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Placas amiloides

Inmunotinción de beta amiloide que muestra placas amiloides (marrón)

Las placas amiloides (también conocidas como placas neuríticas , placas beta amiloide o placas seniles ) son depósitos extracelulares de la proteína beta amiloide (Aβ) principalmente en la materia gris del cerebro. [1] [2] [3] [4] Los elementos neuronales degenerativos y una abundancia de microglia y astrocitos pueden estar asociados con placas amiloides. Algunas placas ocurren en el cerebro como resultado del envejecimiento , pero un gran número de placas y ovillos neurofibrilares son rasgos característicos de la enfermedad de Alzheimer . [5] Las placas son muy variables en forma y tamaño; en secciones de tejido inmunoteñidas para Aβ, comprenden una curva de distribución de tamaño logarítmica normal , con un área de placa promedio de 400-450 micrómetros cuadrados (μm 2 ). Las placas más pequeñas (menos de 200 μm 2 ), que a menudo consisten en depósitos difusos de Aβ, [4] son ​​particularmente numerosas. [6] Las placas se forman cuando el Aβ se pliega incorrectamente y se agrega en oligómeros y polímeros más largos , los últimos de los cuales son característicos del amiloide . [7]

Historia

En 1892, Paul Blocq y Gheorghe Marinescu describieron por primera vez la presencia de placas en la materia gris. [8] [9] Se refirieron a las placas como "nódulos de esclerosis neuroglial". En 1898, Emil Redlich informó placas en tres pacientes, dos de los cuales tenían demencia clínicamente verificada . [10] Redlich utilizó el término "esclerosis miliar" para describir las placas porque pensó que se parecían a las semillas de mijo, y fue el primero en referirse a las lesiones como "placas". [4]

A principios del siglo XX, Oskar Fischer observó su similitud con las "drusas" de los actinomicetos (lesiones similares a geodas), lo que le llevó a llamar al proceso degenerativo "drusige Nekrose". [11] A menudo se atribuye a Alois Alzheimer la primera vinculación de las placas con la demencia en una presentación de 1906 (publicada en 1907), [12] pero este breve informe se centró principalmente en los ovillos neurofibrilares y las placas sólo se mencionaron brevemente. [4] La primera descripción sustancial de las placas por parte de Alzheimer apareció en 1911. [11] Por el contrario, Oskar Fischer publicó una serie de investigaciones exhaustivas sobre las placas y la demencia en 1907, 1910 y 1912. [11] En 1911, Max Bielschowsky propuso la naturaleza amiloide de los depósitos de placa. Esto fue confirmado posteriormente por Paul Divry, quien demostró que las placas teñidas con el colorante Rojo Congo muestran la propiedad óptica de birrefringencia , [13] que es característica de los amiloides en general. [14]

En 1911, Teofil Simchowicz introdujo el término "placas seniles" para denotar su frecuente presencia en los cerebros de individuos mayores. [15] [16] [17] En 1968, un análisis cuantitativo confirmó la asociación de las placas seniles con la demencia . [18] El término "placas neuríticas" se utilizó en 1973 para designar las placas que incluyen procesos neuronales anormales (neuritas). [19] Un avance en 1984 y 1985 fue la identificación de Aβ como la proteína que forma los núcleos de las placas. [20] Este descubrimiento condujo a la generación de nuevas herramientas para estudiar las placas, particularmente los anticuerpos contra Aβ, y presentó un objetivo molecular para el desarrollo de posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer. [4] [21] [22] [23]

La generación de beta amiloide

La beta amiloide (Aβ) es una proteína pequeña, generalmente de 40 o 42 aminoácidos de longitud, que se libera a partir de una proteína madre más larga llamada proteína precursora de Aβ (APP). [24] La APP es producida por muchos tipos de células en el cuerpo, pero es especialmente abundante en las neuronas . Es una proteína transmembrana de un solo paso, que pasa una vez a través de las membranas celulares . [25]

