Un síndrome mielodisplásico ( MDS ) pertenece a un grupo de cánceres en los que las células sanguíneas inmaduras de la médula ósea no maduran y, como resultado, no se convierten en células sanguíneas sanas. [3] Al principio, normalmente no se observan síntomas. [3] Posteriormente, los síntomas pueden incluir fatiga , dificultad para respirar , trastornos hemorrágicos , anemia o infecciones frecuentes . [3] Algunos tipos pueden convertirse en leucemia mieloide aguda . [3]
Los factores de riesgo incluyen quimioterapia o radioterapia previa , exposición a ciertas sustancias químicas como el humo del tabaco , pesticidas y benceno , y exposición a metales pesados como el mercurio o el plomo . [3] Los problemas con la formación de células sanguíneas resultan en alguna combinación de recuentos bajos de glóbulos rojos , plaquetas y glóbulos blancos . [3] Algunos tipos de SMD provocan un aumento en la producción de células sanguíneas inmaduras (llamadas blastos ), en la médula ósea o en la sangre . [3] Los diferentes tipos de SMD se identifican en función de las características específicas de los cambios en las células sanguíneas y la médula ósea. [3]
Los tratamientos pueden incluir cuidados de apoyo , terapia con medicamentos y trasplante de células madre hematopoyéticas . [3] La atención de apoyo puede incluir transfusiones de sangre , medicamentos para aumentar la producción de glóbulos rojos y antibióticos . [3] La farmacoterapia puede incluir los medicamentos lenalidomida , globulina antitimocítica y azacitidina . [3] Algunas personas pueden curarse con quimioterapia seguida de un trasplante de células madre de un donante. [3]
Aproximadamente siete de cada 100.000 personas se ven afectadas por SMD; alrededor de cuatro de cada 100.000 personas adquieren la enfermedad cada año. [4] La edad típica de aparición es 70 años. [4] El pronóstico depende del tipo de células afectadas, la cantidad de blastos en la médula ósea o la sangre y los cambios presentes en los cromosomas de las células afectadas. [3] El tiempo promedio de supervivencia después del diagnóstico es de 2,5 años. [4] El MDS se reconoció por primera vez a principios del siglo XX; [5] pasó a denominarse síndrome mielodisplásico en 1976. [5]
Los signos y síntomas son inespecíficos y generalmente están relacionados con las citopenias sanguíneas:
Muchas personas son asintomáticas y la citopenia sanguínea u otros problemas se identifican como parte de un hemograma de rutina: [10]
Aunque existe cierto riesgo de desarrollar leucemia mielógena aguda , alrededor del 50% de las muertes se producen como resultado de hemorragia o infección. Sin embargo, la leucemia que se produce como resultado de mielodisplasia es notoriamente resistente al tratamiento. La anemia domina el curso inicial. La mayoría de los pacientes sintomáticos se quejan de aparición gradual de fatiga y debilidad, disnea y palidez , pero al menos la mitad de los pacientes son asintomáticos y su síndrome mielodisplásico se descubre sólo de manera incidental en los hemogramas de rutina. La exposición previa a quimioterapia o radiación es un factor importante en el historial médico de la persona . La fiebre, la pérdida de peso y la esplenomegalia deberían indicar una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa (MDS/MPN) en lugar de un proceso mielodisplásico puro. [11]
Algunas personas tienen antecedentes de exposición a quimioterapia (especialmente agentes alquilantes como melfalán , ciclofosfamida , busulfán y clorambucilo ) o radiación (terapéutica o accidental), o ambas (p. ej., en el momento de un trasplante de células madre para otra enfermedad). Los trabajadores de algunas industrias muy expuestas a los hidrocarburos, como la industria petrolera, tienen un riesgo ligeramente mayor de contraer la enfermedad que la población general. La exposición al xileno y al benceno se ha asociado con mielodisplasia. Los veteranos de Vietnam expuestos al Agente Naranja corren el riesgo de desarrollar MDS. Puede existir un vínculo entre el desarrollo de SMD "en supervivientes de bombas atómicas entre 40 y 60 años después de la exposición a la radiación" (en este caso, refiriéndose a personas que estuvieron muy cerca del lanzamiento de las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki durante la Guerra Mundial II). [12] Los niños con síndrome de Down son susceptibles a los SMD y un historial familiar puede indicar una forma hereditaria de anemia sideroblástica o anemia de Fanconi . [13]
