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Ciclofosfamida

La ciclofosfamida ( CP ), también conocida como citofosfano entre otros nombres, [3] es un medicamento utilizado como quimioterapia y para suprimir el sistema inmunológico . [4] Como quimioterapia se utiliza para tratar el linfoma , el mieloma múltiple , la leucemia , el cáncer de ovario , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón de células pequeñas , el neuroblastoma y el sarcoma . [4] Como inmunosupresor se utiliza en el síndrome nefrótico , la granulomatosis con poliangeítis y después del trasplante de órganos , entre otras afecciones. [4] [5] Se toma por vía oral o se inyecta en una vena . [4]

La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. [4] Los efectos secundarios comunes incluyen recuentos bajos de glóbulos blancos , pérdida de apetito, vómitos, pérdida de cabello y sangrado de la vejiga . [4] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo futuro de cáncer, infertilidad , reacciones alérgicas y fibrosis pulmonar . [4] La ciclofosfamida pertenece a la familia de medicamentos de los agentes alquilantes y la mostaza nitrogenada . [4] Se cree que funciona interfiriendo con la duplicación del ADN y la creación de ARN . [4]

La ciclofosfamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1959. [4] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]

Usos médicos

La ciclofosfamida se utiliza para tratar el cáncer y las enfermedades autoinmunes . Se utiliza para controlar rápidamente la enfermedad. Debido a su toxicidad, se reemplaza lo antes posible por medicamentos menos tóxicos. Se requieren evaluaciones de laboratorio regulares y frecuentes para controlar la función renal, evitar complicaciones de vejiga inducidas por medicamentos y detectar toxicidad de la médula ósea . [ cita requerida ]

Cáncer

Un goteo intravenoso de ciclofosfamida

El uso principal de la ciclofosfamida es con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de linfomas , algunas formas de cáncer cerebral , neuroblastoma , leucemia y algunos tumores sólidos. [7]

Enfermedades autoinmunes

La ciclofosfamida disminuye la respuesta del sistema inmunológico y, aunque las preocupaciones sobre la toxicidad restringen su uso a pacientes con enfermedad grave, sigue siendo un tratamiento importante para enfermedades autoinmunes potencialmente mortales en las que los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) han sido ineficaces. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica grave puede responder a la ciclofosfamida en pulsos. La ciclofosfamida también se utiliza para tratar la enfermedad de cambios mínimos , [8] la artritis reumatoide grave , la granulomatosis con poliangeítis , [5] el síndrome de Goodpasture [9] y la esclerosis múltiple . [10]

Debido a sus posibles efectos secundarios como amenorrea o insuficiencia ovárica , la ciclofosfamida se utiliza en fases tempranas del tratamiento y posteriormente se sustituye por otros medicamentos, como el ácido micofenólico o la azatioprina . [11] [12]

Amiloidosis AL

La ciclofosfamida, utilizada en combinación con talidomida o lenalidomida y dexametasona, ha demostrado su eficacia como tratamiento no aprobado de la amiloidosis AL . Parece ser una alternativa al tratamiento más tradicional con melfalán en personas que no son aptas para un trasplante autólogo de células madre. [13] [7]

Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una barrera importante para el trasplante alogénico de células madre debido a las reacciones inmunitarias de las células T del donante contra la persona que las recibe. La EICH a menudo se puede evitar mediante la depleción de células T del injerto. [14] El uso de una dosis alta de ciclofosfamida después del trasplante en un trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante medio compatible o haploidéntico reduce la EICH, incluso después de utilizar un régimen de acondicionamiento reducido . [15] [16]

Contraindicaciones

Al igual que otros agentes alquilantes, la ciclofosfamida es teratogénica y está contraindicada en mujeres embarazadas ( categoría D del embarazo), excepto en circunstancias que pongan en peligro la vida de la madre. Otras contraindicaciones relativas al uso de ciclofosfamida incluyen la lactancia , la infección activa, la neutropenia o la toxicidad vesical. [7]