El segmento Aβ de la APP se encuentra en parte dentro de la membrana y en parte fuera de ella. Para liberar Aβ, la APP es escindida secuencialmente por dos enzimas : primero, por la beta secretasa (o enzima de escisión de β-amiloide (BACE)) fuera de la membrana, y segundo, por la gamma secretasa (γ-secretasa), un complejo enzimático dentro de la membrana. [25] Las acciones secuenciales de estas secretasas dan como resultado fragmentos de proteína Aβ que se liberan al espacio extracelular. [26] [25] Además de los péptidos Aβ que tienen 40 o 42 aminoácidos de longitud, también se generan varios fragmentos Aβ menos abundantes. [27] [28] La Aβ se puede modificar químicamente de varias maneras, y la longitud de la proteína y las modificaciones químicas pueden influir tanto en su tendencia a agregarse como en su toxicidad. [4]

Identificación

Dos placas amiloides del cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. En esta microfotografía , las neuritas están teñidas de forma oscura con el método de plata de Naoumenko-Feigin , y los elementos rosados ​​(incluidos los núcleos de la placa) están teñidos con la contratinción de ácido peryódico de Schiff (PAS). La barra tiene 20 micrones (0,02 mm) de longitud.

Las placas amiloides son visibles con el microscopio óptico utilizando una variedad de técnicas de tinción, incluyendo tinciones de plata , rojo Congo , tioflavina , violeta de cresilo , reacción PAS y oligotiofenos conjugados luminiscentes (LCO). [29] [4] [30] Estos métodos a menudo tiñen diferentes componentes de las placas, y varían en su sensibilidad [4] [31] Las placas también pueden visualizarse inmunohistoquímicamente con anticuerpos dirigidos contra Aβ u otros componentes de las lesiones. Las tinciones inmunohistoquímicas son especialmente útiles porque son sensibles y específicas para los antígenos que están asociados con las placas. [32]

Composición

Los depósitos de Aβ que componen las placas amiloides son variables en tamaño y apariencia. [3] [4] Bajo el microscopio óptico, varían desde pequeñas acumulaciones tenues de unos pocos micrones de diámetro hasta masas densas o difusas mucho más grandes. Las llamadas "placas clásicas" consisten en un núcleo compacto de Aβ-amiloide que está rodeado por una corona de Aβ algo menos densamente empaquetado. [4] Las placas clásicas también incluyen procesos neuronales anormales e hinchados ( neuritas ) que derivan de muchos tipos diferentes de neuronas, junto con astrocitos activados y microglia . [3] [4] Las neuritas anormales y las células gliales activadas no son típicas de la mayoría de las placas difusas, y se ha sugerido que los depósitos difusos son una etapa temprana en el desarrollo de las placas. [33]

Distribución anatómica

Dietmar Thal y sus colegas han propuesto una secuencia de etapas de formación de placa en los cerebros de pacientes con Alzheimer [34] [35] En la Fase 1, las placas aparecen en el neocórtex ; en la Fase 2, aparecen en el alocórtex , la formación hipocampal y la amígdala ; en la Fase 3, se ven afectados los ganglios basales y el diencéfalo ; en la Fase 4, las placas aparecen en el mesencéfalo y el bulbo raquídeo ; y en la Fase 5, aparecen en la protuberancia y el cerebelo . Por lo tanto, en la enfermedad de Alzheimer en etapa terminal, las placas se pueden encontrar en la mayoría de las partes del cerebro. Son poco comunes en la médula espinal . [4]

Formación y propagación

No se sabe con certeza cuál es la función normal de Aβ, pero las placas surgen cuando la proteína se pliega incorrectamente y comienza a acumularse en el cerebro mediante un proceso de formación de plantillas moleculares ('siembra'). [36] Mathias Jucker y Lary Walker han comparado este proceso con la formación y propagación de priones en enfermedades conocidas como encefalopatías espongiformes o enfermedades priónicas . [36] [37] Según el paradigma priónico, ciertas proteínas se pliegan incorrectamente en formas que son ricas en estructura secundaria de láminas beta . [7] [38]

