Un producto natural es un compuesto o sustancia natural producida por un organismo vivo, es decir, que se encuentra en la naturaleza . [2] [3] En el sentido más amplio, los productos naturales incluyen cualquier sustancia producida por la vida. [4] [5] Los productos naturales también se pueden preparar mediante síntesis química (tanto semisíntesis como síntesis total ) y han desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes. El término producto natural también se ha extendido con fines comerciales para referirse a cosméticos , suplementos dietéticos y alimentos producidos a partir de fuentes naturales sin ingredientes artificiales añadidos. [6]
Dentro del campo de la química orgánica, la definición de productos naturales suele restringirse a compuestos orgánicos aislados de fuentes naturales que se producen por las vías del metabolismo secundario . [7] Dentro del campo de la química medicinal , la definición a menudo se restringe aún más a los metabolitos secundarios. [8] [9] Los metabolitos secundarios (o metabolitos especializados) no son esenciales para la supervivencia, pero sin embargo proporcionan a los organismos que los producen una ventaja evolutiva. [10] Muchos metabolitos secundarios son citotóxicos y han sido seleccionados y optimizados a través de la evolución para su uso como agentes de "guerra química" contra presas, depredadores y organismos competidores. [11] Los metabolitos secundarios o especializados a menudo son exclusivos de las especies, lo que contrasta con los metabolitos primarios que tienen un amplio uso en todos los reinos. Los metabolitos secundarios se caracterizan por la complejidad química, por lo que son de tanto interés para los químicos.
Las fuentes naturales pueden conducir a la investigación básica sobre componentes bioactivos potenciales para el desarrollo comercial como compuestos principales en el descubrimiento de fármacos . [12] Aunque los productos naturales han inspirado numerosos fármacos, el desarrollo de fármacos a partir de fuentes naturales ha recibido una atención decreciente en el siglo XXI por parte de las compañías farmacéuticas, en parte debido al acceso y suministro poco confiables, la propiedad intelectual, los costos y las preocupaciones por las ganancias , la variabilidad estacional o ambiental de la composición y la pérdida de fuentes debido al aumento de las tasas de extinción . [12]
La definición más amplia de producto natural es todo lo que es producido por la vida, [4] [13] e incluye materiales bióticos (por ejemplo, madera, seda), materiales de origen biológico (por ejemplo, bioplásticos , almidón de maíz), fluidos corporales (por ejemplo, leche, exudados de plantas) y otros materiales naturales (por ejemplo, suelo, carbón).
Los productos naturales pueden clasificarse según su función biológica, vía biosintética o fuente. Según la fuente, el número de moléculas conocidas de productos naturales oscila entre 300.000 [14] [15] y 400.000 [16] .
Siguiendo la propuesta original de Albrecht Kossel en 1891, [17] los productos naturales suelen dividirse en dos clases principales, los metabolitos primarios y secundarios. [18] [19] Los metabolitos primarios tienen una función intrínseca que es esencial para la supervivencia del organismo que los produce. Los metabolitos secundarios, en cambio, tienen una función extrínseca que afecta principalmente a otros organismos. Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero sí aumentan la competitividad del organismo dentro de su entorno. Debido a su capacidad para modular las vías bioquímicas y de transducción de señales , algunos metabolitos secundarios tienen propiedades medicinales útiles. [20]
Los productos naturales, especialmente en el campo de la química orgánica, suelen definirse como metabolitos primarios y secundarios. En los campos de la química médica y la farmacognosia se suele utilizar una definición más restrictiva que limita los productos naturales a los metabolitos secundarios . [13]
Los metabolitos primarios, según la definición de Kossel, son componentes de las vías metabólicas básicas que se requieren para la vida. Están asociados con funciones celulares esenciales, como la asimilación de nutrientes, la producción de energía y el crecimiento/desarrollo. Tienen una amplia distribución de especies que abarca muchos filos y, con frecuencia, más de un reino . Los metabolitos primarios incluyen los componentes básicos de la vida: carbohidratos , lípidos , aminoácidos y ácidos nucleicos . [21]
Los metabolitos primarios que intervienen en la producción de energía incluyen las enzimas respiratorias y fotosintéticas . Las enzimas, a su vez, están compuestas de aminoácidos y, a menudo, de cofactores no peptídicos que son esenciales para la función enzimática. [22] La estructura básica de las células y de los organismos también se compone de metabolitos primarios. Estos incluyen las membranas celulares (p. ej., fosfolípidos ), las paredes celulares (p. ej., peptidoglicano , quitina ) y los citoesqueletos (proteínas). [23]
