida únicamente a la albúmina. [10] El sulfato de estrona y el estriol también se unen mal a la SHBG. [11] Menos del 1% de la progesterona está unida a la SHBG. [12]

Los niveles de SHBG suelen ser aproximadamente el doble en mujeres que en hombres. [9] En las mujeres, la SHBG sirve para limitar la exposición tanto a los andrógenos como a los estrógenos . [9] Los niveles bajos de SHBG en mujeres se han asociado con hiperandrogenismo y cáncer de endometrio debido a una mayor exposición a andrógenos y estrógenos, respectivamente. [9] Durante el embarazo , debido a la activación de la producción de SHBG en el hígado por los altos niveles de estrógeno, los niveles de SHBG aumentan de cinco a diez veces. [9] Los niveles altos de SHBG durante el embarazo pueden servir para proteger a la madre de la exposición a los andrógenos fetales que escapan del metabolismo de la placenta . [9] Un informe de caso de hiperandrogenismo grave en una mujer embarazada debido a un caso raro de deficiencia genética de SHBG ilustra esto. [9] [13]

Bioquímica

Biosíntesis

La SHBG se produce principalmente en el hígado y se libera al torrente sanguíneo. Otros sitios que producen SHBG incluyen el cerebro, el útero, los testículos y la placenta. [14] La SHBG producida por los testículos se llama proteína fijadora de andrógenos.

Gene

El gen de SHBG se llama Shbg y se encuentra en el cromosoma 17 [14] en el brazo corto entre las bandas 17p12→p13. [15] En la cadena de ADN complementaria se superpone el gen del miembro 2 de la familia de la espermidina / espermina N1-acetiltransferasa ( SAT2 ). Cerca se encuentran los genes para p53 y ATP1B2, y el retraso mental X frágil, homólogo autosómico 2 (FXR2) en la cadena complementaria. [16] Hay ocho exones, de los cuales el exón 1 tiene tres variaciones llamadas 1L, 1T y 1N que son activadas por tres promotores: PL , PT y PN respectivamente . SHBG viene con los exones 1L, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 conectados entre sí. Una variación incluye SHBG-T al que le falta el exón 7 pero con el exón 1T promovido por el promotor PT en la hebra opuesta, que comparte con la de SAT2. [17]

Polimorfismos

Existen variaciones en el material genético de esta proteína que tienen diferentes efectos. En los seres humanos, los polimorfismos comunes incluyen los siguientes:

Rs6259, también llamado Asp327Asn ubicación 7633209 en el cromosoma 17, da como resultado que haya un sitio de N-glicosilación adicional y, por lo tanto, se puede unir un azúcar adicional. Esto da como resultado una vida media en circulación más larga de la proteína y niveles elevados. Un efecto sobre la salud es un menor riesgo de cáncer de endometrio y otro es un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico . [18]

Rs6258, también llamado Ser156Pro, se encuentra en la posición 7631360 en el cromosoma 17.

Rs727428 posición 7634474 se encuentra en varios por ciento de los humanos. [19]

(TAAAA)(n) son cinco pares de bases que se repiten un número variable de veces en la cadena de ADN opuesta. [20]

Activación del promotor

El mecanismo de activación del promotor de SHBG en el hígado implica la unión del factor nuclear 4 alfa de los hepatocitos ( HNF4A ) a un elemento cis similar a DR1 que luego estimula la producción. Compitiendo con HNF4A en un tercer sitio del promotor está PPARG-2, que reduce la copia del gen a ARN. Si el nivel de HNF4A es bajo, COUP-TF se une al primer sitio y desactiva la producción de SHBG. [7]

Proteína

La globulina fijadora de hormonas sexuales es homodimérica, lo que significa que tiene dos cadenas peptídicas idénticas que forman su estructura. La secuencia de aminoácidos es la misma que la de la proteína de unión a andrógenos, pero tiene diferentes oligosacáridos unidos y se produce en los testículos. [14]

SHBG tiene dos dominios similares a la laminina G que forman bolsas que se unen a moléculas hidrofóbicas. Los esteroides están unidos por el dominio LG en el extremo amino de la proteína. [7] Dentro del bolsillo del dominio hay un residuo de serina que atrae los dos tipos diferentes de esteroides en diferentes puntos, cambiando así su orientación. Los andrógenos se unen a los grupos funcionales C3 del anillo A y los estrógenos se unen a través de un hidroxilo unido al C17 del anillo D. Las dos orientaciones diferentes cambian un bucle sobre la entrada al bolsillo y la posición de trp84 (en humanos). Así, toda la proteína indica qué hormona lleva en su propia superficie. [7] El dominio LG de unión a esteroides está codificado por los exones 2 a 5. [7] Una región conectora une los dos dominios LG. [7]

Cuando se produce por primera vez, el precursor SHBG tiene un péptido señal principal unido a 29 aminoácidos. El péptido restante tiene 373 aminoácidos. [21] Hay dos puentes de azufre.

Los azúcares están unidos en dos puntos diferentes de N-glicosilación en la asparagina (351 y 367) y en un punto de O-glicosilación (7) en la treonina. [21]

Rieles

Se necesita un ion calcio para unir los dos elementos del dímero. También se utiliza un ion zinc para orientar una parte de la cadena peptídica que de otro modo estaría desorganizada. [7]

Regulación

La SHBG tiene influencias hormonales tanto potenciadoras como inhibidoras, por lo que puede considerarse una hepatoquina . Disminuye con niveles elevados de insulina , hormona del crecimiento , factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), andrógenos , prolactina y transcortina . Los niveles altos de estrógeno y tiroxina hacen que aumente.