El síndrome mielodisplásico se desarrolla con mayor frecuencia sin una causa identificable. Los factores de riesgo incluyen la exposición a un agente que se sabe que causa daño al ADN, como la radiación , el benceno y ciertas quimioterapias; otros factores de riesgo se han informado de manera inconsistente. Puede resultar difícil demostrar una conexión entre una exposición sospechada y el desarrollo de SMD, pero la presencia de anomalías genéticas puede proporcionar cierta información de apoyo. Los SMD secundarios pueden ocurrir como una toxicidad tardía de la terapia contra el cáncer (MDS asociados a la terapia, t-MDS). Los SMD después de la exposición a radiación o agentes alquilantes como busulfán, nitrosourea o procarbazina , generalmente ocurren entre 3 y 7 años después de la exposición y con frecuencia demuestran pérdida del cromosoma 5 o 7. Los SMD después de la exposición a inhibidores de la ADN topoisomerasa II ocurren después de una latencia más corta de solo 1 a 3 años y puede tener una translocación 11q23. Otros trastornos preexistentes de la médula ósea, como la anemia aplásica adquirida después del tratamiento inmunosupresor y la anemia de Fanconi, pueden evolucionar hacia MDS. [13]
Se cree que los síndromes mielodisplásicos surgen de mutaciones en las células madre multipotentes de la médula ósea , pero los defectos específicos responsables de estas enfermedades siguen siendo poco conocidos. La diferenciación de las células precursoras sanguíneas se ve afectada y se produce un aumento significativo en los niveles de muerte celular apoptótica en las células de la médula ósea. La expansión clonal de las células anormales da como resultado la producción de células que han perdido la capacidad de diferenciarse. Si el porcentaje general de mieloblastos de la médula ósea supera un límite particular (20% para la OMS y 30% para FAB), se dice que se ha producido una transformación en leucemia mielógena aguda (LMA). La progresión de MDS a AML es un buen ejemplo de la teoría de la carcinogénesis de varios pasos en la que se produce una serie de mutaciones en una célula inicialmente normal y la transforma en una célula cancerosa . [14]
Aunque el reconocimiento de la transformación leucémica fue históricamente importante (ver Historia ), una proporción significativa de la morbilidad y mortalidad atribuibles a los SMD no se debe a la transformación a AML, sino más bien a las citopenias observadas en todos los pacientes con SMD. Si bien la anemia es la citopenia más común en pacientes con SMD, dada la fácil disponibilidad de transfusiones de sangre , los pacientes con SMD rara vez experimentan lesiones por anemia grave. Las dos complicaciones más graves en los pacientes con SMD como resultado de sus citopenias son el sangrado (debido a la falta de plaquetas) o la infección (debido a la falta de glóbulos blancos). La transfusión prolongada de concentrados de glóbulos rojos provoca una sobrecarga de hierro . [15]
El reconocimiento de cambios epigenéticos en la estructura del ADN en los SMD ha explicado el éxito de dos (a saber, los agentes hipometilantes 5-azacitidina y decitabina ) de tres (el tercero es lenalidomida ) medicamentos disponibles comercialmente aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para tratar los SMD. La metilación adecuada del ADN es fundamental en la regulación de los genes de proliferación, y la pérdida del control de la metilación del ADN puede provocar un crecimiento celular descontrolado y citopenias. Los inhibidores de la ADN metiltransferasa recientemente aprobados aprovechan este mecanismo creando un perfil de metilación del ADN más ordenado en el núcleo de las células madre hematopoyéticas , restaurando así los recuentos sanguíneos normales y retardando la progresión del SMD hacia la leucemia aguda . [dieciséis]
Algunos autores han propuesto que la pérdida de la función mitocondrial con el tiempo conduce a la acumulación de mutaciones del ADN en las células madre hematopoyéticas, y esto explica la mayor incidencia de SMD en pacientes mayores. Los investigadores señalan la acumulación de depósitos de hierro mitocondrial en el sideroblasto anillado como evidencia de disfunción mitocondrial en los síndromes mielodisplásicos. [17]