Los cofactores enzimáticos de metabolitos primarios incluyen miembros de la familia de la vitamina B. La vitamina B1 como difosfato de tiamina es una coenzima para la piruvato deshidrogenasa , la 2-oxoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa , todas involucradas en el metabolismo de los carbohidratos. La vitamina B2 (riboflavina) es un componente de FMN y FAD que son necesarios para muchas reacciones redox. La vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina), sintetizada a partir del triptófano, es un componente de las coenzimas NAD + y NADP + que a su vez son necesarias para el transporte de electrones en el ciclo de Krebs , la fosforilación oxidativa , así como muchas otras reacciones redox. La vitamina B5 (ácido pantoténico) es un componente de la coenzima A , un componente básico del metabolismo de carbohidratos y aminoácidos, así como la biosíntesis de ácidos grasos y policétidos. La vitamina B6 ( piridoxol , piridoxal y piridoxamina ) como piridoxal 5'-fosfato es un cofactor para muchas enzimas, especialmente las transaminasas involucradas en el metabolismo de los aminoácidos. La vitamina B12 (cobalaminas) contiene un anillo de corrina similar en estructura a la porfirina y es una coenzima esencial para el catabolismo de los ácidos grasos, así como para la biosíntesis de metionina . [24] : Cap. 2
El ADN y el ARN , que almacenan y transmiten información genética , están compuestos de metabolitos primarios de ácidos nucleicos. [22]
Los primeros mensajeros son moléculas de señalización que controlan el metabolismo o la diferenciación celular . Estas moléculas de señalización incluyen hormonas y factores de crecimiento que a su vez están compuestos de péptidos, aminas biógenas , hormonas esteroides , auxinas , giberelinas , etc. Estos primeros mensajeros interactúan con receptores celulares que están compuestos de proteínas. Los receptores celulares a su vez activan segundos mensajeros que se utilizan para transmitir el mensaje extracelular a objetivos intracelulares. Estas moléculas de señalización incluyen los metabolitos primarios nucleótidos cíclicos , diacilglicerol , etc. [25]
Los metabolitos secundarios, a diferencia de los primarios, son prescindibles y no son absolutamente necesarios para la supervivencia. Además, los metabolitos secundarios suelen tener una distribución limitada entre especies. [26]
Los metabolitos secundarios tienen una amplia gama de funciones. Estas incluyen feromonas que actúan como moléculas de señalización social con otros individuos de la misma especie, moléculas de comunicación que atraen y activan organismos simbióticos , agentes que solubilizan y transportan nutrientes ( sideróforos , etc.) y armas competitivas ( repelentes , venenos , toxinas , etc.) que se utilizan contra competidores, presas y depredadores. [27] Para muchos otros metabolitos secundarios, la función es desconocida. Una hipótesis es que confieren una ventaja competitiva al organismo que los produce. [28] Una visión alternativa es que, en analogía con el sistema inmunológico , estos metabolitos secundarios no tienen una función específica, pero tener la maquinaria en su lugar para producir estas diversas estructuras químicas es importante y, por lo tanto, se producen y seleccionan unos pocos metabolitos secundarios. [29]
Las clases estructurales generales de metabolitos secundarios incluyen alcaloides , fenilpropanoides , policétidos y terpenoides . [7]
A continuación se describen las vías biosintéticas que conducen a las principales clases de productos naturales. [13] [24] : Cap. 2
Los carbohidratos son una fuente de energía esencial para la mayoría de las formas de vida. Además, los polisacáridos formados a partir de carbohidratos más simples son componentes estructurales importantes de muchos organismos, como las paredes celulares de las bacterias y las plantas. [ cita requerida ]
Los carbohidratos son productos de la fotosíntesis de las plantas y de la gluconeogénesis de los animales . La fotosíntesis produce inicialmente 3-fosfogliceraldehído , un azúcar que contiene tres átomos de carbono (una triosa ). [24] : Cap. 8 Esta triosa a su vez puede convertirse en glucosa (un azúcar que contiene seis átomos de carbono) o en una variedad de pentosas (azúcares que contienen cinco átomos de carbono) a través del ciclo de Calvin . En los animales, los precursores de tres carbonos, el lactato o el glicerol, pueden convertirse en piruvato , que a su vez puede convertirse en carbohidratos en el hígado. [ cita requerida ]
A través del proceso de glicólisis, los azúcares se descomponen en acetil-CoA . En una reacción catalizada enzimáticamente y dependiente de ATP, el acetil-CoA se carboxila para formar malonil-CoA . El acetil-CoA y el malonil-CoA experimentan una condensación de Claisen con pérdida de dióxido de carbono para formar acetoacetil-CoA . Las reacciones de condensación adicionales producen cadenas poli-β-ceto de peso molecular sucesivamente más alto que luego se convierten en otros policétidos. [24] : Cap. 3 La clase de policétidos de productos naturales tiene diversas estructuras y funciones e incluye prostaglandinas y antibióticos macrólidos . [ cita requerida ]
Una molécula de acetil-CoA (la "unidad de inicio") y varias moléculas de malonil-CoA (las "unidades extensoras") son condensadas por la sintasa de ácidos grasos para producir ácidos grasos . [24] : Cap. 3 Los ácidos grasos son componentes esenciales de las bicapas lipídicas que forman las membranas celulares, así como las reservas de energía de las grasas en los animales. [ cita requerida ]
Los productos naturales pueden extraerse de las células , tejidos y secreciones de microorganismos , plantas y animales. [30] [31] Un extracto crudo ( no fraccionado ) de cualquiera de estas fuentes contendrá una gama de compuestos químicos estructuralmente diversos y a menudo novedosos. La diversidad química en la naturaleza se basa en la diversidad biológica, por lo que los investigadores recogen muestras de todo el mundo para analizarlas y evaluarlas en pruebas de descubrimiento de fármacos o bioensayos . Este esfuerzo por buscar productos naturales biológicamente activos se conoce como bioprospección . [30] [31]
