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dehidroepiandrosterona

La dehidroepiandrosterona ( DHEA ), también conocida como androstenolona , ​​es un precursor endógeno de la hormona esteroide . [4] Es uno de los esteroides circulantes más abundantes en humanos. [5] La DHEA se produce en las glándulas suprarrenales , [6] las gónadas y el cerebro . [7] Funciona como un intermediario metabólico en la biosíntesis de los esteroides sexuales andrógenos y estrógenos tanto en las gónadas como en otros tejidos . [4] [8] [9] Sin embargo, la DHEA también tiene una variedad de efectos biológicos potenciales por derecho propio, uniéndose a una variedad de receptores nucleares y de superficie celular , [10] y actuando como neuroesteroide y modulador de receptores de factores neurotróficos. . [11]

En los Estados Unidos, la DHEA se vende como un suplemento de venta libre y un medicamento llamado prasterona .

función biológica

Como andrógeno

La DHEA y otros andrógenos suprarrenales como la androstenediona , aunque son andrógenos relativamente débiles, son responsables de los efectos androgénicos de la adrenarca , como el crecimiento temprano del vello púbico y axilar , el olor corporal de tipo adulto , el aumento de la grasa del cabello y la piel y el acné leve . [12] [13] [14] La DHEA se potencia localmente mediante la conversión en testosterona y dihidrotestosterona (DHT) en la piel y los folículos pilosos . [4] Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), que tienen un receptor de andrógenos (AR) no funcional y son inmunes a los efectos androgénicos de la DHEA y otros andrógenos, tienen vello púbico y axilar ausente o escaso/escaso . cabello en general, lo que demuestra el papel de la DHEA y otros andrógenos en el desarrollo del vello corporal tanto en la adrenarca como en la pubarquia . [15] [16] [17] [18]

como estrógeno

La DHEA es un estrógeno débil . [4] [10] [19] Además, se transforma en estrógenos potentes como el estradiol en ciertos tejidos como la vagina y, por lo tanto, produce efectos estrogénicos en dichos tejidos. [4]

Como neuroesteroide

Como neuroesteroide y neurotrofina , la DHEA tiene efectos importantes en el sistema nervioso central . [20] [21] [22]

Actividad biológica

actividad hormonal

receptor de andrógenos

Aunque funciona como precursor endógeno de andrógenos más potentes como la testosterona y la DHT, se ha descubierto que la DHEA posee cierto grado de actividad androgénica por sí misma, actuando como un agonista parcial débil de baja afinidad (K i = 1 μM). el receptor de andrógenos (AR). Sin embargo, su actividad intrínseca en el receptor es bastante débil y, debido a eso, debido a la competencia por unirse con agonistas completos como la testosterona, en realidad puede comportarse más como un antagonista dependiendo de los niveles circulantes de testosterona y dihidrotestosterona (DHT), y por lo tanto , como un antiandrógeno . Sin embargo, su afinidad por el receptor es muy baja y, por esa razón, es poco probable que tenga mucha importancia en circunstancias normales. [19] [23]

Receptores de estrógeno

Además de su afinidad por el receptor de andrógenos, también se ha descubierto que la DHEA se une (y activa) los receptores de estrógeno ERα y ERβ con valores de Ki de 1,1 µM y 0,5 µM, respectivamente, y valores de CE 50 de >1 µM y 200 nM, respectivamente. Aunque se descubrió que es un agonista parcial del ERα con una eficacia máxima del 30 al 70%, las concentraciones requeridas para este grado de activación hacen poco probable que la actividad de la DHEA en este receptor sea fisiológicamente significativa. Sorprendentemente, sin embargo, la DHEA actúa como un agonista completo del ERβ con una respuesta máxima similar o ligeramente mayor que la del estradiol , y sus niveles en la circulación y los tejidos locales del cuerpo humano son lo suficientemente altos como para activar el receptor en el mismo grado. como el que se observa con niveles circulantes de estradiol algo superiores a sus concentraciones máximas no ovulatorias ; de hecho, cuando se combinó con estradiol con ambos en niveles equivalentes a los de sus concentraciones fisiológicas, la activación general del ERβ se duplicó. [10] [19]

Otros receptores nucleares

La DHEA no se une ni activa los receptores de progesterona , glucocorticoides o mineralocorticoides . [19] [24] Otros receptores nucleares objetivos de DHEA además de los receptores de andrógenos y estrógenos incluyen PPARα , PXR y CAR . [25] Sin embargo, mientras que la DHEA es un ligando de PPARα y PXR en roedores, no lo es en humanos. [26] Además de las interacciones directas, se cree que la DHEA regula un puñado de otras proteínas a través de mecanismos genómicos indirectos, incluidas las enzimas CYP2C11 y 11β-HSD1 , la última de las cuales es esencial para la biosíntesis de glucocorticoides como el cortisol y Se ha sugerido que está involucrado en los efectos antiglucocorticoides de la DHEA y de la proteína transportadora IGFBP1 . [19] [27]