Implicación en la enfermedad

Las abundantes placas de Aβ, junto con los ovillos neurofibrilares que consisten en proteína tau agregada , son las dos lesiones que se requieren para el diagnóstico neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer. [22] [39] Aunque el número de ovillos neurofibrilares se correlaciona más fuertemente con el grado de demencia que el número de placas, los hallazgos genéticos y patológicos indican que Aβ juega un papel central en el riesgo, la aparición y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. [21]

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer requiere típicamente un análisis microscópico de placas y ovillos en el tejido cerebral, generalmente en la autopsia. [40] Sin embargo, las placas de Aβ (junto con la angiopatía amiloide Aβ cerebral ) se pueden detectar en los cerebros de sujetos vivos preparando agentes radiomarcados que se unen selectivamente a los depósitos de Aβ en el cerebro después de ser infundidos en la sangre. [41] Los ligandos cruzan la barrera hematoencefálica y se unen al Aβ agregado, y su retención en el cerebro se evalúa mediante tomografía por emisión de positrones . Además, la presencia de placas y ovillos se puede estimar midiendo las cantidades de las proteínas Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo . [42] [43]

Aparición

La probabilidad de tener placas en el cerebro aumenta con la edad. [44] Desde los 60 años (10%) hasta los 80 años (60%), la proporción de personas con placas seniles aumenta linealmente. Las mujeres tienen una probabilidad ligeramente mayor de tener placas que los hombres. [45] [44] Tanto las placas como la enfermedad de Alzheimer también son más comunes en personas mayores con trisomía -21 ( síndrome de Down ). [1] [46] Se cree que esto es resultado de la producción excesiva de Aβ porque el gen APP está en el cromosoma 21, que existe como tres copias en el síndrome de Down . [46]

Las placas amiloides se producen de forma natural en los cerebros envejecidos de especies no humanas, desde las aves hasta los grandes simios. [4] En los primates no humanos, que son los parientes biológicos más cercanos de los humanos, se han encontrado placas en todas las especies examinadas hasta ahora. [47] Sin embargo, los ovillos neurofibrilares son raros y no se ha demostrado que ninguna especie no humana tenga demencia junto con la neuropatología completa de la enfermedad de Alzheimer. [48]

Investigación

Tanto muestras humanas como modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer se han utilizado para estudiar las características bioquímicas , citológicas e inflamatorias de las placas amiloides. [4] Los estudios experimentales se han centrado no solo en delinear los mecanismos por los cuales las placas surgen y proliferan, sino también en descubrir métodos por los cuales se pueden detectar (y potencialmente prevenir/eliminar) en el cerebro vivo. [4] Sin embargo, varios aspectos de la biología amiloide aún están bajo investigación. Por ejemplo, evidencia reciente ha sugerido que la formación de placa amiloide está relacionada con el trauma microvascular cerebral. [49] [50] Otras investigaciones implican la inflamación crónica del cerebro y la disfunción inmunológica del sistema nervioso . [51] [52]