La farmacognosia proporciona las herramientas para detectar, aislar e identificar productos naturales bioactivos que podrían desarrollarse para uso medicinal. Cuando se aísla un "principio activo" de una medicina tradicional u otro material biológico, esto se conoce como un "éxito". Luego se realiza un trabajo científico y legal posterior para validar el éxito (por ejemplo, la elucidación del mecanismo de acción , la confirmación de que no hay ningún conflicto de propiedad intelectual). A esto le sigue la etapa de descubrimiento de fármacos, en la que se producen derivados del compuesto activo en un intento de mejorar su potencia y seguridad . [32] [33] De esta forma y otras relacionadas, los medicamentos modernos pueden desarrollarse directamente a partir de fuentes naturales. [ cita requerida ]
Aunque las medicinas tradicionales y otros materiales biológicos se consideran una excelente fuente de compuestos novedosos, la extracción y el aislamiento de estos compuestos puede ser un proceso lento, costoso e ineficiente. Por lo tanto, para la fabricación a gran escala, se pueden hacer intentos para producir el nuevo compuesto mediante síntesis total o semisíntesis. [34] Debido a que los productos naturales son generalmente metabolitos secundarios con estructuras químicas complejas , su síntesis total o semisíntesis no siempre es comercialmente viable. En estos casos, se pueden hacer esfuerzos para diseñar análogos más simples con potencia y seguridad comparables que sean susceptibles de síntesis total o semisíntesis. [35]
El descubrimiento fortuito y el posterior éxito clínico de la penicilina impulsaron una búsqueda a gran escala de otros microorganismos ambientales que pudieran producir productos naturales antiinfecciosos. Se recogieron muestras de suelo y agua de todo el mundo, lo que condujo al descubrimiento de la estreptomicina (derivada de Streptomyces griseus ) y a la comprensión de que las bacterias, no solo los hongos, representan una fuente importante de productos naturales farmacológicamente activos. [37] Esto, a su vez, condujo al desarrollo de un impresionante arsenal de agentes antibacterianos y antifúngicos, entre ellos la anfotericina B , el cloranfenicol , la daptomicina y la tetraciclina (de Streptomyces spp. ), [38] las polimixinas (de Paenibacillus polymyxa ), [39] y las rifamicinas (de Amycolatopsis rifamycinica ). [40] De manera similar, se han derivado fármacos antiparasitarios y antivirales a partir de metabolitos bacterianos. [41]
Aunque la mayoría de los fármacos derivados de bacterias se emplean como antiinfecciosos, algunos han encontrado uso en otros campos de la medicina. La toxina botulínica (de Clostridium botulinum ) y la bleomicina (de Streptomyces verticillus ) son dos ejemplos. La toxina botulínica, la neurotoxina responsable del botulismo , se puede inyectar en músculos específicos (como los que controlan el párpado) para prevenir el espasmo muscular . [36] Además, el glicopéptido bleomicina se utiliza para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el linfoma de Hodgkin , el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer testicular . [42] Las tendencias más nuevas en el campo incluyen el perfil metabólico y el aislamiento de productos naturales de nuevas especies bacterianas presentes en entornos poco explorados. Los ejemplos incluyen simbiontes o endófitos de entornos tropicales, [43] bacterias subterráneas que se encuentran en las profundidades de la tierra a través de la minería/perforación, [44] [45] y bacterias marinas . [46]
Debido a que muchas Archaea se han adaptado a la vida en ambientes extremos como regiones polares , aguas termales , manantiales ácidos, manantiales alcalinos, lagos salados y la alta presión del agua de los océanos profundos , poseen enzimas que son funcionales en condiciones bastante inusuales. Estas enzimas son de uso potencial en las industrias alimentaria , química y farmacéutica , donde los procesos biotecnológicos frecuentemente involucran altas temperaturas, extremos de pH, altas concentraciones de sal y/o alta presión. Los ejemplos de enzimas identificadas hasta la fecha incluyen amilasas , pululanasas , ciclodextrina glicosiltransferasas , celulasas , xilanasas , quitinasas , proteasas , alcohol deshidrogenasa y esterasas . [47] Archaea también representa una fuente de nuevos compuestos químicos , por ejemplo, éteres de isoprenil glicerol 1 y 2 de Thermococcus S557 y Methanocaldococcus jannaschii , respectivamente. [48]
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Varios medicamentos antiinfecciosos se han derivado de hongos, incluyendo la penicilina y las cefalosporinas (medicamentos antibacterianos de Penicillium rubens y Cephalosporium acremonium , respectivamente) [49] [37] y la griseofulvina (un fármaco antimicótico de Penicillium griseofulvum ). [50] Otros metabolitos fúngicos medicinalmente útiles incluyen la lovastatina (de Pleurotus ostreatus ), que se convirtió en el líder de una serie de medicamentos que reducen los niveles de colesterol , la ciclosporina (de Tolypocladium inflatum ), que se utiliza para suprimir la respuesta inmune después de las operaciones de trasplante de órganos , y la ergometrina (de Claviceps spp.), que actúa como vasoconstrictor y se utiliza para prevenir el sangrado después del parto. [24] : Cap. 6 La asperlicina (de Aspergillus alliaceus ) es otro ejemplo. La asperlicina es un nuevo antagonista de la colecistoquinina , un neurotransmisor que se cree que está involucrado en los ataques de pánico , y podría usarse potencialmente para tratar la ansiedad . [ cita requerida ]