Actividad de neurosteroides

Receptores de neurotransmisores

Se ha descubierto que la DHEA actúa directamente sobre varios receptores de neurotransmisores , incluso actuando como modulador alostérico positivo del receptor NMDA , como modulador alostérico negativo del receptor GABA A y como agonista del receptor σ1 . [28] [25]

Receptores de neurotrofina

En 2011, se hizo el sorprendente descubrimiento de que la DHEA, así como su éster de sulfato, DHEA-S , se unen directamente y activan TrkA y p75 NTR , receptores de neurotrofinas como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). ), con alta afinidad. [25] [29] Posteriormente también se descubrió que la DHEA se une a TrkB y TrkC con alta afinidad, aunque solo activaba TrkC, no TrkB. [25] [30] La DHEA y la DHEA-S se unen a estos receptores con afinidades en el rango nanomolar bajo (alrededor de 5 nM), que, sin embargo, eran aproximadamente dos órdenes de magnitud menores en relación con las neurotrofinas polipeptídicas altamente potentes como el NGF (0,01–0,1 nM). ). [25] [29] [30] En cualquier caso, DHEA y DHEA-S circulan en las concentraciones requeridas para activar estos receptores y, por lo tanto, fueron identificados como importantes factores neurotróficos endógenos . [25] [29] Desde entonces han sido etiquetadas como "microneurotrofinas esteroides", debido a su naturaleza esteroide y de molécula pequeña en relación con sus homólogos de neurotrofina polipeptídica. [31] Investigaciones posteriores han sugerido que la DHEA y/o la DHEA-S pueden, de hecho, ser ligandos "ancestrales" filogenéticamente antiguos de los receptores de neurotrofina desde las primeras etapas de la evolución del sistema nervioso . [25] [30] Los hallazgos de que la DHEA se une a los receptores de neurotrofina y los activa potentemente pueden explicar la asociación positiva entre la disminución de los niveles circulantes de DHEA con la edad y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad . [25] [29]

Proteína 2 asociada a microtúbulos

De manera similar a la pregnenolona , ​​su derivado sintético 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343) y la progesterona , se ha descubierto que la DHEA se une a la proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2), específicamente al subtipo MAP2C (K d = 27 μM). [25] Sin embargo, no está claro si la DHEA aumenta la unión de MAP2 a la tubulina como la pregnenolona. [25]

TDAH

Algunas investigaciones han demostrado que los niveles de DHEA son demasiado bajos en personas con TDAH, y el tratamiento con metilfenidato o bupropión (un tipo de medicamento estimulante) normaliza los niveles de DHEA. [32]

Otra actividad

Inhibidor de G6PDH

DHEA es un inhibidor no competitivo de G6PDHInformación sobre herramientas glucosa-6-fosfato deshidrogenasa(K i = 17 μM; IC 50 = 18,7 μM), y es capaz de reducir el NADPHInformación sobre herramientas nicotinamida adenina dinucleótido fosfatoniveles y reducir la producción de radicales libres dependientes de NADPH . [33] [34] Se cree que esta acción posiblemente sea responsable de gran parte de las actividades antiinflamatorias , antihiperplásicas , quimiopreventivas , antihiperlipidémicas , antidiabéticas y antiobesicas , así como de ciertas actividades inmunomoduladoras de la DHEA (con alguna evidencia experimental que respalda esta noción). disponible). [33] [34] [35] [36] Sin embargo, también se ha dicho que no se ha observado la inhibición de la actividad de G6PDH por la DHEA in vivo y que las concentraciones requeridas para que la DHEA inhiba la G6PDH in vitro son muy altas, lo que hace que La posible contribución de la inhibición de G6PDH a los efectos de la DHEA es incierta. [34]

Cáncer

Los suplementos de DHEA se han promocionado en forma de suplementos por sus supuestas propiedades de prevención del cáncer; No hay evidencia científica que respalde estas afirmaciones. [37]

Misceláneas

Se ha descubierto que la DHEA inhibe competitivamente TRPV1 . [28]

Bioquímica

Descripción completa de la esteroidogénesis , que muestra DHEA a la izquierda entre los andrógenos. [38]

Biosíntesis

La DHEA se produce en la zona reticular de la corteza suprarrenal bajo el control de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y por las gónadas bajo el control de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [39] [40] También se produce en el cerebro . [41] La DHEA se sintetiza a partir del colesterol a través de las enzimas de escisión de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1; P450scc) y 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), con pregnenolona y 17α-hidroxipregnenolona como intermediarios . [42] Se deriva principalmente de la corteza suprarrenal , y sólo alrededor del 10% se secreta de las gónadas . [43] [44] [45] Aproximadamente del 50 al 70 % de la DHEA circulante se origina a partir de la desulfatación de la DHEA-S en los tejidos periféricos. [43] La propia DHEA-S se origina casi exclusivamente en la corteza suprarrenal, y en las mujeres entre el 95 y el 100% se secreta desde la corteza suprarrenal. [39] [45]

