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Receptor de estrógeno

Los receptores de estrógeno ( RE ) son proteínas que se encuentran en las células y que funcionan como receptores de la hormona estrógeno ( 17β-estradiol ). [1] Existen dos clases principales de RE. La primera incluye los receptores de estrógeno intracelulares , concretamente ERα y ERβ , que pertenecen a la familia de receptores nucleares . La segunda clase consta de receptores de estrógeno de membrana (REm), como GPER (GPR30), ER-X y G q -mER , que son principalmente receptores acoplados a proteína G. Este artículo se centra en los receptores de estrógeno nucleares (ERα y ERβ).

Tras la activación por el estrógeno, los ER intracelulares experimentan una translocación al núcleo, donde se unen a secuencias específicas de ADN. Como factores de transcripción que se unen al ADN , regulan la actividad de varios genes. Sin embargo, los ER también presentan funciones que son independientes de su capacidad de unión al ADN. [2] Estas acciones no genómicas contribuyen a los diversos efectos de la señalización del estrógeno en las células.

Los receptores de estrógeno (ER) pertenecen a la familia de receptores de hormonas esteroides , que son receptores hormonales para esteroides sexuales . Junto con los receptores de andrógenos (AR) y los receptores de progesterona (PR), los ER desempeñan papeles cruciales en la regulación de la maduración sexual y la gestación . Estos receptores median los efectos de sus respectivas hormonas, contribuyendo al desarrollo y mantenimiento de las funciones reproductivas y las características sexuales secundarias .

Genes

En los humanos, las dos formas del receptor de estrógeno están codificadas por genes diferentes , ESR1 y ESR2 en el sexto y decimocuarto cromosoma (6q25.1 y 14q23.2), respectivamente.

Estructura

Las estructuras de dominio de ERα y ERβ, incluidos algunos de los sitios de fosforilación conocidos involucrados en la regulación independiente del ligando.

Existen dos formas diferentes del receptor de estrógeno, generalmente denominado α y β , cada una codificada por un gen separado ( ESR1 y ESR2 , respectivamente). Los receptores de estrógeno activados por hormonas forman dímeros y, dado que las dos formas se coexpresan en muchos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros ERα (αα) o ERβ (ββ) o heterodímeros ERαβ (αβ). [3] Los receptores de estrógeno alfa y beta muestran una homología de secuencia general significativa y ambos están compuestos por cinco dominios designados A/B a F (enumerados desde el extremo N al C; los números de secuencia de aminoácidos se refieren al ER humano). [ cita requerida ]

El dominio A/B N-terminal es capaz de transactivar la transcripción génica en ausencia de ligando unido (p. ej., la hormona estrógeno). Si bien esta región es capaz de activar la transcripción génica sin ligando, esta activación es débil y más selectiva en comparación con la activación proporcionada por el dominio E. El dominio C, también conocido como dominio de unión al ADN , se une a los elementos de respuesta al estrógeno en el ADN. El dominio D es una región bisagra que conecta los dominios C y E. El dominio E contiene la cavidad de unión del ligando, así como los sitios de unión para las proteínas coactivadoras y correpresoras . El dominio E en presencia de ligando unido es capaz de activar la transcripción génica. La función del dominio F C-terminal no está completamente clara y es variable en longitud. [ cita requerida ]

Debido al empalme alternativo del ARN, se sabe que existen varias isoformas del ER. Se han identificado al menos tres isoformas ERα y cinco isoformas ERβ. Los subtipos de receptores de las isoformas ERβ pueden transactivar la transcripción solo cuando se forma un heterodímero con el receptor ERß1 funcional de 59 kDa. El receptor ERß3 se detectó en niveles altos en el testículo. Las otras dos isoformas ERα son de 36 y 46 kDa. [4] [5]

Sólo en peces, pero no en humanos, se ha descrito un receptor ERγ. [6]

Distribución de tejidos

Ambos ER se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejidos, sin embargo existen algunas diferencias notables en sus patrones de expresión: [7]

Se considera que los ER son receptores citoplasmáticos en su estado no ligado, pero las investigaciones de visualización han demostrado que solo una pequeña fracción de los ER reside en el citoplasma, y ​​la mayoría de ellos se encuentran constitutivamente en el núcleo. [11] La transcripción primaria "ERα" da lugar a varias variantes empalmadas alternativamente de función desconocida. [12]

