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Desarrollo de fármacos contra la COVID-19

El desarrollo de fármacos contra la COVID-19 es el proceso de investigación para desarrollar fármacos terapéuticos preventivos con receta que alivien la gravedad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Desde principios de 2020 hasta 2021, varios cientos de compañías farmacéuticas , empresas de biotecnología , grupos de investigación universitarios y organizaciones de salud estuvieron desarrollando candidatos terapéuticos para la enfermedad COVID-19 en varias etapas de investigación preclínica o clínica (506 candidatos en total en abril de 2021), con 419 posibles fármacos contra la COVID-19 en ensayos clínicos , a abril de 2021. [1]

Ya en marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS), [2] la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), [3] la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), [4] y el gobierno y los fabricantes de medicamentos chinos [5] [6] estaban coordinando con investigadores académicos e industriales para acelerar el desarrollo de vacunas, medicamentos antivirales y terapias postinfecciosas. [7] [8] [9] [10] La Plataforma de Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la OMS registró 536 estudios clínicos para desarrollar terapias postinfecciosas para infecciones por COVID-19, [11] [12] con numerosos compuestos antivirales establecidos para tratar otras infecciones en investigación clínica para ser reutilizados . [7] [13] [14] [15]

En marzo de 2020, la OMS inició el " ensayo SOLIDARITY " en 10 países, en el que se inscribieron miles de personas infectadas con COVID-19 para evaluar los efectos del tratamiento de cuatro compuestos antivirales existentes con mayor potencial de eficacia. [2] [16] En abril de 2020 se estableció una revisión sistemática dinámica para hacer un seguimiento del progreso de los ensayos clínicos registrados para la vacuna contra la COVID-19 y los candidatos a fármacos terapéuticos. [12]

El desarrollo de fármacos es un proceso de varios pasos, que normalmente requiere más de cinco años para garantizar la seguridad y eficacia del nuevo compuesto. [17] Varias agencias reguladoras nacionales, como la EMA y la FDA, aprobaron procedimientos para agilizar las pruebas clínicas. [4] [18] En junio de 2021, docenas de posibles terapias postinfecciosas se encontraban en la etapa final de pruebas en humanos: ensayos clínicos de fase III a IV . [19]

Fondo

El desarrollo de fármacos es el proceso de llevar una nueva vacuna contra una enfermedad infecciosa o un fármaco terapéutico al mercado una vez que se ha identificado un compuesto principal a través del proceso de descubrimiento de fármacos . [17] Incluye la investigación de laboratorio sobre microorganismos y animales, la presentación de solicitudes para obtener el estatus regulatorio, como a través de la FDA, para un nuevo fármaco en investigación para iniciar ensayos clínicos en humanos, y puede incluir el paso de obtener la aprobación regulatoria con una nueva solicitud de fármaco para comercializar el fármaco. [20] [21] El proceso completo, desde el concepto hasta las pruebas preclínicas en el laboratorio y el desarrollo de ensayos clínicos, incluidos los ensayos de fase I a III, hasta la aprobación de la vacuna o el fármaco normalmente lleva más de una década. [17] [20] [21]

El término "investigación preclínica" se define como estudios de laboratorio in vitro e in vivo , que indican una etapa inicial para el desarrollo de una vacuna preventiva, un antiviral u otras terapias posteriores a la infección, [7] como experimentos para determinar dosis efectivas y toxicidad en animales, antes de que un compuesto candidato avance para la evaluación de seguridad y eficacia en humanos. [22] Completar la etapa preclínica del desarrollo de un fármaco (y luego probar su seguridad y eficacia en un número adecuado de personas infectadas con COVID-19 (cientos a miles en diferentes países)) es un proceso que probablemente requiera de 1 a 2 años para las terapias contra el COVID-19, según varios informes a principios de 2020. [9] [23] [24] [25] A pesar de estos esfuerzos, la tasa de éxito de los fármacos candidatos para alcanzar la eventual aprobación regulatoria a través de todo el proceso de desarrollo de fármacos para tratar enfermedades infecciosas es solo del 19%. [26]

Los ensayos de fase I prueban principalmente la seguridad y la dosificación preliminar en unas pocas docenas de sujetos sanos, mientras que los ensayos de fase II, luego del éxito en la fase I, evalúan la eficacia terapéutica contra la enfermedad COVID-19 en niveles de dosis ascendentes (eficacia basada en biomarcadores ), al mismo tiempo que evalúan de cerca los posibles efectos adversos de la terapia candidata (o terapias combinadas), generalmente en cientos de personas. Un diseño de ensayo común para los estudios de fase II de posibles medicamentos COVID-19 es aleatorizado , controlado con placebo , ciego y realizado en múltiples sitios, al tiempo que se determinan dosis más precisas y efectivas y se monitorean los efectos adversos. [27]

La tasa de éxito de los ensayos de fase II para avanzar a la fase III (para todas las enfermedades) es de alrededor del 31%, y para las enfermedades infecciosas específicamente, de alrededor del 43%. [26] Dependiendo de su duración (cuanto más larga, más cara) –normalmente un período de varios meses a dos años [27] – un ensayo de fase II de duración media cuesta 57 millones de dólares (dólares de 2013, incluidos los costes preclínicos y de fase I). [28] La finalización exitosa de un ensayo de fase II no predice de forma fiable que un fármaco candidato tendrá éxito en la investigación de fase III. [29]

