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Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol

La enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol se conoce comúnmente como P450scc , donde "scc" es un acrónimo de escisión de cadena lateral . P450scc es una enzima mitocondrial que cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona . Esta es la primera reacción en el proceso de esteroidogénesis en todos los tejidos de los mamíferos que se especializan en la producción de diversas hormonas esteroides . [5]

colesterol + 3 NADPH + 3 H + + 3 O 2 ⇄ pregnenolona + 4-metilpentanal + 3 NADP + + 3 H 2 O

P450scc es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 (familia 11, subfamilia A, polipéptido 1) y está codificado por el gen CYP11A1 . [6]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es colesterol, ferredoxina suprarrenal reducida: oxidorreductasa de oxígeno (escisión de cadena lateral) . Otros nombres incluyen:

Localización tisular e intracelular.

El nivel más alto del sistema de escisión de las cadenas laterales del colesterol se encuentra en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo . [5] El sistema también se expresa en niveles elevados en las células de la teca esteroidogénicas del ovario y en las células de Leydig del testículo. [5] Durante el embarazo, la placenta también expresa niveles significativos de este sistema enzimático. [7] P450scc también está presente en niveles mucho más bajos en varios otros tipos de tejidos, incluido el cerebro. [8] En la corteza suprarrenal, la concentración de adrenodoxina es similar a la de P450scc, pero la adrenodoxina reductasa se expresa en niveles más bajos. [9]

Los estudios de inmunofluorescencia que utilizan anticuerpos específicos contra las enzimas del sistema P450scc han demostrado que las proteínas se encuentran exclusivamente dentro de las mitocondrias. [10] [11] P450scc está asociado con la membrana mitocondrial interna , mirando hacia el interior (matriz). [12] [13] La adrenodoxina y la adrenodoxina reductasa son proteínas de membrana periférica solubles ubicadas dentro de la matriz mitocondrial que parecen asociarse entre sí principalmente a través de interacciones electrostáticas. [14]

Mecanismo de acción

P450scc cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona en tres reacciones de monooxigenasa. Se trata de 2 hidroxilaciones de la cadena lateral del colesterol, que generan, primero, 22R-hidroxicolesterol y luego 20alfa,22R-dihidroxicolesterol. El paso final rompe el enlace entre los carbonos 20 y 22, lo que da como resultado la producción de pregnenolona y aldehído isocaproico.

Cada paso de la monooxigenasa requiere 2 electrones ( equivalentes reductores ). La fuente inicial de electrones es NADPH. [15] Los electrones se transfieren de NADPH a P450scc a través de dos proteínas de transferencia de electrones: adrenodoxina reductasa [16] y adrenodoxina . [17] [18] Las tres proteínas juntas constituyen el complejo de escisión de la cadena lateral del colesterol.

La participación de tres proteínas en la reacción de escisión de la cadena lateral del colesterol plantea la cuestión de si las tres proteínas funcionan como un complejo ternario como reductasa:adrenodoxina:P450. Tanto los estudios espectroscópicos de la unión de adrenodoxina a P450scc como los estudios cinéticos en presencia de concentraciones variables de adrenodoxina reductasa demostraron que la reductasa compite con P450scc por la unión a adrenodoxina. Estos resultados demostraron que la formación de un complejo ternario funcional no es posible. [17] A partir de estos estudios, se concluyó que los sitios de unión de la adrenodoxina a su reductasa y a P450 se superponen y, como consecuencia, la adrenodoxina funciona como una lanzadera de electrones móvil entre la reductasa y P450. [17] Estas conclusiones han sido confirmadas mediante análisis estructural de adrenodoxina y complejo P450. [19]

El proceso de transferencia de electrones de NADPH a P450scc no está estrechamente acoplado; es decir, durante la transferencia de electrones desde la adrenodoxina reductasa a través de la adrenodoxina a P450scc, una cierta porción de los electrones se escapa fuera de la cadena y reacciona con el O 2 , generando radicales superóxido. [20] Las células esteroidogénicas incluyen una amplia gama de sistemas antioxidantes para hacer frente a los radicales generados por las enzimas esteroidogénicas. [21]

Regulación

En cada célula esteroidogénica, la expresión de las proteínas del sistema P450scc está regulada por el sistema hormonal trófico específico del tipo celular. [5] En las células de la corteza suprarrenal de la zona fasciculata , la corticotropina (ACTH) induce la expresión de los ARNm que codifican las tres proteínas P450scc . [11] [22] Las hormonas tróficas aumentan la expresión del gen CYP11A1 a través de factores de transcripción como el factor esteroidogénico 1 (SF-1), mediante la isoforma α de la proteína activadora 2 (AP-2) en el ser humano y muchos otros. [22] [23] La producción de esta enzima es inhibida especialmente por el receptor nuclear DAX-1 . [22]

P450scc siempre está activo, sin embargo su actividad está limitada por el suministro de colesterol en la membrana interna. El suministro de colesterol a esta membrana (desde la membrana mitocondrial externa ) se considera, por tanto, el verdadero paso limitante de la producción de esteroides. Este paso está mediado principalmente por la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR o STARD1). Tras la estimulación de una célula para que produzca esteroides, la cantidad de StAR disponible para transferir el colesterol a la membrana interna limita la rapidez con la que puede desarrollarse la reacción (la fase aguda). Con la estimulación prolongada (crónica), se cree que el suministro de colesterol ya no es un problema y que la capacidad del sistema para producir esteroides (es decir, el nivel de P450scc en las mitocondrias) ahora es más importante.

La corticotropina (ACTH) es una hormona que se libera desde la hipófisis anterior en respuesta a situaciones de estrés. Un estudio de la capacidad esteroidogénica de la corteza suprarrenal en bebés con enfermedad respiratoria aguda demostró que, de hecho, durante el estado de la enfermedad hay un aumento específico en la capacidad esteroidogénica para la síntesis del glucocorticoide cortisol, pero no para el mineralocorticoide aldosterona o el andrógeno DHEAS que se secretan. de otras zonas de la corteza suprarrenal. [24]

Patología

Las mutaciones en el gen CYP11A1 provocan una deficiencia de hormona esteroide, lo que provoca una minoría de casos de hiperplasia suprarrenal congénita lipoide, una enfermedad rara y potencialmente mortal . [25] [26] [27] La ​​deficiencia de CYP11A1 puede provocar hiperpigmentación, hipoglucemia e infecciones recurrentes. [28]

Inhibidores

Los inhibidores de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol incluyen aminoglutetimida , ketoconazol y mitotano , entre otros. [29] [30] [31]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

Síntesis de hormonas esteroides

Esteroidogénesis , que muestra la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol en la parte superior.
Síntesis de hormonas esteroides

Imágenes Adicionales

enlaces externos