Se cree que el envejecimiento de las células madre hematopoyéticas está asociado con la acumulación de múltiples aberraciones genéticas y epigenéticas, lo que lleva a sugerir que los SMD están, en parte, relacionados con la incapacidad de afrontar adecuadamente el daño del ADN . [18] Una perspectiva emergente es que el mecanismo subyacente del MDS podría ser un defecto en una o más vías que participan en la reparación del ADN dañado . [19] En los síndromes mielodisplásicos, una mayor frecuencia de roturas cromosómicas indica defectos en los procesos de reparación del ADN. [20] También se encontraron niveles elevados de 8-oxoguanina en el ADN de una proporción significativa de pacientes con SMD, lo que indica que la vía de reparación por escisión de bases que participa en el manejo de los daños oxidativos del ADN puede estar defectuosa en estos casos. [20]
Al menos desde 1974, se sabe que la deleción en el brazo largo del cromosoma 5 está asociada con anomalías displásicas de las células madre hematopoyéticas. [21] [22] En 2005, se reconoció que la lenalidomida , un fármaco de quimioterapia , era eficaz en pacientes con SMD y síndrome 5q , [23] y en diciembre de 2005, la FDA de EE. UU. aprobó el fármaco para esta indicación. Los pacientes con 5q- aislado, bajo riesgo de IPSS y dependencia de transfusiones responden mejor a la lenalidomida. Normalmente, el pronóstico de estos pacientes es favorable, con una mediana de supervivencia de 63 meses. Lenalidomida tiene una doble acción: reduce el número de clones malignos en pacientes con 5q- e induce una mejor diferenciación de las células eritroides sanas, como se observa en pacientes sin deleción 5q. [ cita necesaria ]
Se han encontrado mutaciones en los factores de empalme en entre el 40% y el 80% de las personas con SMD, con una mayor incidencia de mutaciones detectadas en personas que tienen más sideroblastos en anillo . [24]
Las mutaciones en los genes que codifican la isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 ( IDH1 e IDH2 ) ocurren en 10 a 20% de los pacientes con síndrome mielodisplásico [25] y confieren un peor pronóstico en los SMD de bajo riesgo. [26] Debido a que la incidencia de mutaciones IDH1/2 aumenta a medida que aumenta la malignidad de la enfermedad, estos hallazgos en conjunto sugieren que las mutaciones IDH1/2 son impulsores importantes de la progresión de los SMD a un estado de enfermedad más maligno. [26]
La deficiencia de GATA2 es un grupo de trastornos causados por un defecto, familiar o mutaciones inactivadoras esporádicas , en uno de los dos genes GATA2 . Estas mutaciones autosómicas dominantes provocan una reducción en los niveles celulares del producto del gen, GATA2. La proteína GATA2 es un factor de transcripción fundamental para el desarrollo embrionario , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre formadoras de sangre , linfa y otras células madre formadoras de tejidos . Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son bajos y los individuos desarrollan con el tiempo presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas u otras. Entre estas presentaciones destaca el SMD que a menudo progresa a leucemia mielocítica aguda o, con menor frecuencia, leucemia mielomonocítica crónica . [27] [28]
La enfermedad mieloproliferativa transitoria es la proliferación anormal de un clon de megacarioblastos no cancerosos en el hígado y la médula ósea. La enfermedad está restringida a personas con síndrome de Down o cambios genéticos similares a los del síndrome de Down, se desarrolla durante el embarazo o poco después del nacimiento y se resuelve en 3 meses, o en aproximadamente el 10% de los casos, progresa a leucemia megacarioblástica aguda . [29] [27] [30]
Para diagnosticar un síndrome mielodisplásico se requiere la eliminación de otras causas de citopenias, junto con una médula ósea displásica, por lo que es importante diferenciar los SMD de la anemia, la trombocitopenia y la leucopenia. [ cita necesaria ]
Una investigación de diagnóstico típica incluye:
Las características generalmente utilizadas para definir un SMD son citopenias sanguíneas, hematopoyesis ineficaz, diseritropoyesis , disgranulopoyesis, dismegacaropoyesis y aumento de mieloblastos.