Los ensayos de fase III para la COVID-19 involucran a cientos o miles de participantes hospitalizados y prueban la efectividad del tratamiento para reducir los efectos de la enfermedad, al tiempo que monitorean los efectos adversos con la dosis óptima, como en los ensayos multinacionales Solidarity y Discovery. [2] [17] [30]

Candidatos

Red de evidencia de ensayos clínicos de COVID-19 de 15 candidatos terapéuticos. [31] Los círculos representan intervenciones o grupos de intervención (categorías). Las líneas entre dos círculos indican comparaciones en ensayos clínicos. [31]

Según una fuente (a agosto de 2020), las diversas categorías de investigación clínica preclínica o en etapa temprana para el desarrollo de candidatos terapéuticos para la COVID-19 incluían: [19]

Los ensayos pivotales de fase III evalúan si un fármaco candidato tiene eficacia específica contra una enfermedad y, en el caso de personas hospitalizadas con infecciones graves por COVID-19, prueban un nivel de dosis eficaz del fármaco candidato reutilizado o nuevo para mejorar la enfermedad (principalmente neumonía) causada por la infección por COVID-19. [2] [11] [32] En el caso de un fármaco ya aprobado (como la hidroxicloroquina para la malaria), los ensayos de fase III-IV determinan en cientos a miles de personas infectadas por COVID-19 el posible uso prolongado de un fármaco ya aprobado para tratar la infección por COVID-19. [32] En agosto de 2020, más de 500 terapias candidatas se encontraban en etapa preclínica o en una etapa de desarrollo de fase I-IV, y se anunciaron nuevos ensayos de fase II-III para cientos de candidatos terapéuticos durante 2020. [19]

Numerosos fármacos candidatos en estudio como tratamientos de "apoyo" para aliviar el malestar durante la enfermedad, como los AINE o los broncodilatadores , no están incluidos en la siguiente tabla. Otros en ensayos de fase II en etapa temprana o numerosos candidatos a tratamiento en ensayos de fase I, [19] también están excluidos. Los candidatos a fármacos en ensayos de fase I-II tienen una baja tasa de éxito (menos del 12%) para pasar por todas las fases del ensayo para obtener la aprobación final. [20] [29] Una vez que han llegado a los ensayos de fase III, los candidatos terapéuticos para enfermedades relacionadas con la infección por COVID-19 ( enfermedades infecciosas y respiratorias ) tienen una tasa de éxito de alrededor del 72%. [26]

Candidatos a fármacos reutilizados

El reposicionamiento de medicamentos (también llamado reutilización de medicamentos), la investigación de medicamentos existentes para nuevos fines terapéuticos, es una línea de investigación científica que se sigue para desarrollar tratamientos seguros y efectivos para la COVID-19. [15] [59] Varios medicamentos antivirales existentes, previamente desarrollados o utilizados como tratamientos para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), el VIH/SIDA y la malaria , se están investigando como tratamientos para la COVID-19, y algunos están pasando a ensayos clínicos. [13]

Durante la pandemia de COVID-19, la reutilización de medicamentos es el proceso de investigación clínica que consiste en examinar y definir rápidamente la seguridad y eficacia de medicamentos existentes ya aprobados para otras enfermedades que se utilizarán en personas infectadas con COVID-19. [13] [15] [60] En el proceso habitual de desarrollo de medicamentos, [17] la confirmación de la reutilización para el tratamiento de una nueva enfermedad llevaría muchos años de investigación clínica, incluidos los ensayos clínicos fundamentales de fase III , sobre el fármaco candidato para asegurar su seguridad y eficacia específicamente para tratar la infección por COVID-19. [13] [60] En la emergencia de una creciente pandemia de COVID-19, el proceso de reutilización de medicamentos se aceleró durante marzo de 2020 para tratar a las personas hospitalizadas con COVID-19. [2] [13] [15]

Los ensayos clínicos que utilizan medicamentos existentes reutilizados, generalmente seguros, para personas hospitalizadas con COVID-19 pueden tomar menos tiempo y tener costos generales más bajos para obtener puntos finales que demuestren seguridad (ausencia de efectos secundarios graves ) y eficacia posterior a la infección, y pueden acceder rápidamente a las cadenas de suministro de medicamentos existentes para la fabricación y distribución mundial. [2] [13] [61] En un esfuerzo internacional por capturar estas ventajas, la OMS comenzó a mediados de marzo de 2020 ensayos internacionales acelerados de fase II-III en cuatro opciones de tratamiento prometedoras: el ensayo SOLIDARITY [2] [62] [63] - con numerosos otros medicamentos con potencial para reutilizarse en diferentes estrategias de tratamiento de enfermedades, como terapias antiinflamatorias, corticosteroides , anticuerpos, inmunológicas y de factores de crecimiento , entre otras, que avanzaron a ensayos de fase II o III durante 2020. [19] [13] [ 60] [64]

En marzo de 2020, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos emitieron un aviso médico sobre el remdesivir para personas hospitalizadas con neumonía causada por COVID-19: "Si bien los ensayos clínicos son fundamentales para establecer la seguridad y eficacia de este medicamento, los médicos sin acceso a un ensayo clínico pueden solicitar remdesivir para uso compasivo a través del fabricante para pacientes con neumonía clínica". [37]

Nuevos fármacos de anticuerpos

Plasma convaleciente

Plasma convaleciente recolectado en un centro de donación de sangre durante la pandemia de COVID-19.