Transducción de señales

Dado que el estrógeno es una hormona esteroide , puede difundirse fácilmente a través de las membranas fosfolipídicas de las células debido a su naturaleza lipofílica . Como resultado, los receptores de estrógeno pueden ubicarse intracelularmente y no necesariamente necesitan estar unidos a la membrana para interactuar con el estrógeno. [13] Sin embargo, existen receptores de estrógeno tanto intracelulares como unidos a la membrana, cada uno de los cuales media diferentes respuestas celulares al estrógeno. [14]

Genómica

En ausencia de hormonas, los receptores de estrógenos se localizan predominantemente en el citoplasma. [15] La unión de las hormonas desencadena una serie de eventos, comenzando con la migración del receptor desde el citoplasma hasta el núcleo. A esto le sigue la dimerización del receptor, donde dos moléculas del receptor se unen. Finalmente, el dímero del receptor se une a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal , iniciando el proceso de regulación genética .

El complejo ADN/receptor luego recluta otras proteínas responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm y, en última instancia, proteína, lo que produce cambios en la función celular. [15] Los receptores de estrógeno también están presentes dentro del núcleo celular , y ambos subtipos de receptores de estrógeno (ERα y ERβ) contienen un dominio de unión al ADN , lo que les permite funcionar como factores de transcripción que regulan la producción de proteínas . [16]

El receptor también interactúa con factores de transcripción como la proteína activadora 1 y Sp-1 para promover la transcripción, a través de varios coactivadores, incluido PELP-1 . [15] La quinasa supresora de tumores LKB1 coactiva ERα en el núcleo celular a través de la unión directa, reclutándolo al promotor de genes sensibles a ERα. La actividad catalítica de LKB1 mejora la transactivación de ERα en comparación con mutantes LKB1 catalíticamente deficientes. [17] La ​​acetilación directa del receptor de estrógeno alfa en residuos de lisina en la región bisagra por p300 regula la transactivación y la sensibilidad hormonal. [18]

No genómico

Los receptores nucleares de estrógeno también pueden asociarse con la membrana de la superficie celular y experimentar una rápida activación tras la exposición celular al estrógeno. [19] [20]

Algunos ER interactúan con las membranas celulares uniéndose a caveolina-1 y formando complejos con proteínas G , estriatina , tirosina quinasas receptoras (p. ej., EGFR e IGF-1 ) y tirosina quinasas no receptoras (p. ej., Src ). [2] [19] Los ER unidos a la membrana asociados con la estriatina pueden aumentar los niveles de Ca 2+ y óxido nítrico (NO). [21] Las interacciones con las tirosina quinasas receptoras desencadenan la señalización al núcleo a través de las vías de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK) y la fosfoinosítido 3-quinasa (Pl3K/ AKT ). [22]

La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK)-3β inhibe la transcripción del ER nuclear al impedir la fosforilación de la serina 118 en el ERα nuclear. Las vías PI3K/AKT y MAPK/ERK pueden fosforilar la GSK-3β, eliminando así su efecto inhibidor, y esta última vía actúa a través de rsk .

Se ha demostrado que el 17β-estradiol activa el receptor acoplado a proteína G GPR30 . [23] Sin embargo, la localización subcelular y el papel preciso de este receptor siguen siendo controvertidos. [24]

Importancia clínica

Nolvadex ( tamoxifeno ) 20 mg
Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Cáncer

Los receptores de estrógeno están sobreexpresados ​​en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama , denominados " ER-positivos ", y se pueden demostrar en dichos tejidos mediante inmunohistoquímica . Se han propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa tumorogénesis , y la evidencia disponible sugiere que ambos mecanismos contribuyen:

El resultado de ambos procesos es la interrupción del ciclo celular , la apoptosis y la reparación del ADN , lo que aumenta la posibilidad de formación de tumores. El ERα está ciertamente asociado con tumores más diferenciados, mientras que la evidencia de que el ERβ está involucrado es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismos de un solo nucleótido ) y están asociadas con diferentes riesgos de desarrollar cáncer de mama. [25]

El estrógeno y los ER también se han implicado en el cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de colon , cáncer de próstata y cáncer de endometrio . El cáncer de colon avanzado está asociado con una pérdida de ERβ, el ER predominante en el tejido del colon, y el cáncer de colon se trata con agonistas específicos de ERβ. [26]

La terapia endocrina para el cáncer de mama implica moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMS), como el tamoxifeno , que se comportan como antagonistas del ER en el tejido mamario, o inhibidores de la aromatasa , como el anastrozol . El estado del ER se utiliza para determinar la sensibilidad de las lesiones de cáncer de mama al tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa. [27] Otro SERM, el raloxifeno , se ha utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que se considera que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. [28] Otro antiestrógeno quimioterapéutico, ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista completo, también promueve la degradación del receptor de estrógeno.