Los factores de riesgo ambientales, fisiológicos o genéticos para la formación de placa en la enfermedad de Alzheimer son objeto de investigación preliminar. [53] [54]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Cras P; Kawai M; Lowery D; Gonzalez-DeWhitt P; Greenberg B; Perry G (septiembre de 1991). "Las neuritas de la placa senil en la enfermedad de Alzheimer acumulan proteína precursora amiloide". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (17): 7552–6. Bibcode :1991PNAS...88.7552C. doi : 10.1073/pnas.88.17.7552 . PMC  52339 . PMID  1652752.
  2. ^ Purves, Dale; Augustine, George J.; Fitzpatrick, David; Hall, William C.; LaManita, Anthony-Samuel; White, Leonard E.; Mooney, Richard D.; Platt, Michael L. (2012). Neurociencia (5.ª ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. pág. 713. ISBN 978-0-87893-695-3.
  3. ^ abc Dickson DW (1997). "La patogénesis de las placas seniles". J Neuropathol Exp Neurol . 56 (4): 321–339. doi : 10.1097/00005072-199704000-00001 . PMID  9100663.
  4. ^ abcdefghijklmno Walker LC (2020). "Placas Aβ". Neuropatología libre . 1 (31): 31. doi :10.17879/freeneuropathology-2020-3025. PMC 7745791 . PMID  33345256. 
  5. ^ Ballard, C; Gauthier, S; Corbett, A; Brayne, C; Aarsland, D; Jones, E (19 de marzo de 2011). "Enfermedad de Alzheimer". Lanceta . 377 (9770): 1019–31. doi :10.1016/S0140-6736(10)61349-9. PMID  21371747. S2CID  20893019.
  6. ^ Hyman BT; West HL; Rebeck GW; Buldyrev SV; Mantegna RN; Ukleja M; Havlin S; Stanley HE (1995). "Análisis cuantitativo de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer: observación de la distribución del tamaño logarítmico normal y epidemiología molecular de las diferencias asociadas con el genotipo de la apolipoproteína E y la trisomía 21 (síndrome de Down)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (8): 3586–3590. Bibcode :1995PNAS...92.3586H. doi : 10.1073/pnas.92.8.3586 . PMC 42212 . PMID  7724603. 
  7. ^ ab Röhr D, Boon BD, Schuler M, et al. (diciembre de 2020). "La obtención de imágenes vibracionales sin etiquetas de diferentes tipos de placa Aβ en la enfermedad de Alzheimer revela eventos secuenciales en el desarrollo de la placa". Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 222. doi : 10.1186/s40478-020-01091-5 . PMC 7733282 . PMID  33308303. 
  8. ^ Bloque, Paul; Marinesco, Georges (1892). Sobre las lesiones y la patogenia de la epilepsia dite esencial . págs. 445–6. OCLC  492619936.
  9. ^ Buda O; Arsene D; Ceausu M; Dermengiu D; Curca GC (enero de 2009). "Georges Marinesco y las primeras investigaciones en neuropatología". Neurología . 72 (1): 88–91. doi :10.1212/01.wnl.0000338626.93425.74. PMID  19122036. S2CID  45428057.
  10. ^ Redlich E (1898). "Ueber miliare Sklerose der Hirnrinde bei seniler Atrophie". Jahrbücher für Psychiatrie und Neuroologie . 17 : 208–216.
  11. ^ abc Goedert M (2009). "Oskar Fischer y el estudio de la demencia". Cerebro . 132 (4): 1102–1111. doi :10.1093/brain/awn256. PMC 2668940 . PMID  18952676. 
  12. ^ Alzheimer, A (1907). "Uber einen eigenartige Erkranung der Hirnrinde". Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtlich Medizin . 64 : 146–8.
  13. ^ Divry P (1927). "Etude histo-chimique des plaques séniles". Revista Belga de Neurología y Psiquiatría . 9 : 643–657.
  14. ^ Buxbaum JN; Linke RP (2012). "Una historia molecular de las amiloidosis". Revista de Biología Molecular . 421 (2–3): 142–159. doi :10.1016/j.jmb.2012.01.024. PMID  22321796.