Se ha propuesto la inmunización pasiva con plasma de convaleciente o suero hiperinmune como un posible tratamiento para la COVID-19. A mayo de 2021, hay pruebas sólidas de que el tratamiento con plasma de convaleciente no está asociado con mejoras clínicas en personas con enfermedad moderada o grave y no reduce el riesgo de muerte. [65] Se desconoce el potencial de efectos adversos asociados con el tratamiento con plasma de convaleciente. [65]

En Estados Unidos, la FDA ha concedido una autorización temporal al plasma convaleciente (plasma de la sangre de personas que se han recuperado de la COVID-19, que por tanto contiene anticuerpos contra el SARS-CoV-2) como tratamiento experimental en casos en los que la vida de la persona esté grave o inmediatamente amenazada. [66] Hasta mayo de 2021, se habían publicado al menos 12 ensayos controlados aleatorios sobre la eficacia del tratamiento con plasma convaleciente en revistas médicas revisadas por pares. [65] Además, hasta mayo de 2021, 100 ensayos adicionales estaban "en curso" y 33 estudios se habían notificado como "concluidos" pero aún no se habían publicado. [65]

Argentina, Brasil, Costa Rica y México han buscado desarrollar antisueros . [67] Brasil comenzó a desarrollar un suero hiperinmune equino, obtenido inoculando caballos con proteína de pico recombinante del SARS-CoV-2 , a mediados de 2020. Un consorcio del Instituto Vital Brasil, la UFRJ , la Fundación Oswaldo Cruz y el Instituto D'Or de Investigación y Educación en Río de Janeiro comenzó los ensayos preclínicos en mayo de 2020, [68] mientras que el Instituto Butantan en São Paulo completó las pruebas con animales en septiembre. [67] En diciembre de 2020, Argentina otorgó autorización de emergencia a CoviFab, una formulación desarrollada localmente de suero hiperinmune equino, para su uso en casos de COVID-19 moderado a grave, con base en los resultados iniciales de un solo ensayo de fase 2/3 que sugirió reducciones en la mortalidad, ingreso a UCI y requisitos de ventilación mecánica en pacientes que recibieron el suero. [69] [70] Esto fue duramente criticado por la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva, que afirmó que el ensayo no logró alcanzar sus objetivos primarios ni secundarios y no demostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de suero y placebo. [70]

Bamlanivimab/etesevimab

Bamlanivimab/etesevimab es una combinación de dos anticuerpos monoclonales , bamlanivimab y etesevimab , administrados juntos mediante infusión intravenosa como tratamiento para la COVID-19 . [71] [72] [73] [74] Ambos tipos de anticuerpos se dirigen a la proteína de la superficie del SARS-CoV-2 . [75] [76]

Bamlanivimab y etesevimab, administrados juntos, están autorizados en los Estados Unidos para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en personas de doce años de edad o más que pesen al menos 40 kilogramos (88 lb) con resultados positivos de la prueba viral directa del SARS-CoV-2, y que tengan un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte. [77] [78] También están autorizados, cuando se administran juntos, para su uso después de la exposición al virus SARS-CoV-2 para la profilaxis posterior a la exposición (PEP) para COVID-19 y no están autorizados para la profilaxis previa a la exposición para prevenir COVID-19 antes de estar expuesto al virus SARS-CoV-2. [77] [78]

En enero de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) revisó las autorizaciones de dos tratamientos con anticuerpos monoclonales (bamlanivimab/etesevimab, administrados juntos, y casirivimab/imdevimab ) para limitar su uso únicamente a casos en los que los receptores probablemente hayan estado infectados o expuestos a una variante susceptible a estos tratamientos. [79] Dado que los datos muestran que es muy poco probable que estos tratamientos sean activos contra la variante ómicron , que circula con una frecuencia muy alta en todo Estados Unidos, estos tratamientos no están autorizados para su uso en ningún estado, territorio o jurisdicción de los Estados Unidos en este momento. [79]

Bebtelovimab

Bebtelovimab es un anticuerpo monoclonal desarrollado por AbCellera y Eli Lilly como tratamiento para la COVID-19 . [80] [81] [82] [83]

Los posibles efectos secundarios incluyen picazón, sarpullido, reacciones relacionadas con la infusión, náuseas y vómitos. [80]

El bebtelovimab actúa uniéndose a la proteína de la espícula del virus que causa la COVID-19, de forma similar a otros anticuerpos monoclonales que han sido autorizados para el tratamiento de personas de alto riesgo con COVID-19 leve a moderado y que han demostrado ser beneficiosos en la reducción del riesgo de hospitalización o muerte. [80] El bebtelovimab es un anticuerpo monoclonal neutralizante de inmunoglobulina G1 (IgG1) humana, aislado de un paciente que se ha recuperado de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), dirigido contra la proteína de la espícula (S) del coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), que potencialmente puede utilizarse para la inmunización contra la COVID-19. [84]

A partir de noviembre de 2022 , bebtelovimab no está autorizado para uso de emergencia en los EE. UU. porque no se espera que neutralice las subvariantes ómicron BQ.1 y BQ.1.1. [85]

