Los ovillos neurofibrilares ( NFT ) son agregados intracelulares de proteína tau hiperfosforilada que se conocen más comúnmente como biomarcador primario de la enfermedad de Alzheimer . Su presencia también se encuentra en muchas otras enfermedades conocidas como tauopatías . Poco se sabe sobre su relación exacta con las diferentes patologías.
Los ovillos neurofibrilares se forman por hiperfosforilación de una proteína asociada a microtúbulos conocida como tau , lo que hace que se agregue o agrupe en una forma insoluble. (Estas agregaciones de proteína tau hiperfosforilada también se denominan PHF o " filamentos helicoidales emparejados "). El mecanismo preciso de la formación de ovillos no se comprende completamente, aunque generalmente se reconoce que los ovillos son un factor causante principal de las enfermedades neurodegenerativas. [ cita necesaria ]
Se han definido tres estados de maduración diferentes de NFT mediante inmunotinción anti-tau y anti- ubiquitina . En el estadio 0 hay células piramidales morfológicamente normales que muestran tinción citoplasmática granular difusa o fina con anti-tau. En otras palabras, las células están sanas con una presencia mínima de tau; en la etapa 1, algunas inclusiones alargadas y delicadas están teñidas por anticuerpos tau (estos son ovillos tempranos); la etapa 2 está representada por la demostración clásica de NFT con tinción anti-tau; La etapa 3 se ejemplifica con los ovillos fantasma (ovillos fuera de las células donde la neurona huésped ha muerto), que se caracterizan por una inmunotinción anti-tau reducida pero marcada anti-ubiquitina. [1]
La comprensión tradicional es que tau se une a los microtúbulos y ayuda en su autoensamblaje, formación y estabilización. Sin embargo, cuando tau está hiperfosforilada, no puede unirse y los microtúbulos se vuelven inestables y comienzan a desintegrarse. La tau libre se agrupa en formaciones llamadas ovillos neurofibrilares. [2] Más explícitamente, las lesiones intracelulares conocidas como pretangles se desarrollan cuando la tau se fosforila excesivamente y en residuos de aminoácidos inadecuados . Estas lesiones, con el tiempo, se convierten en ovillos neurofibrilares interneuronales (NFT) filamentosos que interfieren con numerosas funciones intracelulares. En busca de un modelo animal fiable para patologías relacionadas con tau, los investigadores expresaron el gen tau mutante humano P301L en ratones adultos. Este experimento dio como resultado la formación de ovillos neurofibrilares y formaciones preenredadas. [3] El gen tau P301 mutante humano está asociado con la demencia frontotemporal con parkinsonismo, otra tauopatía asociada con las NFT. Se descubrió que el grado de patología tau dependía del tiempo y del nivel de expresión genética. [4] Los grupos que recibieron una combinación de un promotor y un potenciador en el vector vieron una mayor expresión de tau, tan pronto como 3 semanas después de la inyección del vector, que se midió mediante una transferencia Western . [4] Estos grupos también mostraron una mayor patología en comparación con aquellos con menor expresión del mutante tau. Además, las NFT se detectaron claramente mediante microscopía inmunoelectrónica a los 4 meses, pero no a los 2 meses. Sin embargo, tanto a los 2 como a los 4 meses, se observaron estructuras similares a preenredos, lo que sugiere que la formación de NFT no se completa a los 4 meses y continuará progresando con el tiempo. [4]
La investigación preliminar indica que los depósitos de hierro debidos a una hemorragia , después de una lesión cerebral traumática (TBI), pueden aumentar la patología tau . Si bien la TBI no conduce habitualmente a una formación acelerada de NFT, trabajos adicionales pueden determinar si otros componentes sanguíneos o factores no relacionados con las hemorragias están involucrados en este aumento de la patología tau inducido por la TBI. [5] Las NFT se observan con mayor frecuencia asociadas con lesiones cerebrales traumáticas leves repetitivas en lugar de un caso de lesión cerebral traumática grave. [6] Por ejemplo, la enfermedad neurodegenerativa encefalopatía traumática crónica (CTE), anteriormente llamada demencia pugilística , está altamente asociada con NFT y hilos de neuropilos .
La idea de que existe un vínculo entre la exposición al aluminio y la formación de ovillos neurofibrilares ha flotado en la comunidad científica durante algún tiempo sin haber sido definitivamente probada o descartada. Recientemente, un estudio que examinó las células CA1 del hipocampo de individuos con y sin enfermedad de Alzheimer mostró que una pequeña porción de las células piramidales contiene depósitos citoplasmáticos dentro de sus somas que contienen NFT tempranas. Estos grupos citoplasmáticos son agregados de un complejo tau hiperfosforilado/aluminio similar a los NFT maduros. (Walton) [ especificar ] Si bien se mantiene una conexión entre el aluminio y las NFT y AD, existe evidencia de que el aluminio no causa directamente la formación de NFT o AD. [7] Sin embargo, se afirma que la ingesta crónica de aluminio puede causar Alzheimer al alterar los microtúbulos de los filamentos. [8] [9]
Se ha demostrado que el grado de deterioro cognitivo en enfermedades como la EA se correlaciona significativamente con la presencia de ovillos neurofibrilares. [10]
Tradicionalmente se cree que desempeñan un papel importante en la pérdida de neuronas, las NFT son un evento temprano en patologías como la enfermedad de Alzheimer y, a medida que se forman más NFT, hay una pérdida de neuronas sustancialmente mayor. Sin embargo, se ha demostrado que existe una pérdida significativa de neuronas antes de la formación de ovillos neurofibrilares, y que las NFT representan sólo una pequeña proporción (alrededor del 8,1%) de esta pérdida de neuronas. [11] Junto con la longevidad de las neuronas que contienen NFT, es probable que algún otro factor sea el principal responsable de la mayor parte de la pérdida de neuronas en estas enfermedades, no la formación de ovillos neurofibrilares.
