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beta amiloide

La beta amiloide ( Aβ o Abeta ) denota péptidos de 36 a 43 aminoácidos que son el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer . [2] Los péptidos derivan de la proteína precursora beta-amiloide (APP), que es escindida por la beta secretasa y la gamma secretasa para producir Aβ en un proceso dependiente del colesterol y presentación de sustrato . [3] Las moléculas de Aβ pueden agregarse para formar oligómeros solubles flexibles que pueden existir en varias formas. Ahora se cree que ciertos oligómeros mal plegados (conocidos como "semillas") pueden inducir a otras moléculas de Aβ a adoptar también la forma oligomérica mal plegada, lo que lleva a una reacción en cadena similar a una infección priónica . Los oligómeros son tóxicos para las células nerviosas . [4] La otra proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau , también forma oligómeros mal plegados similares a priones, y existe cierta evidencia de que el Aβ mal plegado puede inducir el plegamiento incorrecto de tau. [5] [6]

Un estudio ha sugerido que la APP y su potencial amiloide tienen orígenes antiguos y se remontan a los primeros deuteróstomos . [7]

función normal

La función normal de Aβ no se comprende bien. [8] Aunque algunos estudios en animales han demostrado que la ausencia de Aβ no conduce a ninguna pérdida obvia de función fisiológica, [9] [10] se han descubierto varias actividades potenciales para Aβ, incluida la activación de enzimas quinasas , [11] [ 12] protección contra el estrés oxidativo , [13] [14] regulación del transporte de colesterol , [15] [16] funcionamiento como factor de transcripción , [17] [18] y actividad antimicrobiana (potencialmente asociada con la actividad proinflamatoria de Aβ ). [19] [20] [21]

El sistema glifático elimina los desechos metabólicos del cerebro de los mamíferos y, en particular, la beta amiloide. [22] Estudios genéticos y bioquímicos han implicado a varias proteasas como responsables del reconocimiento y degradación de la beta amiloide; estos incluyen la enzima que degrada la insulina [23] y la proteasa presecuenciada. [24] La tasa de eliminación aumenta significativamente durante el sueño. [25] Sin embargo, se desconoce la importancia del sistema glifático en la eliminación de Aβ en la enfermedad de Alzheimer. [26]

Asociaciones de enfermedades

El Aβ es el componente principal de las placas amiloides , depósitos extracelulares que se encuentran en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. [27] El Aβ también puede formar los depósitos que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral . Las placas están compuestas por una maraña de oligómeros Aβ [28] y agregados ordenados regularmente llamados fibrillas de amiloide , [29] un pliegue proteico compartido por otros péptidos, como los priones asociados con la enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas, también conocida como proteinopatía .

enfermedad de alzheimer

Las investigaciones sugieren que las formas oligoméricas solubles de la beta amiloide pueden ser agentes causantes del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [30] Generalmente se cree que los oligómeros Aβ son los más tóxicos. [31] Varios estudios genéticos, de biología celular, bioquímicos y en animales que utilizan modelos experimentales respaldan el concepto de que Aβ desempeña un papel central en el desarrollo de la patología de la enfermedad de Alzheimer. [32] [33]

El Aβ cerebral está elevado en personas con enfermedad de Alzheimer esporádica. Aβ es el constituyente principal del amiloide vascular y parenquimatoso cerebral; Contribuye a las lesiones cerebrovasculares y es neurotóxico. [32] [33] [34] No está resuelto cómo se acumula Aβ en el sistema nervioso central y posteriormente inicia la enfermedad de las células. Se han centrado importantes esfuerzos en los mecanismos responsables de la producción de Aβ, incluidas las enzimas proteolíticas gamma y β-secretasas que generan Aβ a partir de su proteína precursora, APP (proteína precursora de amiloide). [35] [36] El Aβ circula en plasma, líquido cefalorraquídeo (LCR) y líquido intersticial cerebral (ISF) principalmente como Aβ40 soluble. [32] [37] Las placas amiloides contienen Aβ40 y Aβ42, [38] mientras que el amiloide vascular es predominantemente el Aβ40 más corto. En ambas lesiones se encontraron varias secuencias de Aβ. [39] [40]