Casirivimab/imdevimab

Casirivimab/imdevimab , comercializado bajo la marca REGEN‑COV entre otras, [86] [87] es un medicamento combinado utilizado para el tratamiento y la prevención de la COVID‑19 . [87] Consiste en dos anticuerpos monoclonales humanos , casirivimab e imdevimab, que deben mezclarse y administrarse como infusión o inyección subcutánea. [88] [86] [87] La ​​combinación de dos anticuerpos tiene como objetivo prevenir el escape mutacional . [89] También está disponible como un producto coformulado . [88] Fue desarrollado por la empresa biotecnológica estadounidense Regeneron Pharmaceuticals . [90] [91]

Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones alérgicas, que incluyen reacciones relacionadas con la infusión, reacciones en el lugar de la inyección, [87] dolor breve, debilidad y otras. [92]

La combinación está aprobada bajo la marca Ronapreve para uso médico en Japón, el Reino Unido, la Unión Europea y Australia. [93] [94] [87] [95] [96] [97]

En enero de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) revisó las autorizaciones de dos tratamientos con anticuerpos monoclonales ( bamlanivimab/etesevimab , administrados juntos, y casirivimab/imdevimab) para limitar su uso solo cuando es probable que los receptores hayan estado infectados o expuestos a una variante susceptible a estos tratamientos, porque los datos muestran que es muy poco probable que estos tratamientos sean activos contra la variante ómicron . [98]

Pemivibart

Pemivibart , comercializado bajo la marca Pemgarda, es un medicamento con anticuerpos monoclonales autorizado para la profilaxis previa a la exposición (prevención) de la COVID-19 . [99] Pemivibart fue desarrollado por Invivyd. [100] [101]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una autorización de uso de emergencia para pemivibart en marzo de 2024. [99] [101]

Regdanvimab

El regdanvimab , que se comercializa bajo la marca Regkirona, es un anticuerpo monoclonal humano que se utiliza para el tratamiento de la COVID-19 . [102] El anticuerpo está dirigido contra la proteína de pico del SARS-CoV-2 . Lo ha desarrollado Celltrion . [103] [104] El medicamento se administra mediante infusión (goteo) en una vena. [102] [105]

Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones relacionadas con la infusión, incluidas reacciones alérgicas y anafilaxia. [102]

El regdanvimab fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en noviembre de 2021. [102] [106]

Sotrovimab

Un vial de Sotrovimab

Sotrovimab , vendido bajo la marca Xevudy, es un anticuerpo monoclonal neutralizante humano con actividad contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, conocido como SARS-CoV-2 . [107] [108] [109] Fue desarrollado por GlaxoSmithKline y Vir Biotechnology, Inc. [108] [110] Sotrovimab está diseñado para unirse a la proteína de pico del SARS-CoV-2. [108] [109] [111]

Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) y reacciones relacionadas con la infusión. [107]

Aunque el sotrovimab se utilizó en todo el mundo contra el SARS-CoV-2, incluso en los Estados Unidos con una autorización de uso de emergencia (EUA) de la FDA , la FDA canceló la EUA en abril de 2022 debido a la falta de eficacia contra la variante ómicron . [112]

Tixagevimab/cilgavimab

Tixagevimab/cilgavimab , comercializado bajo la marca Evusheld, es una combinación de dos anticuerpos monoclonales humanos , tixagevimab (AZD8895) y cilgavimab (AZD1061), dirigidos contra la proteína de superficie de la espícula del SARS-CoV-2 [113] [114], que se utilizan para prevenir la COVID-19 . [115] Está siendo desarrollado por la empresa multinacional farmacéutica y biotecnológica británico-sueca AstraZeneca . [116] [117] Se presenta en envases conjuntos y se administra en dos inyecciones intramusculares consecutivas separadas (una inyección por anticuerpo monoclonal, administrada en sucesión inmediata). [118]

Vilobelimab

El vilobelimab , que se comercializa bajo la marca Gohibic, es un medicamento en investigación que se utiliza para el tratamiento de la COVID-19 . [119] Es un anticuerpo quimérico IgG4 kappa humano-ratón que se dirige al C5a humano en el plasma. [120]

Las reacciones adversas más comunes incluyen neumonía, sepsis, delirio, embolia pulmonar, hipertensión, neumotórax, trombosis venosa profunda, herpes simple, infección enterocócica, aspergilosis broncopulmonar, aumento de enzimas hepáticas, infección del tracto urinario, hipoxia, trombocitopenia, neumomediastino, infección del tracto respiratorio, taquicardia supraventricular, estreñimiento y erupción cutánea. [119]

El vilobelimab es un anticuerpo monoclonal quimérico recombinante IgG4 que se une específicamente al producto soluble de división del complemento humano C5a después de la escisión de C5 para bloquear su interacción con el receptor C5a, ambos componentes del sistema del complemento que se cree que contribuyen a la inflamación y al empeoramiento de la COVID-19. [121] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a vilobelimab una autorización de uso de emergencia (EUA ) en abril de 2023. [119] [121] [120] [122] [123]

Nuevos inhibidores de la replicación viral

Molnupiravir

El molnupiravir , que se comercializa bajo la marca Lagevrio, es un medicamento antiviral que inhibe la replicación de ciertos virus ARN . [124] Se utiliza para tratar la COVID-19 en personas infectadas por el SARS-CoV-2 . [124] Se toma por vía oral . [124]