La ciclofosfamida es un fármaco de categoría D en el embarazo y causa defectos congénitos. La exposición a la ciclofosfamida durante el primer trimestre para el tratamiento del cáncer o el lupus muestra un patrón de anomalías denominadas "embriopatía por ciclofosfamida", que incluyen restricción del crecimiento , anomalías faciales y en las orejas, ausencia de dedos y extremidades hipoplásicas. [17]

Efectos secundarios

Las reacciones adversas a los medicamentos de la ciclofosfamida están relacionadas con la dosis acumulada del medicamento e incluyen náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia , [18] supresión de la médula ósea , [19] dolor de estómago , cistitis hemorrágica , diarrea , oscurecimiento de la piel/uñas, alopecia (pérdida de cabello) o debilitamiento del cabello, cambios en el color y la textura del cabello, letargo y gonadotoxicidad profunda. Otros efectos secundarios pueden incluir hematomas/sangrado con facilidad, dolor en las articulaciones, llagas en la boca, curación lenta de heridas existentes, disminución inusual en la cantidad de orina o cansancio o debilidad inusuales. [ cita requerida ] Los posibles efectos secundarios también incluyen leucopenia, infección, toxicidad de la vejiga y cáncer. [20]

La lesión pulmonar parece ser poco frecuente, [21] pero puede presentarse con dos patrones clínicos: una neumonitis aguda temprana y una fibrosis crónica y progresiva . [22] La cardiotoxicidad es un problema importante en personas tratadas con regímenes de dosis más altas. [23]

La ciclofosfamida intravenosa en dosis altas puede causar el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y una hiponatremia potencialmente mortal cuando se combina con líquidos intravenosos administrados para prevenir la cistitis inducida por fármacos. [24] Si bien el SIADH se ha descrito principalmente con dosis más altas de ciclofosfamida, también puede ocurrir con las dosis más bajas utilizadas en el tratamiento de trastornos inflamatorios. [25]

Sangrado de vejiga

La acroleína es tóxica para el epitelio de la vejiga y puede provocar cistitis hemorrágica , que se asocia con hematuria microscópica o macroscópica y, ocasionalmente, disuria . [26] Los riesgos de cistitis hemorrágica se pueden minimizar con una ingesta adecuada de líquidos, evitando la dosis nocturna y mesna (sulfonato de 2-mercaptoetano de sodio), un donante de sulfhidrilo que se une y desintoxica la acroleína. [27] La ​​dosificación intermitente de ciclofosfamida disminuye la dosis acumulada del fármaco, reduce la exposición de la vejiga a la acroleína y tiene la misma eficacia que el tratamiento diario en el manejo de la nefritis lúpica . [28]

Infección

La neutropenia o linfopenia que surge de manera secundaria al uso de ciclofosfamida puede predisponer a las personas a una variedad de infecciones bacterianas , fúngicas y oportunistas . [29] No hay pautas publicadas que cubran la profilaxis de la PCP para personas con enfermedades reumatológicas que reciben medicamentos inmunosupresores , pero algunas recomiendan su uso cuando reciben medicamentos en dosis altas. [30] [31]

Esterilidad

Se ha descubierto que la ciclofosfamida aumenta significativamente el riesgo de menopausia prematura en mujeres y de infertilidad en hombres y mujeres, cuya probabilidad aumenta con la dosis acumulada del fármaco y con la edad del paciente. Esta infertilidad suele ser temporal, pero puede ser permanente. [32] El uso de leuprorelina en mujeres en edad reproductiva antes de la administración de ciclofosfamida en dosis intermitentes puede disminuir los riesgos de menopausia prematura e infertilidad. [33]