Sin embargo, la resistencia de novo a la terapia endocrina socava la eficacia del uso de inhibidores competitivos como el tamoxifeno. La privación hormonal mediante el uso de inhibidores de la aromatasa también se vuelve inútil. [29] La secuenciación masiva paralela del genoma ha revelado la presencia común de mutaciones puntuales en ESR1 que son impulsoras de la resistencia y promueven la conformación agonista de ERα sin el ligando unido . Esta actividad constitutiva, independiente de los estrógenos, es impulsada por mutaciones específicas, como las mutaciones D538G o Y537S/C/N, en el dominio de unión del ligando de ESR1 y promueve la proliferación celular y la progresión tumoral sin estimulación hormonal. [30]

Menopausia

Los efectos metabólicos del estrógeno en mujeres posmenopáusicas se han relacionado con el polimorfismo genético del receptor de estrógeno beta (ER-β) . [31]

Envejecimiento

Los estudios realizados en ratones hembra han demostrado que el receptor de estrógeno alfa disminuye en el hipotálamo preóptico a medida que envejecen. Los ratones hembra que recibieron una dieta restringida calóricamente durante la mayor parte de sus vidas mantuvieron niveles más altos de ERα en el hipotálamo preóptico que sus contrapartes sin restricción calórica. [8]

Obesidad

Una demostración espectacular de la importancia de los estrógenos en la regulación de la deposición de grasa proviene de ratones transgénicos que fueron modificados genéticamente para carecer de un gen funcional de la aromatasa . Estos ratones tienen niveles muy bajos de estrógeno y son obesos. [32] También se observó obesidad en ratones hembra deficientes en estrógenos que carecían del receptor de la hormona folículo estimulante . [33] El efecto de los bajos niveles de estrógenos en el aumento de la obesidad se ha relacionado con el receptor de estrógeno alfa. [34]

SERM para otros fines de tratamiento

Los SERM también se están estudiando para el tratamiento de los fibromas uterinos [35] y la endometriosis . [36] La evidencia que respalda el uso de SERM para el tratamiento de los fibromas uterinos (reducción del tamaño de los fibromas y mejora de otros resultados clínicos) no es concluyente y se necesita más investigación. [35] Tampoco está claro si los SERM son efectivos para tratar la endometriosis. [36]

Síndrome de insensibilidad a los estrógenos

El síndrome de insensibilidad a los estrógenos es una enfermedad intersexual poco frecuente , con cinco casos notificados, en la que los receptores de estrógenos no funcionan. El fenotipo produce una masculinización extensa . A diferencia del síndrome de insensibilidad a los andrógenos , el SIE no produce una inversión del sexo del fenotipo . Es increíblemente raro y es análogo al SIE y a las formas de hiperplasia suprarrenal . La razón por la que el SIE es común y el SIE es excepcionalmente raro es que el SIE XX no produce infertilidad y, por lo tanto, puede ser hereditario por vía materna , mientras que el SIE siempre produce infertilidad independientemente del cariotipo . En el SIE también se produce un bucle de retroalimentación negativa entre el sistema endocrino , en el que las gónadas producen niveles marcadamente más altos de estrógeno en los individuos con SIE (119–272 pg/ml XY y 750–3500 pg/ml XX, véase niveles promedio ), sin embargo, no se producen efectos feminizantes . [37] [38]

Ligandos

Agonistas

Mixto (modo de acción agonista y antagonista)

Antagonistas

Afinidades

Enlace y selectividad funcional

El dominio de hélice 12 del RE desempeña un papel crucial en la determinación de las interacciones con coactivadores y correpresores y, por lo tanto, el respectivo efecto agonista o antagonista del ligando. [39] [40]

Diferentes ligandos pueden diferir en su afinidad por las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno:

Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos por subtipo se unen preferentemente al subtipo α o al β del receptor. Además, las diferentes combinaciones de receptores de estrógenos pueden responder de manera diferente a varios ligandos, lo que puede traducirse en efectos agonistas y antagonistas selectivos de los tejidos. [42] Se ha propuesto que la relación entre la concentración del subtipo α y β desempeña un papel en ciertas enfermedades. [43]

El concepto de moduladores selectivos del receptor de estrógeno se basa en la capacidad de promover interacciones del ER con diferentes proteínas como coactivadores transcripcionales o correpresores . Además, la proporción de proteína coactivadora a correpresora varía en diferentes tejidos. [44] Como consecuencia, el mismo ligando puede ser un agonista en algunos tejidos (donde predominan los coactivadores) mientras que antagonista en otros tejidos (donde dominan los correpresores). El tamoxifeno, por ejemplo, es un antagonista en la mama y, por lo tanto, se utiliza como tratamiento del cáncer de mama [25] pero un agonista del ER en el hueso (previniendo así la osteoporosis ) y un agonista parcial en el endometrio (aumentando el riesgo de cáncer uterino ).

Descubrimiento

Los receptores de estrógeno fueron identificados por primera vez por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en 1958, [45] [46] por lo que Jensen recibió el Premio Lasker . [47] El gen para un segundo receptor de estrógeno (ERβ) fue identificado en 1996 por Kuiper et al. en próstata y ovario de rata utilizando cebadores ERalpha degenerados. [48]