El molnupiravir es un profármaco del derivado nucleósido sintético N 4 -hidroxi citidina y ejerce su acción antiviral al introducir errores de copia durante la replicación del ARN viral. [125] [126]

El molnupiravir fue desarrollado originalmente para tratar la influenza en la Universidad Emory por la compañía de innovación farmacéutica de la universidad, Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE), pero, según se informa, fue abandonado por preocupaciones sobre mutagenicidad . [127] [128] Luego fue adquirido por la compañía Ridgeback Biotherapeutics con sede en Miami , que más tarde se asoció con Merck & Co. para desarrollar aún más el medicamento. [129]

Basándose en los resultados positivos de los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo , [130] [131] el molnupiravir fue aprobado para uso médico en el Reino Unido en noviembre de 2021. [124] [132] [133] [134] En diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó una autorización de uso de emergencia (EUA) al molnupiravir para su uso en ciertas poblaciones en las que otros tratamientos no son factibles. [135] La autorización de uso de emergencia solo se aprobó por un estrecho margen (13-10) debido a las dudas sobre la eficacia y las preocupaciones de que los efectos mutagénicos del molnupiravir pudieran crear nuevas variantes que evadieran la inmunidad y prolongaran la pandemia de COVID-19 . [136] [137] [138] En septiembre de 2023, se confirmó que la mutagenicidad del vial de molnupiravir contribuía a la variación genómica circulante del SARS-CoV-2 en un estudio de aislamientos globales de SARS CoV 2 después de 2022: los cambios genómicos específicos del molnupiravir fueron más comunes, especialmente donde se había utilizado molnupiravir. [139]

Nuevos inhibidores de proteasa

Ensitrelvir

Xocova en blíster japonés

Ensitrelvir , vendido bajo la marca Xocova, es un medicamento antiviral utilizado como tratamiento para la COVID-19 . [140] [141] [142] [143] Fue desarrollado por Shionogi en asociación con la Universidad de Hokkaido y actúa como un inhibidor de la proteasa similar a 3C activo por vía oral . [144] [145] Se toma por vía oral. [146] [147] [148]

Los efectos adversos más comunes incluyen disminuciones transitorias de las lipoproteínas de alta densidad y aumentos de los triglicéridos en sangre . [146]

Nirmatrelvir/ritonavir

Nirmatrelvir

El nirmatrelvir/ritonavir , que se vende bajo la marca Paxlovid, es un medicamento envasada conjuntamente que se utiliza como tratamiento para la COVID-19 . [149] [150] [151] [152] Contiene los medicamentos antivirales nirmatrelvir y ritonavir y fue desarrollado por Pfizer . [149] [151] El nirmatrelvir inhibe la proteasa principal del SARS-CoV-2 , mientras que el ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A , lo que ralentiza el metabolismo del nirmatrelvir y, por tanto, potencia su efecto. [151] [153] Se toma por vía oral . [151]

En personas de alto riesgo no vacunadas con COVID-19, el nirmatrelvir/ritonavir puede reducir el riesgo de hospitalización o muerte en un 88% si se toma dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas. [154] Las personas que toman nirmatrelvir/ritonavir también dan negativo en la prueba de COVID-19 aproximadamente dos días y medio antes que las personas que no lo hacen. [155] Los efectos secundarios del nirmatrelvir/ritonavir incluyen cambios en el sentido del gusto ( disgeusia ), diarrea , presión arterial alta ( hipertensión ) y dolor muscular ( mialgia ). [151]

En diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la autorización de uso de emergencia (EUA) de nirmatrelvir/ritonavir para tratar la COVID-19. [156] [157] Fue aprobado en el Reino Unido más tarde ese mes, [158] y en la Unión Europea y Canadá en enero de 2022. [159] [160] [161] En mayo de 2023, fue aprobado en los EE. UU. para tratar la COVID-19 leve a moderada en adultos con alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte. [162] [152] La FDA considera que la combinación es un medicamento de primera clase . [163]

Otro

Sabizabulina

La sabizabulina es un nuevo fármaco en investigación que se está evaluando para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración [164] y en infecciones por SARS-CoV-2 ( COVID-19 ). [165] Es un inhibidor de la polimerización de la tubulina . [166] [167]

La sabizabulina es un compuesto químico del grupo de derivados del indol y del imidazol que fue informado por primera vez en 2012 por Dalton , Li y Miller. [168]

Planificación y coordinación

Planificación temprana

Entre 2018 y 2020, las nuevas iniciativas para estimular el desarrollo de vacunas y fármacos antivirales incluyeron asociaciones entre organizaciones gubernamentales y la industria, como la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores [169] , la Iniciativa del Camino Crítico de los EE. UU. para mejorar la innovación en el desarrollo de fármacos [170] y la designación de Terapia Innovadora para acelerar el desarrollo y la revisión regulatoria de fármacos candidatos prometedores. [171] Para acelerar el refinamiento de los diagnósticos para detectar la infección por COVID-19, se formó un rastreador global de la cadena de diagnósticos. [172]

Según un rastreador del progreso de los ensayos clínicos sobre posibles medicamentos terapéuticos para las infecciones por COVID-19, 29 ensayos de eficacia de fase II-IV concluyeron en marzo de 2020 o estaban programados para proporcionar resultados en abril en hospitales de China, que experimentaron el primer brote de COVID-19 a fines de 2019. [19] Siete ensayos estaban evaluando medicamentos reutilizados ya aprobados para tratar la malaria , incluidos cuatro estudios sobre hidroxicloroquina o fosfato de cloroquina. [19] Los medicamentos antivirales reutilizados constituyen la mayor parte de la investigación china, con 9 ensayos de fase III sobre remdesivir en varios países que se informarán a fines de abril. [19] Otros posibles candidatos terapéuticos en ensayos clínicos fundamentales que concluyen en marzo-abril son vasodilatadores , corticosteroides , terapias inmunológicas , ácido lipoico , bevacizumab y enzima convertidora de angiotensina recombinante 2 , entre otros.