Las plantas son una fuente importante de compuestos químicos complejos y estructuralmente muy diversos ( fitoquímicos ), esta diversidad estructural se atribuye en parte a la selección natural de organismos que producen compuestos potentes para disuadir la herbivoría ( disuasores de alimentación ). [51] Las principales clases de fitoquímicos incluyen fenoles , polifenoles , taninos , terpenos y alcaloides. [52] Aunque el número de plantas que se han estudiado ampliamente es relativamente pequeño, ya se han identificado muchos productos naturales farmacológicamente activos. Los ejemplos clínicamente útiles incluyen los agentes anticancerígenos paclitaxel y omacetaxina mepesuccinato (de Taxus brevifolia y Cephalotaxus harringtonii , respectivamente), [53] el agente antipalúdico artemisinina (de Artemisia annua ), [54] y el inhibidor de la acetilcolinesterasa galantamina (de Galanthus spp.), utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer . [55] Otras drogas derivadas de plantas, utilizadas con fines medicinales y/o recreativos, incluyen la morfina , la cocaína , la quinina , la tubocurarina , la muscarina y la nicotina . [24] : Cap. 6
Los animales también representan una fuente de productos naturales bioactivos. En particular, los animales venenosos como serpientes, arañas, escorpiones, orugas, abejas, avispas, ciempiés, hormigas, sapos y ranas han atraído mucha atención. Esto se debe a que los componentes del veneno (péptidos, enzimas, nucleótidos, lípidos, aminas biógenas, etc.) a menudo tienen interacciones muy específicas con un objetivo macromolecular en el cuerpo (por ejemplo, la α-bungarotoxina de las cobras ). [57] [58] Al igual que con los elementos disuasorios de la alimentación vegetal, esta actividad biológica se atribuye a la selección natural, ya que los organismos capaces de matar o paralizar a sus presas y/o defenderse de los depredadores tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse. [58]
Debido a estas interacciones químicas específicas con sus dianas, los componentes del veneno han demostrado ser herramientas importantes para estudiar los receptores , los canales iónicos y las enzimas. En algunos casos, también han servido como guías en el desarrollo de nuevos fármacos. Por ejemplo, la teprótida, un péptido aislado del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca , fue una de las principales fuentes de desarrollo de los agentes antihipertensivos cilazapril y captopril . [58] Además, la echistatina, una desintegrina del veneno de la víbora de escamas de sierra Echis carinatus, fue una de las principales fuentes de desarrollo del fármaco antiplaquetario tirofibán . [59]
Además de los animales terrestres y anfibios descritos anteriormente, se han examinado muchos animales marinos en busca de productos naturales farmacológicamente activos, como corales , esponjas , tunicados , caracoles marinos y briozoos que producen sustancias químicas con interesantes actividades analgésicas , antivirales y anticancerígenas . [60] Dos ejemplos desarrollados para uso clínico incluyen la ω- conotoxina (del caracol marino Conus magus ) [61] [56] y la ecteinascidina 743 (del tunicado Ecteinascidia turbinata ). [62] La primera, ω-conotoxina, se utiliza para aliviar el dolor intenso y crónico, [56] [61] mientras que la última, ecteinascidina 743, se utiliza para tratar el sarcoma de tejidos blandos metastásico . [63] Otros productos naturales derivados de animales marinos y que se encuentran bajo investigación como posibles terapias incluyen los agentes antitumorales discodermolida (de la esponja Discodermia dissoluta ), [64] eleuterobina (del coral Erythropodium caribaeorum ) y las briostatinas (del briozoo Bugula neritina ). [64]
Los productos naturales a veces tienen una actividad farmacológica que puede ser beneficiosa terapéuticamente en el tratamiento de enfermedades. [65] [66] [67] Además, se pueden preparar análogos sintéticos de productos naturales con mayor potencia y seguridad y, por lo tanto, los productos naturales se utilizan a menudo como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos . Los componentes de los productos naturales han inspirado numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos que finalmente obtuvieron la aprobación como nuevos fármacos [68] [69]
Un gran número de medicamentos que se recetan actualmente son derivados directamente de productos naturales o están inspirados en ellos. [1] [70]
Algunos de los medicamentos más antiguos basados en productos naturales son analgésicos. Se sabe desde la antigüedad que la corteza del sauce tiene propiedades analgésicas. Esto se debe a la presencia del producto natural salicina , que a su vez puede hidrolizarse en ácido salicílico . Un derivado sintético del ácido acetilsalicílico, mejor conocido como aspirina , es un analgésico ampliamente utilizado. Su mecanismo de acción es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). [71] Otro ejemplo notable es el opio, que se extrae del látex de Papaver somniferous (una planta de amapola en flor). El componente narcótico más potente del opio es el alcaloide morfina, que actúa como agonista del receptor opioide . [72] Un ejemplo más reciente es el analgésico ziconotida, bloqueador de los canales de calcio de tipo N , que se basa en una toxina de caracol cono de péptido cíclico (ω- conotoxina MVIIA) de la especie Conus magus . [73]
Un número significativo de antiinfecciosos se basan en productos naturales. [31] El primer antibiótico descubierto, la penicilina, se aisló del moho Penicillium . La penicilina y las betalactámicas relacionadas actúan inhibiendo la enzima DD-transpeptidasa que necesitan las bacterias para reticular el peptidoglicano y formar la pared celular. [74]
