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ácido micofenólico

El ácido micofenólico es un medicamento inmunosupresor que se usa para prevenir el rechazo después de un trasplante de órganos y para tratar afecciones autoinmunes como la enfermedad de Crohn y el lupus . [11] [12] Específicamente se utiliza después de un trasplante de riñón , corazón e hígado . [12] Puede administrarse por vía oral o mediante inyección en una vena. [12] Se presenta como micofenolato de sodio y micofenolato de mofetilo . [12]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, infecciones y diarrea. [12] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de cáncer , leucoencefalopatía multifocal progresiva , anemia y hemorragia gastrointestinal . [12] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [12] Funciona bloqueando la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que los linfocitos necesitan para producir guanosina . [12]

El ácido micofenólico fue descubierto inicialmente por el italiano Bartolomeo Gosio en 1893. [13] [14] Fue redescubierto en 1945 y 1968. [14] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1995 tras el descubrimiento de sus propiedades inmunosupresoras en el Década de 1990. [12] [13] Está disponible como medicamento genérico . [15] En 2020, fue el medicamento número 313 más recetado en los Estados Unidos, con más de 900  mil recetas. [dieciséis]

Usos médicos

Trasplante de organo

El micofenolato se utiliza para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos . El micofenolato de mofetilo está indicado para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos en adultos y del rechazo de trasplantes de riñón en niños mayores de 2 años; mientras que el micofenolato de sodio está indicado para la prevención del rechazo del trasplante de riñón en adultos. El micofenolato de sodio también se ha utilizado para la prevención del rechazo en trasplantes de hígado , corazón o pulmón en niños mayores de dos años. [17]

Enfermedad autoinmune

El micofenolato se utiliza cada vez más como tratamiento ahorrador de esteroides en enfermedades autoinmunes y trastornos similares mediados por el sistema inmunológico, incluida la enfermedad de Behçet , el pénfigo vulgar , la nefropatía por inmunoglobulina A, las vasculitis de vasos pequeños y la psoriasis . [18] También se utiliza para la fibrosis retroperitoneal junto con otros medicamentos. [19] Específicamente, también se ha utilizado para la psoriasis que no se puede tratar con otros métodos. [20]

Su aplicación cada vez mayor en el tratamiento de la nefritis lúpica ha demostrado una respuesta completa más frecuente y complicaciones menos frecuentes [18] en comparación con la terapia en bolo de ciclofosfamida , un régimen con riesgo de supresión de la médula ósea, infertilidad y malignidad. [11] Trabajos adicionales que abordaron la terapia de mantenimiento demostraron que el micofenolato es superior a la ciclofosfamida, nuevamente en términos de respuesta y efectos secundarios. [11] [21] Walsh propuso que el micofenolato debería considerarse como una terapia de inducción de primera línea para el tratamiento de la nefritis lúpica en personas sin disfunción renal. [22]

Comparación con otros agentes

En comparación con la azatioprina, tiene una mayor incidencia de diarrea y no hay diferencias en el riesgo de sufrir ninguno de los otros efectos secundarios en pacientes trasplantados. [23] El ácido micofenólico es 15 veces más caro que la azatioprina. [24]

Efectos adversos

Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥ 1% de las personas) incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dolor en las articulaciones; Las infecciones, la leucopenia o la anemia reflejan la naturaleza inmunosupresora y mielosupresora del fármaco. El micofenolato de sodio también se asocia comúnmente con fatiga, dolor de cabeza, tos y/o problemas respiratorios. La administración intravenosa (IV) de micofenolato de mofetilo también se asocia comúnmente con tromboflebitis y trombosis . Los efectos adversos poco frecuentes (0,1 a 1% de las personas) incluyen esofagitis , gastritis , hemorragia del tracto gastrointestinal y/o infección invasiva por citomegalovirus (CMV). [17] Más raramente, se produce fibrosis pulmonar o diversas neoplasias : melanoma, linfoma y otras neoplasias malignas con una incidencia de 1 en 20 a 1 en 200, según el tipo, siendo la neoplasia en la piel el sitio más común. [25] [26] [ no es lo suficientemente específico como para verificarlo ] También se han informado varios casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA). [27]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) emitió una alerta de que las personas tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas , como la activación de infecciones virales latentes, incluido el herpes zóster , otras infecciones por herpes , citomegalovirus y nefropatía asociada al virus BK . Además, la FDA está investigando [ ¿cuándo? ] 16 personas que desarrollaron una enfermedad neurológica rara mientras tomaban el medicamento. Se trata de una infección viral conocida como leucoencefalopatía multifocal progresiva ; Ataca el cerebro y suele ser mortal. [28]