Véase también

Referencias

  1. ^ Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, et al. (diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXIV. Receptores de estrógeno". Pharmacological Reviews . 58 (4): 773–781. doi :10.1124/pr.58.4.8. PMID  17132854. S2CID  45996586.
  2. ^ ab Levin ER (agosto de 2005). "Integración de las acciones extranucleares y nucleares del estrógeno". Endocrinología molecular . 19 (8): 1951–1959. doi :10.1210/me.2004-0390. PMC 1249516 . PMID  15705661. 
  3. ^ Li X, Huang J, Yi P, Bambara RA, Hilf R, Muyan M (septiembre de 2004). "Los receptores de estrógeno de cadena sencilla (ER) revelan que el heterodímero ERalfa/beta emula las funciones del dímero ERalfa en las vías de señalización genómica del estrógeno". Biología molecular y celular . 24 (17): 7681–7694. doi :10.1128/MCB.24.17.7681-7694.2004. PMC 506997 . PMID  15314175. 
  4. ^ Nilsson S, Mäkelä S, Treuter E, Tujague M, Thomsen J, Andersson G, et al. (octubre de 2001). "Mecanismos de acción de los estrógenos". Revisiones fisiológicas . 81 (4): 1535-1565. doi :10.1152/physrev.2001.81.4.1535. PMID  11581496. S2CID  10223568.
  5. ^ Leung YK, Mak P, Hassan S, Ho SM (agosto de 2006). "Isoformas del receptor de estrógeno (ER)-beta: una clave para comprender la señalización del ER-beta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (35): 13162–13167. Bibcode :2006PNAS..10313162L. doi : 10.1073/pnas.0605676103 . PMC 1552044 . PMID  16938840. 
  6. ^ Hawkins MB, Thornton JW, Crews D, Skipper JK, Dotte A, Thomas P (septiembre de 2000). "Identificación de un tercer receptor de estrógeno distinto y reclasificación de los receptores de estrógeno en teleósteos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (20): 10751–10756. Bibcode :2000PNAS...9710751H. doi : 10.1073/pnas.97.20.10751 . PMC 27095 . PMID  11005855. 
  7. ^ Couse JF, Lindzey J, Grandien K, Gustafsson JA, Korach KS (noviembre de 1997). "Distribución tisular y análisis cuantitativo del ácido ribonucleico mensajero del receptor de estrógeno alfa (ERalpha) y del receptor de estrógeno beta (ERbeta) en ratones de tipo salvaje y ratones con ERalpha-knockout". Endocrinology . 138 (11): 4613–4621. doi : 10.1210/en.138.11.4613 . PMID  9348186.
  8. ^ ab Yaghmaie F, Saeed O, Garan SA, Freitag W, Timiras PS, Sternberg H (junio de 2005). "La restricción calórica reduce la pérdida celular y mantiene la inmunorreactividad del receptor de estrógeno alfa en el hipotálamo preóptico de ratones hembra B6D2F1" (PDF) . Neuro Endocrinology Letters . 26 (3): 197–203. PMID  15990721.
  9. ^ Hess RA (julio de 2003). "Estrógeno en el tracto reproductivo masculino adulto: una revisión". Biología reproductiva y endocrinología . 1 (52): 52. doi : 10.1186/1477-7827-1-52 . PMC 179885. PMID  12904263. 
  10. ^ Babiker FA, De Windt LJ, van Eickels M, Grohe C, Meyer R, Doevendans PA (febrero de 2002). "Acción de la hormona estrogénica en el corazón: red reguladora y función". Investigación cardiovascular . 53 (3): 709–719. doi : 10.1016/S0008-6363(01)00526-0 . PMID  11861041.
  11. ^ Htun H, Holth LT, Walker D, Davie JR, Hager GL (febrero de 1999). "La visualización directa del receptor de estrógeno humano alfa revela un papel del ligando en la distribución nuclear del receptor". Biología molecular de la célula . 10 (2): 471–486. doi :10.1091/mbc.10.2.471. PMC 25181 . PMID  9950689. 
  12. ^ Pfeffer U, Fecarotta E, Vidali G (mayo de 1995). "Coexpresión de múltiples ARN mensajeros de variantes del receptor de estrógeno en tejidos mamarios normales y neoplásicos y en células MCF-7". Cancer Research . 55 (10): 2158–2165. PMID  7743517.
  13. ^ Yaşar P, Ayaz G, User SD, Güpür G, Muyan M (enero de 2017). "Mecanismo molecular de la señalización del receptor de estrógeno-estrógeno". Medicina y biología reproductiva . 16 (1): 4–20. doi :10.1002/rmb2.12006. PMID  29259445.
  14. ^ Fuentes N, Silveyra P (2019). "Mecanismos de señalización del receptor de estrógeno". Avances en química de proteínas y biología estructural . 116 : 135–170. doi :10.1016/bs.apcsb.2019.01.001. PMID  31036290.
  15. ^ abc Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, et al. (diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXIV. Receptores de estrógeno". Pharmacological Reviews . 58 (4): 773–781. doi :10.1124/pr.58.4.8. PMID  17132854. S2CID  45996586.
  16. ^ Levin ER (agosto de 2005). "Integración de las acciones extranucleares y nucleares del estrógeno". Endocrinología molecular . 19 (8): 1951–1959. doi :10.1210/me.2004-0390. PMC 1249516 . PMID  15705661. 