Los aumentos en los niveles totales de Aβ o en la concentración relativa de Aβ40 y Aβ42 (donde el primero está más concentrado en las placas cerebrovasculares y la segunda en las placas neuríticas ) [41] se han implicado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer tanto familiar como esporádica. Debido a su naturaleza más hidrofóbica, el Aβ42 es la forma más amiloidogénica del péptido. Sin embargo, se sabe que la secuencia central KLVFFAE forma amiloide por sí sola y probablemente forma el núcleo de la fibrilla. [ cita necesaria ] Un estudio correlacionó aún más los niveles de Aβ42 en el cerebro no solo con la aparición de la enfermedad de Alzheimer, sino también con la reducción de la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que una acumulación o incapacidad para eliminar fragmentos de Aβ42 puede desempeñar un papel en la patología. [42]

La " hipótesis amiloide " (que las placas son responsables de la patología de la enfermedad de Alzheimer) es aceptada por la mayoría de los investigadores, pero no está establecida de manera concluyente. Una hipótesis alternativa es que los oligómeros de amiloide y no las placas son los responsables de la enfermedad. [31] [43]

Cáncer

Si bien se ha implicado al Aβ en el desarrollo del cáncer , lo que ha llevado a estudios sobre una variedad de cánceres para dilucidar la naturaleza de sus posibles efectos, los resultados no son en gran medida concluyentes. Los niveles de Aβ se han evaluado en relación con una serie de cánceres, incluidos el esofágico , colorrectal , pulmonar y hepático , en respuesta a las reducciones observadas en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en los supervivientes de estos cánceres. Se demostró que todos los cánceres se asocian positivamente con niveles elevados de Aβ, particularmente los cánceres hepáticos. [44] Sin embargo, esta dirección de asociación aún no se ha establecido. Los estudios centrados en líneas celulares de cáncer de mama humano han demostrado además que estas células cancerosas muestran un mayor nivel de expresión de la proteína precursora de amiloide. [45]

Síndrome de Down

Los adultos con síndrome de Down tenían acumulación de amiloide en asociación con evidencia de enfermedad de Alzheimer, incluida una disminución en el funcionamiento cognitivo, la memoria, los movimientos motores finos, el funcionamiento ejecutivo y las habilidades visuoespaciales. [46]

Formación

Aβ se forma después de la escisión secuencial de la proteína precursora de amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana de función indeterminada. La APP puede escindirse mediante las enzimas proteolíticas α- , β- y γ-secretasa ; La proteína Aβ se genera por la acción sucesiva de las secretasas β y γ. La γ secretasa, que produce el extremo C-terminal del péptido Aβ, se escinde dentro de la región transmembrana de APP y puede generar varias isoformas de 30 a 51 residuos de aminoácidos de longitud. [47] Las isoformas más comunes son Aβ 40 y Aβ 42 ; la forma más larga generalmente se produce por escisión que ocurre en el retículo endoplásmico , mientras que la forma más corta se produce por escisión en la red trans- Golgi . [48]

Genética

Las mutaciones autosómicas dominantes en APP causan enfermedad de Alzheimer hereditaria de aparición temprana (EA familiar, fAD). Esta forma de EA representa no más del 10% de todos los casos y la gran mayoría de la EA no va acompañada de este tipo de mutaciones. [49] Sin embargo, es probable que la enfermedad de Alzheimer familiar sea el resultado de una alteración del procesamiento proteolítico . Esto se evidencia por el hecho de que muchas mutaciones que conducen a fAD ocurren cerca de los sitios de escisión de la γ-secretasa en APP. [50] Una de las mutaciones más comunes que causan fAD, la mutación de Londres , ocurre en el codón 717 del gen APP, [51] [52] y da como resultado una sustitución de un aminoácido de valina a isoleucina. El análisis histoquímico de la mutación APP V717I ha revelado una patología Aβ extensa en todo el neuroeje, así como una angiopatía amiloide cerebral (CAA) generalizada. [53]

El gen de la proteína precursora del amiloide se encuentra en el cromosoma 21 , por lo que las personas con síndrome de Down tienen una incidencia muy alta de enfermedad de Alzheimer. [54]

Estructura y toxicidad.