El embarazo

El ácido micofenólico se asocia con abortos espontáneos y malformaciones congénitas cuando se usa durante el embarazo y las mujeres que intentan quedar embarazadas deben evitarlo siempre que sea posible. [29] [30]

Análisis de sangre

Entre los efectos más comunes de este fármaco se encuentra el aumento de los niveles de colesterol en sangre. Pueden ocurrir otros cambios en la química sanguínea, como hipomagnesemia , hipocalcemia , hiperpotasemia y un aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN). [2] [31]

Mecanismo de acción

Las purinas (incluidos los nucleósidos guanosina y adenosina ) pueden sintetizarse de novo utilizando ribosa 5-fosfato o pueden recuperarse de nucleótidos libres. El ácido micofenólico es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima esencial para la síntesis de novo de guanosina-5'-monofosfato (GMP) a partir de inosina-5'-monofosfato ( DIABLILLO). [32] La inhibición de IMPDH afecta particularmente a los linfocitos , ya que dependen casi exclusivamente de la síntesis de novo de purinas. [33] Por el contrario, muchos otros tipos de células utilizan ambas vías, y algunas células, como las neuronas terminalmente diferenciadas, dependen completamente del rescate de nucleótidos de purina. [34] Por lo tanto, el uso de ácido micofenólico conduce a una inhibición relativamente selectiva de la replicación del ADN en células T y células B.

Farmacología

El micofenolato puede derivarse de los hongos Penicillium stoloniferum , P. brevicompactum y P. echinulatum . [35] El micofenolato de mofetilo se metaboliza en el hígado a la fracción activa ácido micofenólico. Inhibe reversiblemente la inosina monofosfato deshidrogenasa , [36] la enzima que controla la tasa de síntesis de guanina monofosfato en la vía de novo de la síntesis de purinas utilizada en la proliferación de linfocitos B y T. [37] Otras células recuperan purinas a través de una vía de rescate separada y, por lo tanto, pueden escapar del efecto. [2]

El micofenolato es potente y, en muchos contextos, puede usarse en lugar de la antigua azatioprina antiproliferativa . [38] Generalmente se utiliza como parte de un régimen de tres compuestos de inmunosupresores, que también incluye un inhibidor de la calcineurina ( ciclosporina o tacrolimus ) y un glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona o prednisona ). [39]

Química

Micofenolato de mofetilo, una forma profármaco de ácido micofenólico utilizado en medicina

El micofenolato de mofetilo es el éster morfolino etílico del ácido micofenólico; el éster enmascara el grupo carboxilo . [40] Se informa que el micofenolato de mofetilo tiene valores de pKa de 5,6 para el resto morfolino y de 8,5 para el grupo fenólico.