Varios fármacos de origen natural actúan sobre la tubulina , un componente del citoesqueleto . Entre ellos se encuentra el inhibidor de la polimerización de la tubulina, la colchicina, aislado del Colchicum autumnale (planta con flores de azafrán de otoño), que se utiliza para tratar la gota . [75] La colchicina se biosintetiza a partir de los aminoácidos fenilalanina y triptófano . El paclitaxel, por el contrario, es un estabilizador de la polimerización de la tubulina y se utiliza como fármaco quimioterapéutico . El paclitaxel se basa en el producto natural terpenoide taxol , que se aísla del Taxus brevifolia (el tejo del Pacífico). [76]
Una clase de fármacos ampliamente utilizados para reducir el colesterol son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa , por ejemplo la atorvastatina . Estos se desarrollaron a partir de la mevastatina , un policétido producido por el hongo Penicillium citrinum . [77] Finalmente, una serie de medicamentos de productos naturales se utilizan para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Estos incluyen el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina captopril . El captopril se basa en el factor potenciador de la bradicinina peptídica aislado del veneno de la víbora brasileña ( Bothrops jararaca ). [78]
Numerosos desafíos limitan el uso de productos naturales para el descubrimiento de fármacos, lo que da como resultado que en el siglo XXI las compañías farmacéuticas prefieran dedicar sus esfuerzos de descubrimiento a la detección de alto rendimiento de compuestos sintéticos puros con plazos más cortos para su refinamiento. [12] Las fuentes de productos naturales suelen ser poco fiables en cuanto a acceso y suministro, tienen una alta probabilidad de duplicación, generan inherentemente preocupaciones de propiedad intelectual sobre la protección de patentes , varían en composición debido a la temporada de abastecimiento o el medio ambiente y son susceptibles a tasas de extinción en aumento . [12]
El recurso biológico para el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales sigue siendo abundante, con pequeños porcentajes de microorganismos, especies de plantas e insectos evaluados por bioactividad. [12] En enormes cantidades, las bacterias y los microorganismos marinos permanecen sin examinar. [79] [80] A partir de 2008, se propuso el campo de la metagenómica para examinar los genes y su función en los microbios del suelo, [80] [81] pero la mayoría de las empresas farmacéuticas no han explotado este recurso por completo, optando en cambio por desarrollar una "síntesis orientada a la diversidad" a partir de bibliotecas de fármacos conocidos o fuentes naturales para compuestos líderes con mayor potencial de bioactividad. [12]
Todos los productos naturales comienzan como mezclas con otros compuestos de la fuente natural, a menudo mezclas muy complejas, de las cuales el producto de interés debe ser aislado y purificado. El aislamiento de un producto natural se refiere, dependiendo del contexto, ya sea al aislamiento de cantidades suficientes de materia química pura para la elucidación de la estructura química, la química de derivatización/degradación, las pruebas biológicas y otras necesidades de investigación (generalmente miligramos a gramos, pero históricamente, a menudo más), [ cita requerida ] o al aislamiento de "cantidades analíticas" de la sustancia de interés, donde el enfoque está en la identificación y cuantificación de la sustancia (por ejemplo, en tejido biológico o fluido), y donde la cantidad aislada depende del método analítico aplicado (pero generalmente siempre es de escala sub-microgramo). [83] [ página necesaria ] La facilidad con la que se puede aislar y purificar el agente activo depende de la estructura, estabilidad y cantidad del producto natural. Los métodos de aislamiento aplicados para lograr estas dos escalas distintas de producto son igualmente distintos, pero generalmente implican extracción , precipitación, adsorción, cromatografía y, a veces, cristalización . En ambos casos, la sustancia aislada se purifica hasta homogeneidad química , es decir, se eligen métodos analíticos y de separación combinados específicos, como los métodos LC-MS, para que sean "ortogonales" (logrando sus separaciones en función de distintos modos de interacción entre la sustancia y la matriz de aislamiento), con el objetivo de detectar repetidamente solo una única especie presente en la supuesta muestra pura. El aislamiento temprano es seguido casi inevitablemente por la determinación de la estructura , especialmente si una actividad farmacológica importante está asociada con el producto natural purificado. [ cita requerida ]
La determinación de la estructura se refiere a los métodos aplicados para determinar la estructura química de un producto natural puro y aislado, un proceso que involucra una serie de métodos químicos y físicos que han cambiado notablemente a lo largo de la historia de la investigación de productos naturales; en los primeros tiempos, estos se centraban en la transformación química de sustancias desconocidas en sustancias conocidas, y la medición de propiedades físicas como el punto de fusión y el punto de ebullición, y métodos relacionados para determinar el peso molecular. [ cita requerida ] En la era moderna, los métodos se centran en la espectrometría de masas y los métodos de resonancia magnética nuclear , a menudo multidimensionales, y, cuando es posible, la cristalografía de moléculas pequeñas . [ cita requerida ] Por ejemplo, la estructura química de la penicilina fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945, trabajo por el que más tarde recibió un Premio Nobel de Química (1964). [ 84 ]
