Solanezumab ( DCI propuesta , LY2062430 [1] ) es un anticuerpo monoclonal que está siendo investigado por Eli Lilly como neuroprotector [2] para pacientes con enfermedad de Alzheimer . [3] [4] El fármaco atrajo originalmente una amplia cobertura mediática que lo proclamaba un gran avance, pero no ha demostrado ser prometedor en los ensayos de fase III. [5] [6]
En los ensayos clínicos, el solanezumab se utilizó de forma segura en combinación con tratamientos aprobados para la enfermedad de Alzheimer, como inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina . [1] [7] [8]
Además de la enfermedad de Alzheimer, existen otras enfermedades relacionadas con la beta amiloide en las que se podría utilizar solanezumab, por ejemplo, el síndrome de Down o la angiopatía amiloide cerebral . [9] Sin embargo, esto no se ha estudiado hasta ahora.
No se detectaron problemas de seguridad en ninguno de los estudios. [1] [7] [8] [10] Algunos pacientes sufrieron reacciones leves a la infusión que se resolvieron por sí solas. [1] [7] Los valores de laboratorio medidos y los signos vitales no mostraron cambios. [7] Otros eventos adversos que ocurrieron, por ejemplo, dolor de cabeza o hematoma , no se consideraron relacionados con el tratamiento. [1] [7]
Otros anticuerpos anti-beta amiloide causaron anomalías en las imágenes relacionadas con amiloide , [1] lo que no es el caso del solanezumab. [1] [7] [8]
Solanezumab se une a los péptidos amiloide-β que se agregan y forman placas en el cerebro que son una característica patológica temprana de la enfermedad de Alzheimer. [11] Solanezumab se une al epítopo central del amiloide-β monomérico , KLVFFAED , (PDB ID 4XXD [12] ) con afinidad picomolar . [13] Este epítopo se conoce como el sitio de nucleación para la oligomerización de Aβ, y se cree que estos oligómeros de Aβ son tóxicos para las neuronas.
Se cree que el solanezumab actúa como un “sumidero de beta amiloide” [14] que “facilita el flujo de beta amiloide desde un compartimento central a uno periférico”. [14] Esto aumenta la eliminación periférica tanto de beta amiloide como del anticuerpo. Las placas de beta amiloide se componen principalmente de beta amiloide42. El solanezumab se une a la beta amiloide libre, lo que hace que la beta amiloide42 se solubilice para restablecer el equilibrio en el líquido cefalorraquídeo. [1]
El solanezumab se expresa en células de ovario de hámster chino . Los anticuerpos producidos se extraen y purifican de acuerdo con los procedimientos estándar de la técnica. [9]
Eli Lilly and Company , Indianápolis, IN, desarrolla e investiga el solanezumab . [15] Está protegido por la patente US 7,195,761 B2, que fue presentada en 2002 por Eli Lilly, Indianápolis, IN, y la Universidad de Washington en St. Louis . [9]
En 2011, TPG-Axon Capital financió parte de los ensayos de fase 3. Recibirá aproximadamente 70 millones de dólares en función de los hitos de ventas alcanzados después del lanzamiento del producto. [16]
La primera evidencia de que los anticuerpos que se unen al dominio beta amiloide central son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se encontró en ratones transgénicos, que expresan la proteína precursora beta amiloide humana. El tratamiento con un análogo murino de solanezumab (m266) provocó un aumento de la beta amiloide plasmática , que estaba unida en su totalidad a m266. Además, la cantidad de beta amiloide libre en el cerebro y de beta amiloide en placas disminuyó significativamente. [14]
Debido a estos resultados, se postula que m266 se une a la beta amiloide libre en el plasma y, por lo tanto, cambia el equilibrio de beta amiloide entre el plasma y el cerebro. [14]
En un estudio de dosis única controlado con placebo (H8A-LC-LZAH) en 19 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, el solanezumab fue bien tolerado en todo el rango de dosis. No hubo reacciones adversas graves al fármaco . Todos los pacientes mostraron respuestas beta amiloide dependientes de la dosis, pero ningún cambio en la cognición . Este resultado negativo era de esperar después de una sola dosis. [7]
En un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, participaron 52 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Recibieron infusiones semanales de solución salina o de anticuerpos durante 12 semanas. El grupo placebo recibió solo solución salina, mientras que los grupos de anticuerpos recibieron cuatro concentraciones diferentes de infusiones de solanezumab o solución salina. Se les administró una dosis de 100 mg cada 4 semanas, 100 mg a la semana, 400 mg cada 4 semanas o 400 mg a la semana. [1]
Los niveles plasmáticos de beta amiloide aumentaron de forma dependiente de la dosis a lo largo del tratamiento. En el líquido cefalorraquídeo, aumentó la beta amiloide 40, mientras que aumentó la beta amiloide 42. Esto podría deberse a un cambio en el equilibrio entre el plasma, el líquido cefalorraquídeo y las placas de beta amiloide. Sin embargo, no hubo cambios significativos en la cognición y la memoria. [1]
El solanezumab se probó en dos ensayos clínicos de fase 3, EXPEDITION 1 y 2 (NCT00905372 y NCT00904683). Ambos fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada recibieron placebo o infusiones de 400 mg de solanezumab cada 4 semanas durante 18 meses. [8]
En el estudio EXPEDITION 1 participaron 1012 pacientes y en el estudio EXPEDITION 2 participaron otros 1040 pacientes. Ninguno de los dos estudios pudo demostrar una diferencia en la cognición y la memoria entre el grupo tratado y el grupo placebo. [8] Sin embargo, un análisis de subgrupos de pacientes con enfermedad de Alzheimer leve mostró un menor empeoramiento de la cognición en los pacientes que recibieron solanezumab en comparación con el placebo, lo que significa que la progresión de la enfermedad se ralentizó. No hubo ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con síntomas moderados. [10]
Dado que los dos primeros ensayos EXPEDITION mostraron un efecto positivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, Lilly lanzó otro ensayo de fase 3, EXPEDITION 3 (NCT01900665). Los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve recibieron 400 mg de solanezumab cada 4 semanas durante 80 semanas. Después, pueden continuar el tratamiento durante un total de 208 semanas, si lo desean. [17] Este ensayo no mostró resultados positivos, [18] a pesar de las altas expectativas. El ensayo finalizará en 2020. [17]
El estudio Anti-Amyloid Treatment in Asintomatic Alzheimer's (A4) es un ensayo clínico de fase 3 para evaluar si solanezumab puede retardar el deterioro cognitivo en adultos mayores cognitivamente sanos con niveles elevados de β amiloide. [19] [20] En julio de 2023, los datos finales mostraron que no ralentizó el deterioro cognitivo en comparación con placebo durante un período de 240 semanas en personas con enfermedad de Alzheimer preclínica. [21]