La displasia puede afectar los tres linajes observados en la médula ósea. La mejor manera de diagnosticar la displasia es mediante la morfología y las tinciones especiales (PAS) utilizadas en el aspirado de médula ósea y en el frotis de sangre periférica. La displasia en la serie mieloide se define por:
Otras tinciones pueden ayudar en casos especiales (PAS y naftol ASD cloroacetato esterasa positiva) en eosinófilos es un marcador de anomalía observado en la leucemia eosinofílica crónica y es un signo de aberración.
En la biopsia de médula ósea, la displasia de alto grado (RAEB-I y RAEB-II) puede mostrar una localización atípica de precursores inmaduros , que son islas de células precursoras inmaduras (mieloblastos y promielocitos) localizadas en el centro del espacio intertrabecular en lugar de adyacente a las trabéculas o arteriolas circundantes . Esta morfología puede ser difícil de diferenciar de la leucemia tratada y de los elementos de la médula normal inmaduros en recuperación. Además, se puede observar una alteración topográfica de las células eritroides nucleadas en la mielodisplasia temprana ( RA y RARS), donde se observan normoblastos junto a las trabéculas óseas en lugar de formar islas eritroides intersticiales normales. [ cita necesaria ]
La mielodisplasia es un diagnóstico de exclusión y debe realizarse después de descartar una adecuada determinación de las reservas de hierro, deficiencias de vitaminas y deficiencias de nutrientes. Además, se han reconocido enfermedades congénitas como la anemia diseritropoyética congénita (CDA I a IV), el síndrome de Pearson (anemia sideroblástica) , la anomalía de Jordan (se puede observar vacuolización en todas las líneas celulares en el síndrome de Chanarin-Dorfman) , la deficiencia de la enzima ácido aminolevulínico y otras más. se sabe que las deficiencias de enzimas esotéricas dan un cuadro pseudomielodisplásico en una de las líneas celulares; sin embargo, las tres líneas celulares nunca son morfológicamente displásicas en estas entidades con la excepción del cloranfenicol, la toxicidad por arsénico y otros venenos. [ cita necesaria ]
Todas estas afecciones se caracterizan por anomalías en la producción de uno o más componentes celulares de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos distintos de los linfocitos y plaquetas o sus células progenitoras, los megacariocitos). [ cita necesaria ]
A fines de la década de 1990, un grupo de patólogos y médicos que trabajaban bajo la Organización Mundial de la Salud (OMS) modificó esta clasificación, introduciendo varias categorías nuevas de enfermedades y eliminando otras. En 2008, la OMS desarrolló un nuevo esquema de clasificación que se basa más en hallazgos genéticos, pero la morfología de las células en la sangre periférica, el aspirado de médula ósea y la biopsia de médula ósea siguen siendo las pruebas de detección utilizadas para decidir qué clasificación es mejor y cuál. las aberraciones citogenéticas pueden estar relacionadas. [ cita necesaria ]
La lista de síndromes displásicos bajo el nuevo sistema de la OMS incluye:
Nota: no todos los médicos están de acuerdo con esta reclasificación, porque no se comprende bien la patología subyacente de esta enfermedad.
La OMS ha propuesto un criterio para el diagnóstico y clasificación de los SMD que puede aplicarse a la mayoría de los casos. Sin embargo, los casos ocasionales son difíciles de clasificar en categorías definidas debido a una o más características inusuales: [ cita necesaria ]
Los objetivos de la terapia son controlar los síntomas, mejorar la calidad de vida, mejorar la supervivencia general y disminuir la progresión a AML.