Muchos productos naturales tienen estructuras muy complejas. La complejidad percibida de un producto natural es una cuestión cualitativa, que consiste en la consideración de su masa molecular, las disposiciones particulares de las subestructuras ( grupos funcionales , anillos, etc.) entre sí, el número y la densidad de esos grupos funcionales, la estabilidad de esos grupos y de la molécula en su conjunto, el número y el tipo de elementos estereoquímicos , las propiedades físicas de la molécula y sus intermediarios (que influyen en la facilidad de su manipulación y purificación), todo ello visto en el contexto de la novedad de la estructura y de si los esfuerzos sintéticos anteriores relacionados han tenido éxito (ver más abajo para más detalles). [ cita requerida ]
Algunos productos naturales, especialmente los menos complejos, se preparan de manera fácil y económica mediante síntesis química completa a partir de ingredientes químicos más simples y fácilmente disponibles, un proceso conocido como síntesis total (especialmente cuando el proceso no implica pasos mediados por agentes biológicos). No todos los productos naturales son susceptibles de síntesis total, rentables o no. En particular, los más complejos no suelen serlo. Muchos son accesibles, pero las rutas requeridas son simplemente demasiado caras para permitir la síntesis en cualquier escala práctica o industrial. Sin embargo, para estar disponibles para estudios posteriores, todos los productos naturales deben ceder al aislamiento y la purificación. Esto puede ser suficiente si el aislamiento proporciona cantidades apropiadas del producto natural para el propósito previsto (por ejemplo, como un medicamento para aliviar enfermedades). Se demostró que medicamentos como la penicilina, la morfina y el paclitaxel se podían adquirir de manera asequible en las escalas comerciales necesarias únicamente mediante procedimientos de aislamiento (sin ninguna contribución significativa de la química sintética). [ cita requerida ] Sin embargo, en otros casos, los agentes necesarios no están disponibles sin manipulaciones de la química sintética. [ cita requerida ]
El proceso de aislar un producto natural de su fuente puede ser costoso en términos de tiempo y gasto material, y puede poner en riesgo la disponibilidad del recurso natural en el que se confía (o tener consecuencias ecológicas para el recurso). Por ejemplo, se ha estimado que se tendría que recolectar la corteza de un árbol de tejo entero ( Taxus brevifolia ) para extraer suficiente paclitaxel para una sola dosis de terapia. [85] Además, la cantidad de análogos estructurales obtenibles para el análisis de estructura-actividad (SAR) simplemente mediante la recolección (si es que hay más de un análogo estructural presente) está limitada por la biología que opera en el organismo, y por lo tanto está fuera del control del experimentador. [ cita requerida ]
En los casos en los que el objetivo final es más difícil de conseguir o limita la SAR, a veces es posible obtener un precursor o análogo biosintético de etapa media o tardía a partir del cual se puede preparar el objetivo final. Esto se denomina semisíntesis o síntesis parcial . Con este enfoque, el intermedio biosintético relacionado se recolecta y luego se convierte en el producto final mediante procedimientos convencionales de síntesis química . [ cita requerida ]
Esta estrategia puede tener dos ventajas. En primer lugar, el intermedio puede extraerse más fácilmente y con mayor rendimiento que el producto final deseado. Un ejemplo de esto es el paclitaxel, que puede fabricarse extrayendo 10-desacetilbacatina III de las agujas de T. brevifolia y luego realizando una síntesis de cuatro pasos. [ cita requerida ] En segundo lugar, la ruta diseñada entre el material de partida semisintético y el producto final puede permitir que se sinteticen análogos del producto final. Las penicilinas semisintéticas de nueva generación son una ilustración del beneficio de este enfoque. [ cita requerida ]
En general, la síntesis total de productos naturales es una actividad de investigación no comercial, cuyo objetivo es profundizar en la comprensión de la síntesis de estructuras de productos naturales particulares y desarrollar nuevos métodos sintéticos fundamentales. Aun así, tiene una enorme importancia comercial y social. Al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes, por ejemplo, ha desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica. [89] [90] Antes del desarrollo de los métodos de química analítica en el siglo XX, las estructuras de los productos naturales se afirmaban mediante síntesis total (la llamada "prueba de estructura por síntesis"). [91] Los primeros esfuerzos en la síntesis de productos naturales se dirigieron a sustancias complejas como la cobalamina (vitamina B 12 ), un cofactor esencial en el metabolismo celular . [87] [88]
El examen de productos naturales dimerizados y trimerizados ha demostrado que a menudo está presente un elemento de simetría bilateral. La simetría bilateral se refiere a una molécula o sistema que contiene una identidad de grupo puntual C 2 , C s o C 2v . La simetría C 2 tiende a ser mucho más abundante que otros tipos de simetría bilateral. Este hallazgo arroja luz sobre cómo estos compuestos podrían crearse mecanísticamente, además de proporcionar información sobre las propiedades termodinámicas que hacen que estos compuestos sean más favorables. La teoría funcional de la densidad (DFT), el método Hartree-Fock y los cálculos semiempíricos también muestran cierta favorabilidad para la dimerización en productos naturales debido a la evolución de más energía por enlace que el trímero o tetrámero equivalente. Se propone que esto se debe al impedimento estérico en el núcleo de la molécula, ya que la mayoría de los productos naturales se dimerizan y trimerizan de manera cabeza con cabeza en lugar de cabeza con cola. [92]