  17. ^ Nath-Sain S, Marignani PA (junio de 2009). "La actividad catalítica de LKB1 contribuye a la señalización del receptor de estrógeno alfa". Biología molecular de la célula . 20 (11): 2785–2795. doi :10.1091/MBC.E08-11-1138. PMC 2688557 . PMID  19369417. 
  18. ^ Wang C, Fu M, Angeletti RH, Siconolfi-Baez L, Reutens AT, Albanese C, et al. (mayo de 2001). "La acetilación directa de la región bisagra del receptor de estrógeno alfa por p300 regula la transactivación y la sensibilidad hormonal". The Journal of Biological Chemistry . 276 (21): 18375–83. doi : 10.1074/jbc.M100800200 . PMID  11279135.
  19. ^ ab Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). "Los niveles de receptor de estrógeno alfa de membrana en células de cáncer de mama MCF-7 predicen respuestas de proliferación y cAMP". Investigación sobre el cáncer de mama . 7 (1): R101–R112. doi : 10.1186/bcr958 . PMC 1064104 . PMID  15642158. 
  20. ^ Björnström L, Sjöberg M (junio de 2004). "Activación de AP-1 dependiente del receptor de estrógeno mediante señalización no genómica". Receptores nucleares . 2 (1): 3. doi : 10.1186/1478-1336-2-3 . PMC 434532 . PMID  15196329. 
  21. ^ Lu Q, Pallas DC, Surks HK, Baur WE, Mendelsohn ME, Karas RH (diciembre de 2004). "La estriatina ensambla un complejo de señalización de membrana necesario para la activación rápida y no genómica de la NO sintasa endotelial por el receptor de estrógeno alfa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (49): 17126–17131. Bibcode :2004PNAS..10117126L. doi : 10.1073/pnas.0407492101 . PMC 534607 . PMID  15569929. 
  22. ^ Kato S, Endoh H, Masuhiro Y, Kitamoto T, Uchiyama S, Sasaki H, et al. (Diciembre de 1995). "Activación del receptor de estrógeno mediante fosforilación por la proteína quinasa activada por mitógenos". Ciencia . 270 (5241): 1491–1494. Código Bib : 1995 Ciencia... 270.1491K. doi : 10.1126/ciencia.270.5241.1491. PMID  7491495. S2CID  4662264.
  23. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA (febrero de 2007). "GPR30: receptor acoplado a proteína AG para estrógeno". Endocrinología molecular y celular . 265–266: 138–142. doi :10.1016/j.mce.2006.12.010. PMC 1847610 . PMID  17222505. 
  24. ^ Otto C, Rohde-Schulz B, Schwarz G, Fuchs I, Klewer M, Brittain D, et al. (octubre de 2008). "El receptor 30 acoplado a proteína G se localiza en el retículo endoplasmático y no es activado por el estradiol". Endocrinología . 149 (10): 4846–4856. doi : 10.1210/en.2008-0269 . PMID  18566127.
  25. ^ ab Deroo BJ, Korach KS (marzo de 2006). "Receptores de estrógeno y enfermedades humanas". The Journal of Clinical Investigation . 116 (3): 561–570. doi :10.1172/JCI27987. PMC 2373424 . PMID  16511588. 
  26. ^ Harris HA, Albert LM, Leathurby Y, Malamas MS, Mewshaw RE, Miller CP, et al. (octubre de 2003). "Evaluación de un agonista del receptor de estrógeno beta en modelos animales de enfermedad humana". Endocrinología . 144 (10): 4241–4249. doi : 10.1210/en.2003-0550 . PMID  14500559.
  27. ^ Clemons M, Danson S, Howell A (agosto de 2002). "Tamoxifeno ("Nolvadex"): una revisión". Cancer Treatment Reviews . 28 (4): 165–180. doi :10.1016/s0305-7372(02)00036-1. PMID  12363457.
  28. ^ Fabian CJ, Kimler BF (marzo de 2005). "Moduladores selectivos del receptor de estrógeno para la prevención primaria del cáncer de mama". Journal of Clinical Oncology . 23 (8): 1644–1655. doi : 10.1200/JCO.2005.11.005 . PMID  15755972.
  29. ^ Oesterreich S, Davidson NE (diciembre de 2013). "La búsqueda de mutaciones de ESR1 en el cáncer de mama". Nature Genetics . 45 (12): 1415–1416. doi :10.1038/ng.2831. PMC 4934882 . PMID  24270445. 
  30. ^ Li S, Shen D, Shao J, Crowder R, Liu W, Prat A, et al. (septiembre de 2013). "Variantes de ESR1 resistentes a la terapia endocrina reveladas por caracterización genómica de xenoinjertos derivados del cáncer de mama". Cell Reports . 4 (6): 1116–1130. doi :10.1016/j.celrep.2013.08.022. PMC 3881975 . PMID  24055055. 
  31. ^ Darabi M, Ani M, Panjehpour M, Rabbani M, Movahedian A, Zarean E (2011). "Efecto del polimorfismo del receptor de estrógeno β A1730G en la respuesta de la expresión del gen ABCA1 a la terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica". Pruebas genéticas y biomarcadores moleculares . 15 (1–2): 11–15. doi :10.1089/gtmb.2010.0106. PMID  21117950.
  32. ^ Hewitt KN, Boon WC, Murata Y, Jones ME, Simpson ER (septiembre de 2003). "El ratón knock-out de aromatasa presenta una alteración sexualmente dimórfica de la homeostasis del colesterol". Endocrinología . 144 (9): 3895–3903. doi : 10.1210/en.2003-0244 . PMID  12933663.