La Coalición de Investigación Clínica contra la COVID-19 tiene como objetivos 1) facilitar revisiones rápidas de las propuestas de ensayos clínicos por parte de los comités de ética y las agencias reguladoras nacionales, 2) acelerar las aprobaciones de los compuestos terapéuticos candidatos, 3) garantizar un análisis estandarizado y rápido de los datos emergentes de eficacia y seguridad, y 4) facilitar el intercambio de los resultados de los ensayos clínicos antes de su publicación. [11] En abril se estaba llevando a cabo una revisión dinámica del desarrollo clínico de las vacunas y los fármacos candidatos contra la COVID-19. [12]

En marzo de 2020, la Coalición internacional para las innovaciones en preparación para epidemias (CEPI) se comprometió a realizar inversiones en investigación por valor de 100 millones de dólares en varios países [173] y emitió un llamamiento urgente para recaudar e invertir rápidamente 2.000 millones de dólares en el desarrollo de vacunas [174] . Liderado por la Fundación Bill y Melinda Gates, con socios que invirtieron 125 millones de dólares y en coordinación con la Organización Mundial de la Salud, el Acelerador de Terapéuticas COVID-19 comenzó en marzo, facilitando a los investigadores de desarrollo de fármacos la rápida identificación, evaluación, desarrollo y ampliación de posibles tratamientos [175] . La Coalición de Investigación Clínica COVID-19 se formó para coordinar y acelerar los resultados de los ensayos clínicos internacionales sobre los tratamientos postinfección más prometedores [11] . A principios de 2020, numerosos compuestos antivirales establecidos para el tratamiento de otras infecciones se estaban reutilizando o desarrollando en nuevos esfuerzos de investigación clínica para aliviar la enfermedad de COVID-19 [7] [13] [19]

En marzo de 2020, la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (CEPI) inició un fondo internacional para el desarrollo de vacunas contra la COVID-19, con el objetivo de recaudar 2.000 millones de dólares estadounidenses para la investigación y el desarrollo de vacunas, [176] y se comprometió a realizar inversiones de 100 millones de dólares estadounidenses en el desarrollo de vacunas en varios países. [173] El gobierno canadiense anunció una financiación de 275 millones de dólares canadienses para 96 ​​proyectos de investigación sobre contramedidas médicas contra la COVID-19, incluidas numerosas vacunas candidatas en universidades canadienses, [177] [178] con planes de establecer un "banco de vacunas" de nuevas vacunas para su implementación si ocurre otro brote de COVID-19. [178] [179] La Fundación Bill y Melinda Gates invirtió 150 millones de dólares estadounidenses en abril para el desarrollo de vacunas, diagnósticos y terapias contra la COVID-19. [180]

Investigación asistida por ordenador

En marzo de 2020, el Departamento de Energía de los Estados Unidos , la Fundación Nacional de Ciencias , la NASA , la industria y nueve universidades aunaron recursos para acceder a supercomputadoras de IBM , combinadas con recursos de computación en la nube de Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft y Google , para el descubrimiento de fármacos. [181] [182] El Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19 también tiene como objetivo pronosticar la propagación de enfermedades, modelar posibles vacunas y examinar miles de compuestos químicos para diseñar una vacuna o terapia COVID-19. [181] [182] El Consorcio utilizó 437 peta FLOPS de potencia informática en mayo de 2020. [183]

El Instituto de Transformación Digital C3.ai, un consorcio adicional de Microsoft, seis universidades (incluido el Instituto Tecnológico de Massachusetts , miembro del primer consorcio) y el Centro Nacional de Aplicaciones de Supercomputadoras en Illinois, trabajando bajo los auspicios de C3.ai, una empresa de software de inteligencia artificial, están poniendo en común recursos de supercomputadoras para el descubrimiento de fármacos, el desarrollo de protocolos médicos y la mejora de la estrategia de salud pública, además de otorgar grandes subvenciones a investigadores que propusieron en mayo utilizar IA para llevar a cabo tareas similares. [184] [185]

En marzo de 2020, el proyecto de computación distribuida Folding@home lanzó un programa para ayudar a los desarrolladores de fármacos, simulando inicialmente objetivos proteicos del SARS-CoV-2 y el virus SARS-CoV relacionado, que se ha estudiado previamente. [186] [187] [188] [189] [190] [191]

El proyecto de computación distribuida Rosetta@home también se sumó a la iniciativa en marzo. El proyecto utiliza computadoras de voluntarios para modelar las proteínas del virus SARS-CoV-2 con el fin de descubrir posibles dianas farmacológicas o crear nuevas proteínas para neutralizar el virus. Los investigadores revelaron que con la ayuda de Rosetta@home, habían podido "predecir con precisión la estructura a escala atómica de una importante proteína del coronavirus semanas antes de que pudiera medirse en el laboratorio". [192]