Las actividades de investigación y docencia relacionadas con los productos naturales se enmarcan en diversas áreas académicas, entre las que se incluyen la química orgánica, la química medicinal, la farmacognosia, la etnobotánica , la medicina tradicional y la etnofarmacología . Otras áreas biológicas incluyen la biología química , la ecología química , la quimiogenómica , [93] la biología de sistemas , el modelado molecular , la quimiometría y la quimioinformática . [94]
La química de productos naturales es un área distinta de la investigación química que fue importante en el desarrollo y la historia de la química . Aislar e identificar productos naturales ha sido importante para obtener sustancias para la investigación temprana de descubrimiento de fármacos preclínicos, para comprender la medicina tradicional y la etnofarmacología, y para encontrar áreas farmacológicamente útiles del espacio químico . [95] Para lograr esto, se han realizado muchos avances tecnológicos, como la evolución de la tecnología asociada con las separaciones químicas y el desarrollo de métodos modernos en la determinación de la estructura química , como la RMN . Los primeros intentos de comprender la biosíntesis de productos naturales, vieron a los químicos emplear primero el radiomarcaje y más recientemente el marcaje de isótopos estables combinado con experimentos de RMN. Además, los productos naturales se preparan por síntesis orgánica , para proporcionar confirmación de su estructura o para dar acceso a mayores cantidades de productos naturales de interés. En este proceso, se ha revisado la estructura de algunos productos naturales, [96] [97] [98] y el desafío de sintetizar productos naturales ha llevado al desarrollo de nueva metodología sintética, estrategia sintética y tácticas. [99] En este sentido, los productos naturales juegan un papel central en la formación de nuevos químicos orgánicos sintéticos, y son una motivación principal en el desarrollo de nuevas variantes de reacciones químicas antiguas (por ejemplo, la reacción aldólica de Evans ), así como el descubrimiento de reacciones químicas completamente nuevas (por ejemplo, la cis-hidroxilación de Woodward , la epoxidación de Sharpless y las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura ). [100]
El concepto de productos naturales se remonta a principios del siglo XIX, cuando se sentaron las bases de la química orgánica. La química orgánica se consideraba en ese momento como la química de las sustancias que componen las plantas y los animales. Era una forma relativamente compleja de química y contrastaba marcadamente con la química inorgánica , cuyos principios habían sido establecidos en 1789 por el francés Antoine Lavoisier en su obra Traité Élémentaire de Chimie . [101]
Lavoisier demostró a finales del siglo XVIII que las sustancias orgánicas estaban formadas por un número limitado de elementos: principalmente carbono e hidrógeno, a los que se añadían oxígeno y nitrógeno. Rápidamente se dedicó a aislar estas sustancias, a menudo porque tenían una interesante actividad farmacológica. Las plantas eran la principal fuente de estos compuestos, sobre todo de alcaloides y glicósidos . Desde hacía tiempo se sabía que el opio, una mezcla pegajosa de alcaloides (entre ellos codeína , morfina, noscapina , tebaína y papaverina ) procedente de la adormidera ( Papaver somniferum ), poseía propiedades narcóticas y a la vez psicoactivas. En 1805, el químico alemán Friedrich Sertürner ya había aislado la morfina y en la década de 1870 se descubrió que hirviendo la morfina con anhídrido acético se obtenía una sustancia con un fuerte efecto analgésico: la heroína. [102] En 1815, Eugène Chevreul aisló el colesterol , una sustancia cristalina, a partir de tejido animal que pertenece a la clase de los esteroides, [103] y en 1819 se aisló la estricnina , un alcaloide. [104]
Un segundo paso importante fue la síntesis de compuestos orgánicos. Mientras que la síntesis de sustancias inorgánicas se conocía desde hacía mucho tiempo, la síntesis de sustancias orgánicas era un obstáculo difícil de superar. En 1827, el químico sueco Jöns Jacob Berzelius sostuvo que se necesitaba una fuerza indispensable de la naturaleza para la síntesis de compuestos orgánicos, llamada fuerza vital o fuerza vital. Esta idea filosófica, el vitalismo , tuvo muchos partidarios hasta bien entrado el siglo XIX, incluso después de la introducción de la teoría atómica . La idea del vitalismo encajaba especialmente con las creencias en medicina; las prácticas curativas más tradicionales creían que la enfermedad era el resultado de algún desequilibrio en las energías vitales que distingue la vida de la no vida. Un primer intento de romper la idea del vitalismo en la ciencia se realizó en 1828, cuando el químico alemán Friedrich Wöhler logró sintetizar urea , un producto natural que se encuentra en la orina , calentando cianato de amonio , una sustancia inorgánica: [105]