Cáncer

La ciclofosfamida es cancerígena y puede aumentar el riesgo de desarrollar linfomas , leucemia , cáncer de piel , carcinoma de células transicionales de la vejiga u otras neoplasias malignas. [34] Neoplasias mieloproliferativas , incluyendo leucemia aguda , linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple , ocurrieron en 5 de 119 pacientes con artritis reumatoide dentro de la primera década después de recibir ciclofosfamida, en comparación con un caso de leucemia linfocítica crónica en 119 pacientes con artritis reumatoide sin antecedentes. [35] Se cree que la leucemia mieloide aguda secundaria (LMA relacionada con la terapia o "LMA-t") ocurre ya sea por mutaciones inductoras de ciclofosfamida o seleccionando un clon mieloide de alto riesgo. [36]

Este riesgo puede depender de la dosis y otros factores, como la enfermedad, otros agentes o modalidades de tratamiento (incluida la radioterapia ), la duración y la intensidad del tratamiento. En algunos regímenes, es poco frecuente. Por ejemplo, la terapia con CMF para el cáncer de mama (en la que la dosis acumulada suele ser inferior a 20 gramos de ciclofosfamida) conlleva un riesgo de leucemia mieloide aguda inferior a 1/2000, y algunos estudios no han encontrado un aumento del riesgo en comparación con el tratamiento de base. Otros regímenes de tratamiento que implican dosis más altas pueden conllevar riesgos del 1 al 2 % o más.

La leucemia mieloide aguda inducida por ciclofosfamida, cuando se presenta, suele presentarse algunos años después del tratamiento, con un pico de incidencia alrededor de los 3 a 9 años. Después de nueve años, el riesgo desciende a un nivel basal. Cuando se presenta leucemia mieloide aguda, suele estar precedida por una fase de síndrome mielodisplásico , antes de convertirse en leucemia aguda manifiesta. La leucemia inducida por ciclofosfamida suele implicar una citogenética compleja , que conlleva un peor pronóstico que la leucemia mieloide aguda de novo . [ cita requerida ]

Farmacología

La ciclofosfamida oral se absorbe rápidamente y luego se convierte por enzimas oxidasas de función mixta ( sistema del citocromo P450 ) en el hígado en metabolitos activos. [37] [38] El principal metabolito activo es la 4-hidroxiciclofosfamida , que existe en equilibrio con su tautómero , la aldofosfamida. La mayor parte de la aldofosfamida es luego oxidada por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) para producir carboxiciclofosfamida . Una pequeña proporción de aldofosfamida se difunde libremente en las células, donde se descompone en dos compuestos, mostaza de fosforamida y acroleína. [39] Los metabolitos activos de la ciclofosfamida están altamente unidos a las proteínas y se distribuyen a todos los tejidos, se supone que cruzan la placenta y se sabe que están presentes en la leche materna . [40]

Se encuentra específicamente en el grupo de medicamentos oxazafosforina. [41]

Los metabolitos de la ciclofosfamida se excretan principalmente en la orina sin cambios, y la dosis del fármaco debe ajustarse adecuadamente en el contexto de la disfunción renal. [42] Los fármacos que alteran la actividad de las enzimas microsomales hepáticas (p. ej., alcohol , barbitúricos , rifampicina o fenitoína ) pueden provocar un metabolismo acelerado de la ciclofosfamida en sus metabolitos activos, lo que aumenta los efectos farmacológicos y tóxicos del fármaco; de manera alternativa, los fármacos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas (p. ej., corticosteroides , antidepresivos tricíclicos o alopurinol ) provocan una conversión más lenta de la ciclofosfamida en sus metabolitos y, en consecuencia, reducen los efectos terapéuticos y tóxicos. [43]

La ciclofosfamida reduce la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática y puede provocar un bloqueo neuromuscular prolongado cuando se administra simultáneamente con succinilcolina . [44] [45] Los antidepresivos tricíclicos y otros agentes anticolinérgicos pueden provocar un vaciamiento tardío de la vejiga y una exposición prolongada de la vejiga a la acroleína. [ cita requerida ]