El sistema de puntuación IPSS [34] puede ayudar a clasificar a los pacientes para un tratamiento más agresivo (es decir, trasplante de médula ósea ), así como ayudar a determinar el mejor momento para esta terapia. [35] La atención de apoyo con hemoderivados y factores de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, eritropoyetina ) es la base del tratamiento. El entorno regulatorio para el uso de eritropoyetinas está evolucionando, según una reciente determinación de cobertura nacional de Medicare de EE. UU . Sin embargo, en ese documento no se hizo ningún comentario sobre el uso de factores de crecimiento hematopoyético para MDS. [36]
Los agentes han sido aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para el tratamiento de MDS:
Se ha demostrado que la quimioterapia con los agentes hipometilantes 5-azacitidina y decitabina disminuye las necesidades de transfusión de sangre y retarda la progresión de MDS a AML. La lenalidomida fue aprobada por la FDA en diciembre de 2005 sólo para su uso en el síndrome 5q . En los Estados Unidos, el tratamiento del SMD con lenalidomida cuesta alrededor de $9200 por mes. [47] La quimioterapia puede estar respaldada por otros medicamentos como el ácido transretinoico (ATRA), sin embargo, la evidencia del beneficio no está clara. [48]
El alotrasplante de células madre compatibles con HLA , particularmente en pacientes más jóvenes (es decir, menores de 40 años) y más gravemente afectados, ofrece la posibilidad de una terapia curativa. Se ha descubierto que el éxito del trasplante de médula ósea se correlaciona con la gravedad del SMD según lo determinado por la puntuación IPSS, y los pacientes que tienen una puntuación IPSS más favorable tienden a tener un resultado más favorable con el trasplante. [49]
La sobrecarga de hierro puede desarrollarse en los SMD como resultado de las transfusiones de glóbulos rojos , que son una parte importante de la atención de apoyo para los pacientes anémicos con SMD. Aunque las terapias específicas que reciben los pacientes pueden aliviar la necesidad de transfusión de glóbulos rojos en algunos casos, muchos pacientes con SMD pueden no responder a estos tratamientos y, por lo tanto, pueden desarrollar hemocromatosis secundaria debido a la sobrecarga de hierro por transfusiones repetidas de glóbulos rojos. Los pacientes que requieren transfusiones de glóbulos rojos en cantidades relativamente grandes pueden experimentar el efecto adverso de la sobrecarga crónica de hierro en las funciones hepática, cardíaca y endocrina.
En el caso de pacientes que requieren muchas transfusiones de eritrocitos, se deben controlar los niveles de ferritina sérica , el número de transfusiones de eritrocitos recibidas y la disfunción orgánica asociada (corazón, hígado y páncreas) para determinar los niveles de hierro. También puede ser útil monitorear la ferritina sérica, con el objetivo de disminuir los niveles de ferritina a < 1000 µg/L . Actualmente, hay dos quelantes de hierro disponibles en los EE. UU., la deferoxamina para uso intravenoso y el deferasirox para uso oral. Estas opciones ahora proporcionan medicamentos potencialmente útiles para tratar el problema de la sobrecarga de hierro. Un tercer agente quelante está disponible en Europa, la deferiprona , para uso oral, pero no está disponible en Estados Unidos. [ cita necesaria ]
Se están realizando ensayos clínicos en pacientes con SMD, con agentes quelantes del hierro para abordar la cuestión de si la quelación del hierro altera la historia natural de los pacientes con SMD que dependen de transfusiones. Se ha demostrado que la terapia de quelación del hierro revierte algunas de las consecuencias de la sobrecarga de hierro en los síndromes mielodisplásicos . Tanto la Fundación MDS como el Panel de Directrices MDS de la Red Nacional Integral del Cáncer han recomendado que se considere la terapia de quelación para disminuir la sobrecarga de hierro en pacientes seleccionados con MDS. La evidencia también sugiere que existe un valor potencial para la quelación del hierro en pacientes que se someterán a un trasplante de células madre. Aunque el deferasirox generalmente se tolera bien (aparte de los episodios de malestar gastrointestinal y disfunción renal en algunos pacientes), recientemente se agregó una advertencia de seguridad por parte de la FDA y Novartis a las pautas de tratamiento con deferasirox. Después del uso poscomercialización de deferasirox, se produjeron casos raros de insuficiencia renal aguda o insuficiencia hepática, algunos de los cuales provocaron la muerte. Debido a esto, se debe controlar estrechamente a los pacientes que reciben tratamiento con deferasirox antes de iniciar el tratamiento y de forma regular a partir de entonces. [ cita necesaria ]