  33. ^ Danilovich N, Babu PS, Xing W, Gerdes M, Krishnamurthy H, Sairam MR (noviembre de 2000). "Deficiencia de estrógeno, obesidad y anomalías esqueléticas en ratones hembra knock-out del receptor de la hormona folículo estimulante (FORKO)". Endocrinología . 141 (11): 4295–4308. doi : 10.1210/endo.141.11.7765 . PMID  11089565.
  34. ^ Ohlsson C, Hellberg N, Parini P, Vidal O, Bohlooly-Y M, Rudling M, et al. (noviembre de 2000). "Obesidad y perfil de lipoproteínas alterado en ratones machos deficientes en receptor de estrógeno alfa". Biochemical and Biophysical Research Communications . 278 (3): 640–645. doi :10.1006/bbrc.2000.3827. PMID  11095962.
  35. ^ ab Deng L, Wu T, Chen XY, Xie L, Yang J (octubre de 2012). "Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) para los leiomiomas uterinos". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 10 : CD005287. doi :10.1002/14651858.CD005287.pub4. PMID  23076912.
  36. ^ ab van Hoesel MH, Chen YL, Zheng A, Wan Q, Mourad SM, et al. (Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad) (mayo de 2021). "Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) para la endometriosis". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2021 (5): CD011169. doi :10.1002/14651858.CD011169.pub2. PMC 8130989. PMID  33973648 . 
  37. ^ Lemke TL, Williams DA (24 de enero de 2012). Principios de química medicinal de Foye. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 1392–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  38. ^ Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, et al. (octubre de 1994). "Resistencia a los estrógenos causada por una mutación en el gen del receptor de estrógenos en un hombre". The New England Journal of Medicine . 331 (16): 1056–1061. doi : 10.1056/NEJM199410203311604 . PMID  8090165.
  39. ^ Ascenzi P, Bocedi A, Marino M (agosto de 2006). "Relación estructura-función de los receptores de estrógeno alfa y beta: impacto en la salud humana". Aspectos moleculares de la medicina . 27 (4): 299–402. doi :10.1016/j.mam.2006.07.001. PMID  16914190.
  40. ^ Bourguet W, Germain P, Gronemeyer H (octubre de 2000). "Dominios de unión a ligandos de receptores nucleares: estructuras tridimensionales, interacciones moleculares e implicaciones farmacológicas". Tendencias en ciencias farmacológicas . 21 (10): 381–388. doi :10.1016/S0165-6147(00)01548-0. PMID  11050318.
  41. ^ abc Zhu BT, Han GZ, Shim JY, Wen Y, Jiang XR (septiembre de 2006). "Relación cuantitativa estructura-actividad de varios metabolitos de estrógeno endógenos para los subtipos alfa y beta del receptor de estrógeno humano: perspectivas sobre los determinantes estructurales que favorecen una unión de subtipo diferencial". Endocrinología . 147 (9): 4132–4150. doi :10.1210/en.2006-0113. PMID  16728493.
  42. ^ Kansra S, Yamagata S, Sneade L, Foster L, Ben-Jonathan N (julio de 2005). "Efectos diferenciales de los antagonistas del receptor de estrógeno en la proliferación de lactotropos hipofisarios y la liberación de prolactina". Endocrinología molecular y celular . 239 (1–2): 27–36. doi :10.1016/j.mce.2005.04.008. PMID  15950373. S2CID  42052008.
  43. ^ Bakas P, Liapis A, Vlahopoulos S, Giner M, Logotheti S, Creatsas G, et al. (noviembre de 2008). "Receptor de estrógeno alfa y beta en fibromas uterinos: una base para la respuesta alterada al estrógeno". Fertilidad y esterilidad . 90 (5): 1878–1885. doi :10.1016/j.fertnstert.2007.09.019. hdl : 10442/7330 . PMID  18166184.
  44. ^ Shang Y, Brown M (marzo de 2002). "Determinantes moleculares para la especificidad tisular de los SERM". Science . 295 (5564): 2465–2468. Bibcode :2002Sci...295.2465S. doi :10.1126/science.1068537. PMID  11923541. S2CID  30634073.
  45. ^ Jensen EV, Jordan VC (junio de 2003). "El receptor de estrógeno: un modelo para la medicina molecular" (resumen) . Clinical Cancer Research . 9 (6): 1980–1989. PMID  12796359.
  46. ^ Jensen E (2011). "Una conversación con Elwood Jensen. Entrevista realizada por David D. Moore". Revista Anual de Fisiología . 74 : 1–11. doi : 10.1146/annurev-physiol-020911-153327 . PMID  21888507.
  47. ^ Bracey D (2004). "Un científico de la UC gana el premio de investigación 'Nobel americano'". Comunicado de prensa de la Universidad de Cincinnati .
  48. ^ Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA (junio de 1996). "Clonación de un nuevo receptor expresado en próstata y ovario de rata". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (12): 5925–5930. doi : 10.1073/pnas.93.12.5925 . PMC 39164 . PMID  8650195. 

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