  15. ^ Simchowicz T.: Histologische Studien über die senile Demenz. en: Nissl F., Alzheimer A. (Ed.): Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde mit besonderer Berücksichtigung der pathologischen Anatomie der Geisteskrankheiten . Jena: G. Fischer, 1911, pág. 267–444.
  16. ^ Ohry A; Buda O (2015). "Teofil Simchowicz (1879-1957): el científico que acuñó el término placas seniles en neuropatología". Revista rumana de morfología y embriología . 56 (4): 1545–1548. PMID  26743308.
  17. ^ Grzybowski A; Piedad A; Pugaczewska M (2017). "Teófil Simchowicz (1879-1957)". Revista de Neurología . 264 (8): 1831–1832. doi :10.1007/s00415-017-8460-9. PMC 5533842 . PMID  28315959. 
  18. ^ Blessed G; Tomlinson BE; Roth M (1968). "La asociación entre las medidas cuantitativas de la demencia y del cambio senil en la materia gris cerebral de sujetos ancianos". British Journal of Psychiatry . 114 (512): 797–811. doi :10.1192/bjp.114.512.797. PMID  5662937. S2CID  42670035.
  19. ^ Wisniewski, Henryk M.; Terry, Robert D. (1973). "Capítulo 1: Reexamen de la patogénesis de la placa senil". En Zimmerman, HM (ed.). Progress in Neuropathology, Volumen 2. Grune y Stratton. págs. 1–26. ISBN 978-0-808-90775-6.
  20. ^ Masters CL; Simms G; Weinman NA; Multhaup G; McDonald BL; Beyreuther K (1985). "Proteína del núcleo de la placa amiloide en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos . 82 (12): 4245–4249. Bibcode :1985PNAS...82.4245M. doi : 10.1073/pnas.82.12.4245 . PMC 397973 . PMID  3159021. 
  21. ^ ab Walsh DM; Selkoe DJ (2020). "Proteína beta amiloide y más allá: el camino a seguir en la enfermedad de Alzheimer". Current Opinion in Neurobiology . 61 : 116–124. doi :10.1016/j.conb.2020.02.003. PMID  32197217. S2CID  214600892.
  22. ^ ab Long JM; Holtzman DM (2019). "Enfermedad de Alzheimer: una actualización sobre patobiología y estrategias de tratamiento". Cell . 179 (2): 312–339. doi :10.1016/j.cell.2019.09.001. PMC 6778042 . PMID  31564456. 
  23. ^ Walker LC (2015). "Cepas proteopáticas y heterogeneidad de las enfermedades neurodegenerativas". Revisión anual de genética . 50 : 329–346. doi :10.1146/annurev-genet-120215-034943. PMC 6690197. PMID  27893962 . 
  24. ^ Selkoe, DJ (1999). "Capítulo 19: Biología de la proteína precursora de β-amiloide y el mecanismo de la enfermedad de Alzheimer". En Terry, RD; Katzman, R; Bick, KL; Sisodia, SS (eds.). Enfermedad de Alzheimer . Lippincott Williams y Wilkins. págs. 293–310. ISBN 0-7817-1503-2.
  25. ^ abc Haass C; Kaether C; Thinakaran G; Sisodia S (2012). "Tráfico y procesamiento proteolítico de APP". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (5:a006270): a006270. doi :10.1101/cshperspect.a006270. PMC 3331683 . PMID  22553493. 
  26. ^ Suh YH; Checler F (septiembre de 2002). "Proteína precursora amiloide, presenilinas y alfa-sinucleína: patogénesis molecular y aplicaciones farmacológicas en la enfermedad de Alzheimer". Pharmacological Reviews . 54 (3): 469–525. doi :10.1124/pr.54.3.469. PMID  12223532. S2CID  86686003.
  27. ^ Dunys J; Valverde A; Checler F (2018). "¿Son las especies de Aβ truncadas en los extremos N y C desencadenantes patológicos clave en la enfermedad de Alzheimer?". Journal of Biological Chemistry . 293 (40): 15419–15428. doi : 10.1074/jbc.R118.003999 . PMC 6177599 . PMID  30143530. 
  28. ^ Kummer MP; Heneka MT (2014). "Especies beta-amiloide truncadas y modificadas". Investigación y terapia de Alzheimer . 6 (3): 28. doi : 10.1186/alzrt258 . PMC 4055046 . PMID  25031638. 