El pronóstico en los SMD es variable: alrededor del 30 % de los pacientes progresan a AML refractaria. El tiempo medio de supervivencia varía de años a meses, según el tipo. El trasplante de células madre ofrece una posible cura, con tasas de supervivencia del 50% a los 3 años, aunque a los pacientes de mayor edad les va mal. [50]
Indicadores de buen pronóstico : Edad más temprana; recuentos de plaquetas o neutrófilos normales o moderadamente reducidos; recuentos bajos de blastos en la médula ósea (<20%) y ausencia de blastos en la sangre; sin varillas de Auer; sideroblastos anillados; cariotipos normales o mixtos sin anomalías cromosómicas complejas; y cultivo de médula in vitro con un patrón de crecimiento no leucémico
Indicadores de mal pronóstico : Edad avanzada; neutropenia o trombocitopenia grave; recuento elevado de blastos en la médula ósea (20 a 29 %) o blastos en la sangre; varillas de Auer; ausencia de sideroblastos anillados; localización anormal o precursores de granulocitos inmaduros en la sección de médula ósea; cariotipos total o mayoritariamente anormales, o anomalías cromosómicas complejas de la médula ósea y cultivo de médula ósea in vitro con un patrón de crecimiento leucémico
Factores pronósticos del cariotipo :
El IPSS es la herramienta más utilizada en MDS para predecir resultados a largo plazo. [52]
Las anomalías citogenéticas pueden detectarse mediante citogenética convencional, un panel FISH para MDS o cariotipo virtual .
El mejor pronóstico se observa en la AR y la RARS, donde algunos pacientes no trasplantados viven más de una década (lo típico es del orden de tres a cinco años, aunque es posible una remisión a largo plazo si un trasplante de médula ósea tiene éxito). El peor panorama lo presenta el RAEB-T, donde la esperanza de vida media es inferior a un año. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes desarrollan leucemia manifiesta. Los demás mueren por complicaciones de recuentos sanguíneos bajos o enfermedades no relacionadas. El Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico es otra herramienta para determinar el pronóstico de los SMD, publicado en Blood en 1997. [52] Este sistema tiene en cuenta el porcentaje de blastos en la médula, la citogenética y el número de citopenias.
Aunque todavía no se ha incorporado formalmente en los sistemas de clasificación generalmente aceptados, el perfil molecular de los genomas del síndrome mielodisplásico ha aumentado la comprensión de los factores moleculares pronósticos de esta enfermedad. Por ejemplo, en los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo, las mutaciones IDH1 e IDH2 se asocian con un empeoramiento significativo de la supervivencia. [26]
Se desconoce el número exacto de personas con SMD porque puede no diagnosticarse y no es obligatorio realizar un seguimiento del síndrome. Algunas estimaciones son del orden de 10.000 a 20.000 casos nuevos cada año sólo en Estados Unidos. El número de casos nuevos cada año probablemente aumenta a medida que aumenta la edad promedio de la población, y algunos autores proponen que el número de casos nuevos en las personas mayores de 70 años puede llegar a 15 por 100.000 por año. [53]
La edad típica en el momento del diagnóstico de SMD es entre 60 y 75 años; algunas personas tienen menos de 50 años y el diagnóstico es poco común en los niños. Los hombres se ven afectados ligeramente más comúnmente que las mujeres. [ cita necesaria ]
Desde principios del siglo XX, se comenzó a reconocer que algunas personas con leucemia mielógena aguda tenían un período previo de anemia y producción anormal de células sanguíneas. Estas afecciones se agruparon junto con otras enfermedades bajo el término "anemia refractaria". La primera descripción de la "preleucemia" como entidad específica fue publicada en 1953 por Block et al. [54] La identificación, caracterización y clasificación tempranas de este trastorno fueron problemáticas, y el síndrome recibió muchos nombres hasta que se publicó la clasificación FAB de 1976 y se popularizó el término MDS. [ cita necesaria ]
En 1974 y 1975, un grupo de patólogos de Francia, Estados Unidos y Gran Bretaña produjeron la primera clasificación ampliamente utilizada de estas enfermedades. Esta clasificación franco-estadounidense-británica se publicó en 1976 [55] y se revisó en 1982. Fue utilizada por patólogos y médicos durante casi 20 años. Los casos se clasificaron en cinco categorías:
(Una tabla que los compara está disponible en la Clínica Cleveland . [56] )
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