Actualmente no está claro si la tauopatía primaria relacionada con la edad (PART), un término que incluye algunos casos anteriormente denominados demencia neurofibrilar con predominio de ovillos (NFTPD) o demencia solo de ovillos, es una variante de la enfermedad de Alzheimer tradicional. enfermedad o una entidad distinta. Caracterizada por un deterioro cognitivo más leve y de aparición más tardía, la distribución de la patología NFT está más estrechamente relacionada con la encontrada en centenarios que muestran un deterioro cognitivo limitado o nulo. Las NFT generalmente se limitan a regiones alocorticales / límbicas del cerebro con progresión limitada hacia la neocorteza pero una mayor densidad en la región alocortical/hipocampal. Generalmente no hay placas. [12] [13]
El grado de participación de NFT en la EA se define mediante la estadificación de Braak . Los estadios I y II de Braak se utilizan cuando la afectación de la NFT se limita principalmente a la región transencetorrinal del cerebro. Los estadios III y IV están indicados cuando hay afectación de regiones límbicas como el hipocampo, y V y VI cuando hay afectación neocortical extensa. Esto no debe confundirse con el grado de afectación de la placa senil , que progresa de forma diferente. [14]
Las puntuaciones de ovillo neurofibrilar y Braak modificado fueron más bajas en AD+DLB; sin embargo, las puntuaciones de NFT neocorticales muestran patrones marcadamente diferentes entre AD+DLB y el Alzheimer clásico. En la EA pura, las NFT se encuentran predominantemente con una frecuencia alta: en la EA + DLB, se encontró que la distribución de la frecuencia de las NFT era bimodal: las NFT eran frecuentes o pocas o ausentes. Además, la frecuencia de NFT neocortical en el grupo AD+DLB tendió a ser paralela a la gravedad de otros tipos de citopatología tau . [15]
Un estudio reciente buscó la correlación entre los aspectos cuantitativos de la enfermedad de Alzheimer (pérdida de neuronas, placa neurítica y carga de ovillos neurofibrilares) y la agresión que se encuentra con frecuencia en los pacientes de Alzheimer. Se descubrió que sólo un aumento en la carga de ovillos neurofibrilares se asociaba con la gravedad de la agresión y la agresión crónica en pacientes con Alzheimer. [16] Si bien este estudio indica una correlación entre la carga de NFT y la gravedad de la agresión, no proporciona un argumento causal .
Las investigaciones también han indicado que los pacientes con EA y depresión comórbida muestran niveles más altos de formación de ovillos neurofibrilares que los individuos con EA pero sin depresión. [17] La depresión comórbida aumentó las probabilidades de una etapa avanzada de la enfermedad neuropatológica incluso cuando se controla la edad, el sexo, la educación y la función cognitiva. [17]
Se ha demostrado que las estatinas reducen la carga de ovillos neurofibrilares en modelos de ratón, probablemente debido a sus capacidades antiinflamatorias . [18]
La quinasa 5 dependiente de ciclina (CDK5) es una quinasa que previamente se había planteado la hipótesis de que contribuye a las patologías tau. El silenciamiento del gen CDK5 mediado por interferencia de ARN (ARNi) se ha propuesto como una nueva estrategia terapéutica contra la patología tau, como los ovillos neurofibrilares. Se ha demostrado que la eliminación de CDK5 reduce la fosforilación de tau en cultivos neuronales primarios y en modelos de ratón. Además, este silenciamiento mostró una reducción dramática en el número de ovillos neurofibrilares. Sin embargo, en afecciones como la enfermedad de Alzheimer , solo alrededor del 1% es hereditario y, por lo tanto, la terapia con ARNi puede ser inadecuada para abordar las necesidades de la mayoría de quienes padecen esta enfermedad. [19]
Se ha demostrado que el litio disminuye la fosforilación de tau. [20] Se ha demostrado que el tratamiento con litio reduce la densidad de los ovillos neurofibrilares en modelos transgénicos en el hipocampo y la médula espinal . A pesar de la disminución en la densidad de las NFT, no se observó que los déficits motores y de memoria mejoraran después del tratamiento. Además, no se han observado efectos preventivos en pacientes sometidos a tratamiento con litio. [20]
Se ha demostrado que la curcumina (como Longvida) reduce el déficit de memoria y los monómeros tau en modelos animales; sin embargo, ningún ensayo clínico ha demostrado que la curcumina elimine la tau del cerebro. [21]
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