En mayo de 2020, se lanzó la alianza OpenPandemics – COVID-19 entre Scripps Research y World Community Grid de IBM . La alianza es un proyecto de computación distribuida que “ejecutará automáticamente un experimento simulado en segundo plano [de computadoras domésticas conectadas] que ayudará a predecir la efectividad de un compuesto químico particular como posible tratamiento para COVID-19”. [193]

Solidaridad internacional y juicios de descubrimiento

En marzo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó el "Ensayo Solidario" coordinado en 10 países de los cinco continentes para evaluar rápidamente en miles de personas infectadas con COVID-19 la eficacia potencial de los agentes antivirales y antiinflamatorios existentes que aún no se han evaluado específicamente para la enfermedad de COVID-19. [2] [16] A fines de abril, hospitales en más de 100 países estaban involucrados en el ensayo. [194]

Los medicamentos individuales o combinados que se están estudiando inicialmente son 1) lopinavir - ritonavir combinado, 2) lopinavir-ritonavir combinado con interferón-beta , 3) remdesivir o 4) (hidroxi) cloroquina en ensayos separados y sitios hospitalarios a nivel internacional. [2] [16] Después de un estudio publicado por The Lancet sobre las preocupaciones de seguridad con la hidroxicloroquina, la OMS suspendió su uso del ensayo Solidarity en mayo de 2020, [195] [196] lo restableció después de que se retractara la investigación, [197] luego abandonó el uso posterior del medicamento para el tratamiento de COVID-19 cuando el análisis mostró en junio que no proporcionaba ningún beneficio. [43]

En vista de que aproximadamente el 15% de las personas infectadas por COVID-19 presentan una enfermedad grave y los hospitales están desbordados durante la pandemia, la OMS reconoció una necesidad clínica inmediata de probar y reutilizar estos medicamentos como agentes ya aprobados para otras enfermedades y reconocidos como seguros. [2] El proyecto Solidaridad está diseñado para brindar información rápida sobre preguntas clínicas clave: [2] [198]

La inscripción de personas infectadas por COVID-19 se simplifica mediante la introducción de datos, incluido el consentimiento informado , en un sitio web de la OMS. Una vez que el personal del ensayo determina los medicamentos disponibles en el hospital, el sitio web de la OMS asigna aleatoriamente al sujeto hospitalizado a uno de los medicamentos del ensayo o al estándar de atención del hospital para tratar la COVID-19. El médico del ensayo registra y envía información de seguimiento sobre el estado y el tratamiento del sujeto, completando la entrada de datos a través del sitio web Solidarity de la OMS. El diseño del ensayo Solidarity no es doble ciego , que normalmente es el estándar en un ensayo clínico de alta calidad, pero la OMS necesitaba velocidad con la calidad para el ensayo en muchos hospitales y países. [2] Una junta mundial de vigilancia de la seguridad de los médicos de la OMS examina los resultados provisionales para ayudar a tomar decisiones sobre la seguridad y la eficacia de los medicamentos del ensayo, y modificar el diseño del ensayo o recomendar una terapia eficaz. [2] [198] En marzo, el INSERM ( París, Francia ) inició un estudio similar basado en la web a Solidarity, llamado "Discovery", en siete países . [2] [34]

El ensayo Solidarity busca implementar la coordinación entre cientos de sitios hospitalarios en diferentes países –incluidos aquellos con infraestructura poco desarrollada para ensayos clínicos– pero necesita realizarse rápidamente. Según John-Arne Røttingen , director ejecutivo del Consejo de Investigación de Noruega y presidente del comité directivo internacional del ensayo Solidarity , el ensayo se consideraría efectivo si se determinan terapias que “reduzcan la proporción de pacientes que necesitan respiradores en, digamos, un 20%, lo que podría tener un enorme impacto en nuestros sistemas nacionales de atención de la salud”. [30]

Durante el mes de marzo, la financiación para el ensayo Solidaridad alcanzó los 108 millones de dólares estadounidenses procedentes de 203.000 personas, organizaciones y gobiernos, y 45 países participaron en la financiación o la gestión del ensayo. [195]

Un diseño de ensayo clínico en curso puede modificarse como un "diseño adaptativo" si la acumulación de datos en el ensayo proporciona información temprana sobre la eficacia positiva o negativa del tratamiento. [199] [200] Los ensayos globales Solidarity y European Discovery de personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19 aplican un diseño adaptativo para alterar rápidamente los parámetros del ensayo a medida que surgen los resultados de las cuatro estrategias terapéuticas experimentales. [11] [34] [201] Los diseños adaptativos dentro de los ensayos clínicos de fase II-III en curso sobre terapias candidatas pueden acortar las duraciones de los ensayos y utilizar menos sujetos, posiblemente acelerando las decisiones de finalización temprana o éxito, y coordinando los cambios de diseño para un ensayo específico en sus ubicaciones internacionales. [29] [200] [202]