Mecanismo de acción

El efecto principal de la ciclofosfamida se debe a su metabolito, la mostaza de fosforamida. Este metabolito solo se forma en células que tienen niveles bajos de ALDH . La mostaza de fosforamida forma enlaces cruzados de ADN tanto entre cadenas de ADN como dentro de ellas en las posiciones N-7 de guanina (conocidos como enlaces cruzados entre cadenas y dentro de cadenas, respectivamente). Esto es irreversible y conduce a la apoptosis celular . [46]

La ciclofosfamida tiene relativamente poca toxicidad típica de la quimioterapia , ya que las ALDH están presentes en concentraciones relativamente grandes en las células madre de la médula ósea , el hígado y el epitelio intestinal . Las ALDH protegen estos tejidos que proliferan activamente contra los efectos tóxicos de la mostaza de fosforamida y la acroleína al convertir la aldofosfamida en carboxiciclofosfamida que no da lugar a los metabolitos tóxicos mostaza de fosforamida y acroleína. Esto se debe a que la carboxiciclofosfamida no puede sufrir una β-eliminación (el carboxilato actúa como un grupo donador de electrones, anulando el potencial de transformación), lo que evita la activación de la mostaza nitrogenada y la alquilación posterior . [26] [47] [48]

La ciclofosfamida induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en la inmunoterapia adaptativa . Los mecanismos sugeridos incluyen: [49]

  1. Eliminación de células T reguladoras (células T CD4 + CD25 + ) en huéspedes naive y portadores de tumores
  2. Inducción de factores de crecimiento de células T, como los IFN tipo I, y/o
  3. Injerto mejorado de células T efectoras reactivas a tumores transferidas adoptivamente mediante la creación de un nicho espacial inmunológico.

Por lo tanto, el preacondicionamiento con ciclofosfamida de los huéspedes receptores (para las células T del donante) se ha utilizado para mejorar la inmunidad en huéspedes ingenuos y para mejorar los regímenes de inmunoterapia de células T adoptivas, así como las estrategias de vacunación activa , induciendo una inmunidad antitumoral objetiva.

Historia

Como lo informó OM Colvin en su estudio sobre el desarrollo de la ciclofosfamida y sus aplicaciones clínicas,

La mostaza de fosforamida, uno de los principales metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida, fue sintetizada y reportada por Friedman y Seligman en 1954 [50] ...Se postuló que la presencia del enlace de fosfato al átomo de nitrógeno podría inactivar la fracción de mostaza de nitrógeno, pero el enlace de fosfato se rompería en cánceres gástricos y otros tumores que tenían un alto contenido de fosfamidasa. Sin embargo, en estudios realizados después de que se demostró la eficacia clínica de la ciclofosfamida, la mostaza de fosforamida resultó ser citotóxica in vitro (nota a pie de página omitida), pero tener un bajo índice terapéutico in vivo . [51]

La ciclofosfamida y el agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, ifosfamida, fueron desarrollados por Norbert Brock y ASTA (ahora Baxter Oncology). [52] Brock y su equipo sintetizaron y examinaron más de 1000 compuestos candidatos de oxazafosforina. [53] Convirtieron la mostaza nitrogenada básica en una "forma de transporte" no tóxica. Esta forma de transporte era un profármaco, que posteriormente se transportaba activamente a las células cancerosas. Una vez en las células, el profármaco se convertía enzimáticamente en la forma activa y tóxica. Los primeros ensayos clínicos se publicaron a finales de la década de 1950. [54] [55] [56] En 1959 se convirtió en el octavo agente anticanceroso citotóxico aprobado por la FDA . [26]

Sociedad y cultura

La abreviatura CP es común, aunque abreviar los nombres de los medicamentos no es la mejor práctica en medicina. [57]

Investigación

Debido a su efecto sobre el sistema inmunológico, se utiliza en estudios con animales. A los roedores se les inyecta por vía intraperitoneal una dosis única de 150 mg/kg o dos dosis (150 y 100 mg/kg) repartidas en dos días. [58] Esto se puede utilizar para aplicaciones como:

Referencias

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