Comúnmente se piensa que la beta amiloide está intrínsecamente desestructurada , lo que significa que en solución no adquiere un pliegue terciario único sino que puebla un conjunto de estructuras. Como tal, no se puede cristalizar y la mayor parte del conocimiento estructural sobre la beta amiloide proviene de la RMN y la dinámica molecular . Los primeros modelos derivados de RMN de un polipéptido de 26 aminoácidos de la beta amiloide (Aβ 10–35) muestran una estructura en espiral colapsada sin un contenido significativo de estructura secundaria . [55] Sin embargo, la estructura de RMN más reciente (2012) de (Aβ 1-40) tiene una estructura secundaria y terciaria significativa. [1] Los estudios de dinámica molecular de intercambio de réplicas sugirieron que la beta amiloide puede poblar múltiples estados estructurales discretos; [56] estudios más recientes identificaron una multiplicidad de grupos conformacionales discretos mediante análisis estadístico. [57] Mediante simulaciones guiadas por RMN, el beta amiloide 1-40 y el beta amiloide 1-42 también parecen presentar estados conformacionales muy diferentes, [58] siendo el extremo C terminal del beta amiloide 1-42 más estructurado que el del 1-40 fragmento.

Las condiciones de baja temperatura y baja sal permitieron aislar oligómeros pentaméricos en forma de disco desprovistos de estructura beta. [59] Por el contrario, los oligómeros solubles preparados en presencia de detergentes parecen presentar un contenido sustancial de lámina beta con un carácter mixto paralelo y antiparalelo, diferente de las fibrillas; [60] los estudios computacionales sugieren un motivo antiparalelo beta-giro-beta en lugar de oligómeros integrados en membrana. [61]

Investigación en inmunoterapia

La inmunoterapia puede estimular el sistema inmunológico del huésped para que reconozca y ataque a Aβ, o proporcione anticuerpos que prevengan la deposición de placas o mejoren la eliminación de placas u oligómeros de Aβ. La oligomerización es un proceso químico que convierte moléculas individuales en una cadena que consta de un número finito de moléculas. La prevención de la oligomerización de Aβ se ha ejemplificado mediante la inmunización activa o pasiva de Aβ. En este proceso se utilizan anticuerpos contra Aβ para disminuir los niveles de placa cerebral. Esto se logra promoviendo la eliminación microglial y/o redistribuyendo el péptido desde el cerebro a la circulación sistémica. Los anticuerpos dirigidos al Aβ y que se probaron en ensayos clínicos incluyeron aducanumab , bapineuzumab , crenezumab , gantenerumab , lecanemab y solanezumab . [62] [63]

Medición de beta amiloide

Micrografía que muestra beta amiloide (marrón) en placas de amiloide de la corteza cerebral (parte superior izquierda de la imagen) y vasos sanguíneos cerebrales (derecha de la imagen) con inmunotinción.

Los compuestos de formación de imágenes, en particular el compuesto B de Pittsburgh (6-OH-BTA-1, una tioflavina ), pueden unirse selectivamente a la beta amiloide in vitro e in vivo. Esta técnica, combinada con imágenes PET , se utiliza para obtener imágenes de áreas de depósitos de placa en personas con Alzheimer. [64]

Post mortem o en biopsias de tejido.

La beta amiloide se puede medir de forma semicuantitativa con inmunotinción , lo que también permite determinar la ubicación. La beta amiloide puede ser principalmente vascular, como en la angiopatía amiloide cerebral o en las placas amiloides en la sustancia blanca . [sesenta y cinco]

Un método sensible es ELISA , que es un ensayo inmunoabsorbente que utiliza un par de anticuerpos que reconocen la beta amiloide. [66] [67]

La microscopía de fuerza atómica , que puede visualizar superficies moleculares a nanoescala, se puede utilizar para determinar el estado de agregación de la beta amiloide in vitro. [68]

La microespectroscopia vibratoria es un método sin etiquetas que mide la vibración de moléculas en muestras de tejido. [69] Las proteínas amiloides como la Aβ se pueden detectar con esta técnica debido a su alto contenido de estructuras de láminas β. [70] Recientemente, la formación de fibrillas de Aβ se resolvió en diferentes tipos de placas en la enfermedad de Alzheimer , lo que indica que las placas transitan por diferentes etapas de su desarrollo. [28]

La interferometría de polarización dual es una técnica óptica que puede medir las primeras etapas de agregación midiendo el tamaño molecular y las densidades a medida que las fibrillas se alargan. [71] [72] Estos procesos agregados también se pueden estudiar en construcciones de bicapa lipídica. [73]

Ver también

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