Ensayo de tratamiento adaptativo contra la COVID-19

El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (NIAID) inició un ensayo internacional de fase III de diseño adaptativo (llamado "ACTT") en el que participarán hasta 800 personas hospitalizadas con COVID-19 en 100 sitios en varios países. Comenzando con el uso de remdesivir como tratamiento principal durante 29 días, la definición del ensayo de su protocolo adaptativo establece que "habrá un seguimiento provisional para introducir nuevos grupos y permitir la interrupción temprana por futilidad, eficacia o seguridad. Si una terapia demuestra ser eficaz, entonces este tratamiento puede convertirse en el grupo de control para la comparación con nuevos tratamientos experimentales". [38]

Operación Warp Speed

Sello oficial de la Operación Warp Speed

La Operación Warp Speed ​​(OWS) fue una asociación público-privada iniciada por el gobierno de los Estados Unidos para facilitar y acelerar el desarrollo, la fabricación y la distribución de vacunas , terapias y diagnósticos contra la COVID-19. [203] [204] El primer informe noticioso sobre la Operación Warp Speed ​​fue el 29 de abril de 2020, [205] [206] [207] y el programa se anunció oficialmente el 15 de mayo de 2020. [203] Estuvo dirigido por Moncef Slaoui de mayo de 2020 a enero de 2021 y por David A. Kessler de enero a febrero de 2021. [208] A fines de febrero de 2021, la Operación Warp Speed ​​fue transferida a las responsabilidades del Equipo de Respuesta a la COVID-19 de la Casa Blanca . [209]

El programa promovía la producción en masa de múltiples vacunas y de diferentes tipos de tecnologías de vacunación, basándose en evidencias preliminares. Luego se hacían ensayos clínicos. El plan preveía que algunas de estas vacunas no resultarían seguras ni eficaces, lo que haría que el programa fuera más costoso que el desarrollo típico de vacunas, pero que potencialmente llevaría a la disponibilidad de una vacuna viable varios meses antes de lo previsto. [210]

La Operación Warp Speed, financiada inicialmente con unos 10.000  millones de dólares de la Ley CARES (Ayuda, Alivio y Seguridad Económica por el Coronavirus) aprobada por el Congreso de los Estados Unidos el 27 de marzo de 2020, [203] fue un programa interinstitucional que incluye componentes del Departamento de Salud y Servicios Humanos , incluidos los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , la Administración de Alimentos y Medicamentos , los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA); el Departamento de Defensa ; empresas privadas; y otras agencias federales, incluido el Departamento de Agricultura , el Departamento de Energía y el Departamento de Asuntos de Veteranos . [203]

Prueba de RECUPERACIÓN

En marzo de 2020 se puso en marcha en el Reino Unido un ensayo controlado aleatorio a gran escala denominado RECOVERY Trial para probar posibles tratamientos contra la COVID-19. Está a cargo de los Departamentos Nuffield de Salud Pública y de Medicina de la Universidad de Oxford y está probando cinco medicamentos reutilizados y también plasma convaleciente . En junio de 2020, el ensayo contó con la participación de más de 11.500 participantes positivos a la COVID-19 en el Reino Unido. [44] [211] [212]

Durante abril, se lanzó el ensayo británico RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) inicialmente en 132 hospitales en todo el Reino Unido, [213] ampliándose para convertirse en uno de los estudios clínicos de COVID-19 más grandes del mundo, involucrando a 5400 personas infectadas bajo tratamiento en 165 hospitales del Reino Unido, a mediados de abril. [214] El ensayo está examinando diferentes terapias potenciales para la infección grave por COVID-19: lopinavir/ritonavir, dexametasona en dosis baja (un esteroide antiinflamatorio ), hidroxicloroquina y azitromicina (un antibiótico común ). [211] En junio, el brazo de prueba que usaba hidroxicloroquina se interrumpió cuando los análisis mostraron que no proporcionaba ningún beneficio. [44]

El 16 de junio, el grupo de ensayo publicó una declaración en la que afirmaba que se había demostrado que la dexametasona reducía la mortalidad en pacientes que recibían asistencia respiratoria. [215] En un ensayo controlado, se administró dexametasona a unos 2.000 pacientes hospitalizados y se los comparó con más de 4.000 que no recibieron el fármaco. En el caso de los pacientes con respiradores, redujo el riesgo de muerte del 40% al 28% (1 de cada 8). En el caso de los pacientes que necesitaban oxígeno, redujo el riesgo de muerte del 25% al ​​20% (1 de cada 5). [216]

A fines de junio de 2020, el ensayo había publicado los hallazgos sobre la hidroxicloroquina y la dexametasona . [44] [217] También había anunciado los resultados para lopinavir/ritonavir que se publicaron en octubre de 2020. Los brazos de lopinavir-ritonavir e hidroxicloroquina se cerraron a nuevos participantes después de demostrarse que eran ineficaces. [44] [218] [219] La dexametasona se cerró a nuevas entradas de adultos después de los resultados positivos y, en noviembre de 2020, se abrió a las entradas de niños.

Prueba PANORAMIC

El ensayo PANORAMIC , que se puso en marcha en diciembre de 2021, evaluará la eficacia del molnupiravir y el nirmatrelvir/ritonavir para prevenir la hospitalización y ayudar a acelerar la recuperación de las personas mayores de 50 años y de aquellas con mayor riesgo debido a problemas de salud subyacentes. [220] [221] PANORAMIC está patrocinado por la Universidad de Oxford y financiado por el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR). [220] A marzo de 2022, había más de 16 000 personas inscritas como participantes, lo que lo convierte en el estudio más grande sobre antivirales contra la COVID-19. [222]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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