Esta reacción demostró que no era necesaria una fuerza vital para preparar sustancias orgánicas. Esta idea, sin embargo, fue recibida inicialmente con un alto grado de escepticismo, y sólo 20 años después, con la síntesis de ácido acético a partir de carbono por Adolph Wilhelm Hermann Kolbe , la idea fue aceptada. Desde entonces, la química orgánica se ha convertido en un área de investigación independiente dedicada al estudio de compuestos que contienen carbono, ya que ese elemento en común se detectó en una variedad de sustancias derivadas de la naturaleza. Un factor importante en la caracterización de los materiales orgánicos se basaba en sus propiedades físicas (como punto de fusión, punto de ebullición, solubilidad, cristalinidad o color). [ cita requerida ]
Un tercer paso fue la elucidación de la estructura de las sustancias orgánicas: aunque la composición elemental de las sustancias orgánicas puras (independientemente de si eran de origen natural o sintético) podía determinarse con bastante precisión, la estructura molecular seguía siendo un problema. La urgencia de hacer una elucidación estructural fue el resultado de una disputa entre Friedrich Wöhler y Justus von Liebig , quienes estudiaron una sal de plata de la misma composición pero que tenía diferentes propiedades. Wöhler estudió el cianato de plata , una sustancia inofensiva, mientras que von Liebig investigó el fulminato de plata , una sal con propiedades explosivas. [106] El análisis elemental muestra que ambas sales contienen cantidades iguales de plata, carbono, oxígeno y nitrógeno. Según las ideas predominantes en ese momento, ambas sustancias deberían poseer las mismas propiedades, pero este no era el caso. Esta aparente contradicción fue resuelta más tarde por la teoría de los isómeros de Berzelius , según la cual no solo el número y el tipo de elementos son importantes para las propiedades y la reactividad química, sino también la posición de los átomos dentro de un compuesto. Esta fue una causa directa para el desarrollo de teorías estructurales, como la teoría radical de Jean-Baptiste Dumas y la teoría de la sustitución de Auguste Laurent . [107] [ se necesita una mejor fuente ] Sin embargo, hubo que esperar hasta 1858 para que August Kekulé formulara una teoría estructural definitiva. Postuló que el carbono es tetravalente y puede unirse a sí mismo para formar cadenas de carbono como las que se dan en los productos naturales. [108] [ se necesita una mejor fuente ]
El concepto de producto natural, que inicialmente se basaba en compuestos orgánicos que podían aislarse de las plantas, se amplió para incluir material animal a mediados del siglo XIX por el alemán Justus von Liebig . En 1884, Hermann Emil Fischer dirigió su atención al estudio de los carbohidratos y las purinas, trabajo por el que fue galardonado con el Premio Nobel en 1902. También logró fabricar sintéticamente en el laboratorio una variedad de carbohidratos, entre ellos la glucosa y la manosa . Después del descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, los hongos y otros microorganismos se agregaron al arsenal de fuentes de productos naturales. [102]
En la década de 1930, ya se conocían varias clases importantes de productos naturales. Entre los hitos más importantes se encuentran: [ ¿ según quién? ]
Notas al pie
Citas
Sustancia química producida por un organismo vivo; término que se utiliza comúnmente en referencia a sustancias químicas que se encuentran en la naturaleza y que tienen efectos farmacológicos distintivos. Dicha sustancia se considera un producto natural incluso si se puede preparar mediante síntesis total.
La definición más simple de un producto natural es una molécula pequeña producida por una fuente biológica.
Los productos naturales incluyen un grupo grande y diverso de sustancias de diversas fuentes. Son producidos por organismos marinos, bacterias, hongos y plantas. El término abarca extractos complejos de estos productores, pero también los compuestos aislados derivados de esos extractos. También incluye vitaminas, minerales y probióticos.
Los productos naturales están representados por una amplia gama de bienes de consumo que siguen creciendo en popularidad cada año. Estos productos incluyen alimentos naturales y orgánicos, suplementos dietéticos, alimentos para mascotas, productos de salud y belleza, productos de limpieza "ecológicos" y más. En general, se consideran productos naturales aquellos formulados sin ingredientes artificiales y que están mínimamente procesados.
productos naturales son compuestos orgánicos que se forman por los sistemas vivos.
Productos naturales: compuestos naturales que son productos finales del metabolismo secundario; a menudo, son compuestos únicos para organismos particulares o clases de organismos.
: Un compuesto químico único que se produce de forma natural. Este término se utiliza normalmente para referirse a un compuesto orgánico de distribución limitada en la naturaleza (a menudo llamado metabolitos secundarios).
En 1891, siguiendo el trabajo de Stahl sobre la bioquímica de las plantas, Kossel sugirió una distinción entre metabolismo básico y secundario (Stahl 1888).
, generalmente aceptado, en consonancia con la visión de Kossel, es que los metabolitos primarios son componentes químicos de los organismos vivos que son vitales para su funcionamiento normal, mientras que los metabolitos secundarios son compuestos que son prescindibles.
secundarios se distinguen con mayor precisión por los siguientes criterios: tienen una distribución restringida, se encuentran principalmente en plantas y microorganismos y suelen ser característicos de géneros, especies o cepas individuales; se forman a lo largo de vías especializadas a partir de metabolitos primarios. Los metabolitos primarios, por el contrario, tienen una distribución amplia en todos los seres vivos y están íntimamente involucrados en procesos vitales esenciales.
¿sigue siendo la madre naturaleza la principal fuente de nuevos fármacos prometedores?