Aumento de la producción endógena

Se sabe que el ejercicio regular aumenta la producción de DHEA en el cuerpo. [46] [47] También se ha demostrado que la restricción calórica aumenta la DHEA en primates. [48] ​​Algunos teorizan que el aumento de DHEA endógena provocado por la restricción calórica es parcialmente responsable de la mayor esperanza de vida que se sabe que está asociada con la restricción calórica. [49]

Distribución

En la circulación , la DHEA se une principalmente a la albúmina , y una pequeña cantidad se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). [50] [51] El pequeño resto de DHEA no asociado con albúmina o SHBG está libre y libre en la circulación. [50]

La DHEA cruza fácilmente la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central . [41]

Metabolismo

La DHEA se transforma en DHEA-S mediante sulfatación en la posición C3β a través de las enzimas sulfotransferasas SULT2A1 y, en menor medida, SULT1E1 . [42] [52] [53] Esto ocurre naturalmente en la corteza suprarrenal y durante el metabolismo de primer paso en el hígado y los intestinos cuando la DHEA exógena se administra por vía oral. [52] Los niveles de DHEA-S en circulación son aproximadamente de 250 a 300 veces los de DHEA. [20] La DHEA-S, a su vez, se puede convertir nuevamente en DHEA en los tejidos periféricos a través de la esteroide sulfatasa (STS). [54] [55]

La vida media terminal de la DHEA es corta, de sólo 15 a 30 minutos. [56] Por el contrario, la vida media terminal de la DHEA-S es mucho más larga, de 7 a 10 horas. [56] Como la DHEA-S se puede convertir nuevamente en DHEA, sirve como reservorio circulante para la DHEA, extendiendo así la duración de la DHEA. [57] [20]

Los metabolitos de la DHEA incluyen DHEA-S, 7α-hidroxi-DHEA , 7β-hidroxi-DHEA , 7-ceto-DHEA , 7α-hidroxiepiandrosterona y 7β-hidroxiepiandrosterona , así como androstenediol y androstenediona . [8]

El embarazo

Durante el embarazo , la DHEA-S se metaboliza en sulfatos de 16α-hidroxi-DHEA y 15α-hidroxi-DHEA en el hígado fetal como intermediarios en la producción de los estrógenos estriol y estetrol , respectivamente. [58]

Niveles

Antes de la pubertad en humanos, los niveles de DHEA y DHEA-S se elevan tras la diferenciación de la zona reticular de la corteza suprarrenal . [25] Los niveles máximos de DHEA y DHEA-S se observan alrededor de los 20 años, seguidos por una disminución dependiente de la edad a lo largo de la vida y que finalmente regresa a concentraciones prepuberales. [25] Los niveles plasmáticos de DHEA en hombres adultos son de 10 a 25 nM, en mujeres premenopáusicas son de 5 a 30 nM y en mujeres posmenopáusicas son de 2 a 20 nM. [25] Por el contrario, los niveles de DHEA-S son un orden de magnitud más altos, entre 1 y 10 μM. [25] Los niveles de DHEA y DHEA-S disminuyen a los rangos nanomolar y micromolar más bajos en hombres y mujeres de 60 a 80 años. [25]

Los niveles de DHEA son los siguientes: [59]

Medición

Como casi toda la DHEA se deriva de las glándulas suprarrenales, las mediciones sanguíneas de DHEA-S/DHEA son útiles para detectar un exceso de actividad suprarrenal como se observa en el cáncer o la hiperplasia suprarrenal, incluidas ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congénita . Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico tienden a tener niveles elevados de DHEA-S. [60]

Química

La DHEA, también conocida como androst-5-en-3β-ol-17-ona, es un esteroide androstano natural y un 17-cetoesteroide . [61] Está estrechamente relacionado estructuralmente con el androstenediol (androst-5-ene-3β,17β-diol), la androstenediona (androst-4-ene-3,17-diona) y la testosterona (androst-4-en-17β- ol-3-uno). [61] La DHEA es el análogo 5- dehidro de la epiandrosterona (5α-androstan-3β-ol-17-ona) y también se conoce como 5-dehidroepiandrosterona o δ 5 -epiandrosterona. [61]

Isómeros

El término "deshidroepiandrosterona" es químicamente ambiguo porque no incluye las posiciones específicas dentro de la epiandrosterona en las que faltan átomos de hidrógeno. La DHEA en sí es 5,6-dideshidroepiandrosterona o 5-dehidroepiandrosterona. También existen varios isómeros naturales que pueden tener actividades similares. Algunos isómeros de la DHEA son la 1-deshidroepiandrosterona (1-androsterona) y la 4-dehidroepiandrosterona . [62] Estos isómeros también son técnicamente "DHEA", ya que son dehidroepiandrosteronas en las que los hidrógenos se eliminan del esqueleto de epiandrosterona .

La dehidroandrosterona (DHA) es el epímero 3α de la DHEA y también es un andrógeno endógeno.

Historia

La DHEA fue aislada por primera vez de la orina humana en 1934 por Adolf Butenandt y Kurt Tscherning. [63]

Ver también

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