En un esfuerzo por explicar las reducciones de SHBG relacionadas con la obesidad, evidencia reciente sugiere que la lipogénesis hepática inducida por azúcar o monosacáridos , los lípidos hepáticos en general y las citocinas como TNF-alfa e interleucina reducen la SHBG, mientras que la insulina no. Por ejemplo, los fármacos antipsoriásicos que inhiben el TNF-alfa provocan un aumento de la SHBG. El mecanismo común descendente para todos estos, incluido el efecto de las hormonas tiroideas [22], fue la regulación negativa de HNF4, el factor nuclear 4 de los hepatocitos. [23] [24] [25] [26]

Valores sanguíneos

Se han desarrollado rangos de referencia para análisis de sangre para SHBG: [27] [28]

Significación clínica

Niveles altos o bajos

Niveles de hormonas sexuales y SHBG durante el embarazo en mujeres. [29]
Niveles de SHBG y estradiol durante el embarazo en mujeres. [30] Para SHBG, las líneas son la media y los niveles del percentil 95, mientras que los puntos son mediciones individuales. [30] Para el estradiol, la línea es el nivel medio. [30] Las partes discontinuas de las líneas están extrapoladas. [30]
Capacidad de unión de SHBG durante el embarazo en mujeres. [31]

Los niveles de SHBG disminuyen con los andrógenos, la administración de esteroides anabólicos , [32] el síndrome de ovario poliquístico , el hipotiroidismo , la obesidad , el síndrome de Cushing y la acromegalia . Los niveles bajos de SHBG aumentan la probabilidad de padecer diabetes tipo 2 . [33] Los niveles de SHBG aumentan con los estados estrogénicos ( anticonceptivos orales ), el embarazo , el hipertiroidismo , la cirrosis , la anorexia nerviosa y ciertos medicamentos . La restricción calórica a largo plazo aumenta la SHBG en roedores y hombres, al tiempo que reduce la testosterona libre y total y el estradiol y no tiene ningún efecto sobre la DHEA-S , que carece de afinidad por la SHBG. [34] El síndrome de ovario poliquístico se asocia con resistencia a la insulina y el exceso de insulina reduce la SHBG, lo que aumenta los niveles de testosterona libre. [35]

En el útero, el feto humano tiene un nivel bajo de SHBG, lo que permite una mayor actividad de las hormonas sexuales. Después del nacimiento, el nivel de SHBG aumenta y permanece en un nivel alto durante toda la infancia. En la pubertad, el nivel de SHBG se reduce a la mitad en las niñas y desciende a una cuarta parte en los niños. [7] El cambio en la pubertad es provocado por la hormona del crecimiento , y su pulsatilidad difiere en niños y niñas. [ se necesita aclaración ] En mujeres embarazadas en el tercer trimestre del embarazo, el nivel de SHBG aumenta de cinco a diez veces el nivel habitual para una mujer. [7] [9] Una hipótesis es que esto protege contra el efecto de la hormona producida por el feto. [7]

Las niñas obesas tienen más probabilidades de tener una menarquia temprana debido a niveles más bajos de SHBG. [7] La ​​anorexia o un físico delgado en las mujeres conduce a niveles más altos de SHBG, lo que a su vez puede provocar amenorrea . [7]

Diabetes tipo 2

Los niveles reducidos de SHBG y también ciertos polimorfismos del gen SHBG están implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 . [36] Tales efectos aparentemente implican una acción directa a nivel celular donde se hizo evidente que las membranas celulares de ciertos tejidos contienen receptores SHBG específicos de alta afinidad. [37]

Coagulación

La SHBG es un marcador indirecto y correlacionado útil de la procoagulación inducida por estrógenos y, por extensión, de la trombosis , por ejemplo con las píldoras anticonceptivas . [38] [39] [40]

Medicamentos

Los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol pueden aumentar los niveles de SHBG de 2 a 4 veces y disminuir las concentraciones de testosterona libre entre un 40 y un 80% en las mujeres. [41] Pueden usarse para tratar síntomas de hiperandrogenismo como el acné y el hirsutismo . [41] [9] Algunos anticonceptivos orales, concretamente aquellos que contienen altas dosis de etinilestradiol (que han sido descontinuados y ya no se comercializan), pueden aumentar los niveles de SHBG hasta entre 5 y 10 veces. [9]

Algunos medicamentos, como ciertos esteroides anabólicos como mesterolona y danazol y ciertas progestinas como levonorgestrel y noretisterona , tienen una alta afinidad por la SHBG y pueden unirse a ella y desplazar a los esteroides endógenos , aumentando así las concentraciones libres de estos esteroides endógenos. [42] [43] [44] Se ha estimado que los niveles terapéuticos de danazol, metiltestosterona , fluoximesterona , levonorgestrel y noretisterona ocuparían o desplazarían respectivamente de la testosterona 83–97%, 48–69%, 42–64%, 16 –47% y 4–39% de los sitios de unión de SHBG, mientras que otros con baja afinidad por SHBG como etinilestradiol , acetato de ciproterona y acetato de medroxiprogesterona ocuparían o desplazarían de la testosterona 1% o menos sitios de unión de SHBG. [42] [45]

Los moduladores selectivos de los receptores de andrógenos (SARM) también reducen la SHBG. [46]

Esteroides endógenos

Medición

Al comprobar el estradiol o la testosterona sérica, se puede analizar un nivel total que incluya las fracciones libres y unidas, o se puede medir la porción libre sola. La globulina transportadora de hormonas sexuales se puede medir por separado de la fracción total de testosterona.

Un índice de andrógenos libres expresa la proporción de testosterona a SHBG y puede usarse para resumir la actividad de la testosterona libre.

Afinidad y vinculación

Sinónimos

SHBG ha sido conocida con una variedad de nombres diferentes, entre ellos: [52] [53] [54]

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