  29. ^ Lamy C, Duyckaerts C, Delaere P, et al. (1989). "Comparación de siete métodos de tinción para placas seniles y ovillos neurofibrilares en una serie prospectiva de 15 pacientes ancianos". Neuropatología y neurobiología aplicada . 15 (6): 563–78. doi :10.1111/j.1365-2990.1989.tb01255.x. PMID  2482455. S2CID  25220224.
  30. ^ Klingstedt T; Nilsson KPR (2012). "Poli- y oligo-tiofenos conjugados luminiscentes: ligandos ópticos para la asignación espectral de una plétora de agregados proteicos". Biochemical Society Transactions . 40 (4): 704–710. doi :10.1042/BST20120009. PMID  22817720.
  31. ^ Mavrogiorgou P; Gertz HJ; Ferszt R; Wolf R; Bär KJ; Juckel G (diciembre de 2011). "¿Son los métodos de rutina lo suficientemente buenos para teñir las placas seniles y los ovillos neurofibrilares en diferentes regiones cerebrales de pacientes con demencia?" (PDF) . Psychiatria Danubina . 23 (4): 334–9. PMID  22075733. Archivado desde el original (PDF) el 2017-08-11 . Consultado el 2014-06-22 .
  32. ^ Menter, Thomas; Bachmann, Matthias; Grieshaber, Susanne; Tzankov, Alexandar (3 de agosto de 2016). "Un enfoque más preciso para la detección y subtipificación de amiloide: combinación de tinción con rojo Congo in situ e inmunohistoquímica". Pathobiology . 84 (1): 49–55. doi :10.1159/000447304. ISSN  1015-2008.
  33. ^ Braak H; Thal DR; Ghebremedhin E; Del Tredici K (2011). "Etapas del proceso patológico en la enfermedad de Alzheimer: categorías de edad de 1 a 100 años". Revista de neuropatología y neurología experimental . 70 (11): 960–969. doi : 10.1097/NEN.0b013e318232a379 . PMID  22002422.
  34. ^ Thal DR; Rüb O; Orantes M; Braak H (2002). "Fases de la deposición de beta-amiloide en el cerebro humano y su relevancia para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer". Neurología . 58 (12): 1791–1800. doi :10.1212/wnl.58.12.1791. PMID  12084879. S2CID  41133337.
  35. ^ Thal DR; Walter J; Saido TC; Fändrich M (2015). "Neuropatología y bioquímica de Aβ y sus agregados en la enfermedad de Alzheimer". Acta Neuropathologica . 129 (2): 167–182. doi :10.1007/s00401-014-1375-y. PMID  25534025. S2CID  19701015.
  36. ^ ab Jucker, M; Walker, LC (2013). "Autopropagación de agregados proteicos patógenos en enfermedades neurodegenerativas". Nature . 501 (7465): 45–51. Bibcode :2013Natur.501...45J. doi :10.1038/nature12481. PMC 3963807 . PMID  24005412. 
  37. ^ Walker LC; Jucker M (2015). "Enfermedades neurodegenerativas: Ampliando el concepto de prión". Revisión anual de neurociencia . 38 : 87–103. doi :10.1146/annurev-neuro-071714-033828. PMC 4803040 . PMID  25840008. 
  38. ^ Eisenberg D; Jucker M (2015). "El estado amiloide de las proteínas en enfermedades humanas". Cell . 148 (6): 1188–1203. doi :10.1016/j.cell.2012.02.022. PMC 3353745 . PMID  22424229. 
  39. ^ Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, et al. (2012). "Correlación de los cambios neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer con el estado cognitivo: una revisión de la literatura". Revista de neuropatología y neurología experimental . 71 (5): 362–381. doi :10.1097/NEN.0b013e31825018f7. PMC 3560290 . PMID  22487856. 
  40. ^ Thal DR, Ronisz A, Tousseyn T, et al. (2019). "Diferentes aspectos de la patología del péptido β amiloide relacionada con la enfermedad de Alzheimer y su relación con la tomografía por emisión de positrones amiloide y la demencia". Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 178. doi : 10.1186/s40478-019-0837-9 . PMC 6854805 . PMID  31727169. 
  41. ^ Mathis CA; Lopresti BJ; Ikonomovic MD; Klunk WE (2017). "Trazadores PET de moléculas pequeñas para la obtención de imágenes de proteinopatías". Seminarios en Medicina Nuclear . 47 (5): 553–575. doi :10.1053/j.semnuclmed.2017.06.003. PMC 5657567 . PMID  28826526. 