Historia

El ácido micofenólico fue descubierto por el científico médico italiano Bartolomeo Gosio . Gosio recogió un hongo del maíz en mal estado y lo llamó Penicillium glaucum . (La especie ahora se llama P. brevicompactum . [ cita necesaria ] ) En 1893 descubrió que el hongo tenía actividad antibacteriana. En 1896 aisló cristales del compuesto, que demostró con éxito como compuesto antibacteriano activo contra la bacteria del ántrax . [20] Este fue el primer antibiótico que se aisló en forma pura y cristalina. Pero el descubrimiento quedó en el olvido. [41] Fue redescubierto por dos científicos estadounidenses CL Alsberg y OM Black en 1912, y se le dio el nombre de ácido micofenólico. Finalmente se demostró que el compuesto tiene actividades antivirales, antifúngicas, antibacterianas, anticancerígenas y antipsoriasis. [42] Aunque no se comercializa como antibiótico debido a sus efectos adversos, su compuesto modificado (derivado éster) es un fármaco inmunosupresor aprobado en trasplantes de riñón, corazón e hígado, y se comercializa bajo las marcas CellCept (micofenolato mofetilo de Roche ) y Myfortic (micofenolato de sodio de Novartis ). [43]

Cellcept fue desarrollado por el genetista sudafricano Anthony Allison y su esposa Elsie M. Eugui. En la década de 1970, mientras trabajaba en el Consejo de Investigación Médica , Allison investigó las causas bioquímicas de la inmunodeficiencia en los niños. Descubrió la vía metabólica en la que interviene una enzima, la inosina monofosfato deshidrogenasa , responsable de la respuesta inmune indeseable en enfermedades autoinmunes , así como del rechazo inmunológico en el trasplante de órganos . Concibió la idea de que si se descubría una molécula que pudiera bloquear la enzima, se convertiría en un fármaco inmunosupresor que podría usarse para enfermedades autoinmunes y en trasplantes de órganos. En 1981 decidió dedicarse al descubrimiento de fármacos y se acercó a varias empresas farmacéuticas, que lo rechazaron una por una porque no tenía conocimientos básicos sobre la investigación de fármacos. Sin embargo, a Syntex le gustaron sus planes y le pidió que se uniera a la empresa con su esposa. [44] Se convirtió en vicepresidente de investigación. En uno de sus experimentos, los Allison utilizaron un compuesto antibacteriano, el micofenolato de mofetilo, que se abandonó en uso clínico debido a sus efectos adversos. Descubrieron que el compuesto tenía actividad inmunosupresora. [45] [46] Sintetizaron una variante química para aumentar la actividad y reducir los efectos adversos. [47] [48] [49] [50] [51] Posteriormente demostraron que era útil en el trasplante de órganos en ratas experimentales. [52] [53] Después de ensayos clínicos exitosos, [54] el compuesto fue aprobado para su uso en trasplante de riñón por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. el 3 de mayo de 1995, [55] y se vendió bajo la marca CellCept. [56] [57] Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en febrero de 1996. [9]

Nombres

Inicialmente se introdujo como profármaco micofenolato de mofetilo (MMF, nombre comercial CellCept) para mejorar la biodisponibilidad oral . También se ha introducido la sal micofenolato de sodio. El micofenolato de sodio con cubierta entérica (EC-MPS) es una formulación alternativa de MPA.

MMF y EC-MPS parecen ser iguales en beneficios y seguridad. [58]

Investigación

El micofenolato de mofetilo está comenzando a usarse en el tratamiento de trastornos autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el lupus eritematoso sistémico (LES), la esclerodermia (esclerosis sistémica o ES) y el pénfigo vulgar (PV), con éxito en algunos pacientes. . [59]

También se utiliza actualmente como terapia a largo plazo para mantener la remisión de la granulomatosis con poliangeítis , aunque hasta ahora los estudios han encontrado que es inferior a la azatioprina . [ cita necesaria ] Se ha descubierto que una combinación de micofenolato y ribavirina detiene la infección y la replicación del virus del dengue in vitro . [60] [61] También ha demostrado una actividad antiviral prometedora contra el MERS , especialmente en combinación con interferón . [62]

Los datos preliminares sugieren que el micofenolato de mofetilo podría tener beneficios en personas con esclerosis múltiple. Sin embargo, la evidencia no es suficiente para determinar los efectos como tratamiento complementario del interferón beta-1a en pacientes con EMRR. [63]

Referencias

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