  42. ^ Ritchie C; Smailagic N; Noel-Storr AH; Ukoumunne O; Ladds EC; Martin S (2017). "Tau en el LCR y la relación tau/ABeta en el LCR para el diagnóstico de la demencia por enfermedad de Alzheimer y otras demencias en personas con deterioro cognitivo leve (DCL)". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 2017 (3): CD010803. doi :10.1002/14651858.CD010803.pub2. PMC 6464349. PMID  28328043 . 
  43. ^ Hansson O; Lehmann S; Otto M; Zetterberg H; Lewczuk P (2019). "Ventajas y desventajas del uso de la proporción de beta amiloide (Abeta) 42/40 en el LCR en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer". Investigación y terapia de Alzheimer . 11 (1): 34. doi : 10.1186/s13195-019-0485-0 . PMC 6477717 . PMID  31010420. 
  44. ^ ab Stam FC; Wigboldus JM; Smeulders AW (1986). "Incidencia de la amiloidosis cerebral senil según la edad" (PDF) . Patología - Investigación y práctica . 181 (5): 558–562. doi :10.1016/S0344-0338(86)80149-2. PMID  3786248.
  45. ^ Franke, M (1976). "Statistische Untersuchungen über die senilen Drusen im menschlichen Gehirn / Thesen". Berlín, Alemania: Neuropathologische Abteilung. Archivado desde el original el 19 de julio de 2011.
  46. ^ ab Head E; Powell D; Gold BT; Schmitt FA (2012). "Enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down". Revista Europea de Enfermedades Neurodegenerativas . 1 (3): 353–364. PMC 4184282 . PMID  25285303. 
  47. ^ Heuer E; Rosen RF; Cintron A; Walker LC (2012). "Modelos de primates no humanos de proteopatía cerebral similar a la de Alzheimer". Current Pharmaceutical Design . 18 (8): 1159–1169. doi :10.2174/138161212799315885. PMC 3381739 . PMID  22288403. 
  48. ^ Walker LC; Jucker M (2017). "La vulnerabilidad excepcional de los humanos a la enfermedad de Alzheimer". Tendencias en Medicina Molecular . 23 (6): 534–545. doi :10.1016/j.molmed.2017.04.001. PMC 5521004 . PMID  28483344. 
  49. ^ Bu, X.-L.; Xiang, Y.; Jin, W.-S.; et al. (2018). "La proteína amiloide-β derivada de la sangre induce patologías de la enfermedad de Alzheimer". Psiquiatría molecular . 23 (9): 1948–1956. doi :10.1038/mp.2017.204. ISSN  1476-5578. PMID  29086767. S2CID  24165985.
  50. ^ Fu, Hualin; Li, Jilong; Du, Peng; et al. (30 de noviembre de 2022). "Las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer surgen de mezclas enriquecidas con Aβ y catepsina D que se filtran durante la hemólisis intravascular y la ruptura del microaneurisma". FEBS Letters . 597 (7): 1007–1040. doi :10.1002/1873-3468.14549. ISSN  1873-3468. PMID  36448495. S2CID  254095098.
  51. ^ Heppner FL, Ransohoff RM, Becher B (2015). "Ataque inmunológico: el papel de la inflamación en la enfermedad de Alzheimer". Nature Reviews Neuroscience . 16 (6): 358–372. doi :10.1038/nrn3880. PMID  25991443. S2CID  6116253.
  52. ^ Jorfi, Mehdi; Maaser-Hecker, Anna; Tanzi, Rudolph E. (26 de enero de 2023). "El eje neuroinmune de la enfermedad de Alzheimer". Medicina del genoma . 15 (1): 6. doi : 10.1186/s13073-023-01155-w . ISSN  1756-994X. PMC 9878767 . PMID  36703235. 
  53. ^ De Strooper B; Karran E (2016). "La fase celular de la enfermedad de Alzheimer". Cell . 164 (4): 603–615. doi : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . PMID  26871627.
  54. ^ Killin LOJ; Starr JM; Shiue IJ; Russ TC (2016). "Factores de riesgo ambientales para la demencia: una revisión sistemática". BMC Geriatrics . 16 (1): 175. doi : 10.1186/s12877-016-0342-y . PMC 5059894 . PMID  27729011.