El rechazo del trasplante se produce cuando el sistema inmunitario del receptor rechaza el tejido trasplantado y lo destruye. El rechazo del trasplante se puede reducir determinando la similitud molecular entre el donante y el receptor y utilizando fármacos inmunosupresores después del trasplante. [1]
El rechazo del trasplante se puede clasificar en tres tipos: hiperagudo, agudo y crónico. [2] Estos tipos se diferencian por la rapidez con la que se activa el sistema inmunológico del receptor y el aspecto o aspectos específicos de la inmunidad involucrados. [3]
El rechazo hiperagudo es una forma de rechazo que se manifiesta en los minutos u horas posteriores al trasplante. [4] Es causado por la presencia de anticuerpos preexistentes en el receptor que reconocen antígenos en el órgano del donante. [5] Estos antígenos se encuentran en el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos dentro del órgano trasplantado y, una vez que los anticuerpos se unen, conducirán a la activación rápida del sistema del complemento . [6] Se espera que haya daño irreversible por trombosis y posterior necrosis del injerto. [7] El tejido que queda implantado no funcionará y podría provocar fiebre alta y malestar general a medida que el sistema inmunológico actúa contra el tejido extraño. [8]
La incidencia de fracaso del trasplante secundario a rechazo hiperagudo ha disminuido significativamente como resultado de una mejor detección previa al trasplante de anticuerpos contra los tejidos del donante. [4] Si bien estos anticuerpos preformados pueden ser el resultado de trasplantes previos, transfusiones de sangre previas o embarazo, el rechazo hiperagudo se debe más comúnmente a anticuerpos contra antígenos del grupo sanguíneo ABO . [6] En consecuencia, los trasplantes entre individuos con diferentes tipos de sangre ABO generalmente se evitan, aunque pueden realizarse en niños muy pequeños (generalmente menores de 12 meses, pero a menudo de hasta 24 meses) [9] que no tienen sistemas inmunológicos completamente desarrollados. [10] La escasez de órganos y la morbilidad y mortalidad asociadas con estar en listas de espera para trasplantes también han aumentado el interés en el trasplante ABO incompatible en niños mayores y adultos. [11]
El rechazo agudo es una categoría de rechazo que ocurre en una escala de tiempo de semanas a meses, y la mayoría de los episodios ocurren dentro de los primeros 3 meses a 1 año después del trasplante. [6] [8] A diferencia del rechazo hiperagudo, se cree que el rechazo agudo surge de dos mecanismos inmunológicos distintos a medida que los linfocitos , un subconjunto de glóbulos blancos, comienzan a reconocer antígenos en el órgano/injerto trasplantado. [12] Este reconocimiento ocurre debido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que son proteínas en la superficie celular que se presentan al receptor de células T que se encuentra en las células T. [13] En los humanos, esto se conoce como el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA) [13] y se han descrito más de 17.000 alelos HLA o variantes genéticas, de modo que es extremadamente poco común que dos personas tengan alelos idénticos. [14] Existen otras proteínas no HLA, conocidas como antígenos de histocompatibilidad menores, pero generalmente no pueden causar rechazo agudo por sí mismas a menos que una multitud de proteínas no HLA no coincidan. [15] Por lo tanto, la compatibilidad de HLA (además de la compatibilidad de grupos ABO) es fundamental para prevenir el rechazo agudo. [16]
Este proceso de reconocimiento por las células T puede ocurrir directa o indirectamente y conducir a un rechazo celular agudo y humoral agudo respectivamente. [6] El alorreconocimiento directo es un fenómeno dentro de la inmunología de trasplantes donde las células dendríticas , que son las células presentadoras de antígenos (APC) del cuerpo , migran del tejido del donante al tejido linfoide ( folículos linfoides y ganglios linfáticos ) en el receptor y presentan sus péptidos MHC a los linfocitos del receptor. [17] En comparación, el alorreconocimiento indirecto es más análogo a cómo los antígenos extraños son reconocidos por el sistema inmunológico. [18] Las células dendríticas del receptor se encuentran con péptidos del tejido del donante, ya sea en la circulación, el tejido linfoide o en el propio tejido del donante. [18] Dado que no son el resultado de la presentación directa de antígenos, es posible que no sean necesariamente moléculas MHC intactas, sino que otras proteínas que se consideren lo suficientemente diferentes del receptor pueden generar una respuesta. [18] Este proceso conduce a la preparación de las células T para responder a los péptidos de manera secundaria en el futuro. [2] Se ha descrito una tercera vía semidirecta en la que las CPA del receptor presentan MHC del donante completamente intactos, [17] aunque su contribución relativa al rechazo agudo no se entiende tan bien. [15]
El rechazo celular agudo ocurre después del alorreconocimiento directo del MHC del donante no compatible por parte de las células T citotóxicas que comienzan a secretar citocinas para reclutar más linfocitos y causar apoptosis o muerte celular directamente. [4] [6] Cuanto mayor sea la diferencia en el MHC entre el donante y el receptor, más células T citotóxicas se reclutan para dañar el injerto, [6] lo que se puede ver a través de una biopsia en trasplantes de órganos sólidos, con una mayor infiltración de linfocitos indicativa de un rechazo celular agudo más grave. [15] El rechazo humoral agudo es un proceso que generalmente se inicia por alorreconocimiento indirecto que surge de las células T colaboradoras del receptor . [6] Estas células T colaboradoras tienen un papel crucial en el desarrollo de células B que pueden crear anticuerpos específicos del donante. [4] Los anticuerpos se depositan dentro del injerto del donante y conducen a la activación de la cascada del complemento junto con la citotoxicidad mediada por anticuerpos con neutrófilos , un tipo de glóbulo blanco separado de los linfocitos, que se infiltran predominantemente en los tejidos. [6]
Salvo en el caso de gemelos genéticamente idénticos, es de esperar que se produzca un rechazo agudo en algún grado. [16] Las tasas de rechazo agudo clínicamente significativo que podría poner en peligro el trasplante han disminuido significativamente con el desarrollo de regímenes inmunosupresores. Si tomamos como ejemplo los trasplantes de riñón, las tasas de rechazo agudo han disminuido de >50% en la década de 1970 a 10-20%. [19] Los episodios singulares de rechazo agudo, cuando se tratan con prontitud, no deberían comprometer el trasplante; sin embargo, los episodios repetidos pueden conducir a un rechazo crónico. [16]
El rechazo crónico es una forma insidiosa de rechazo que conduce a la destrucción del injerto en el transcurso de meses, pero con mayor frecuencia años después del trasplante de tejido. [12] El mecanismo del rechazo crónico aún no se entiende completamente, pero se sabe que los episodios previos de rechazo agudo son el principal predictor clínico para el desarrollo del rechazo crónico. [6] En particular, la incidencia aumenta después del rechazo agudo severo o persistente, mientras que los episodios de rechazo agudo con retorno a la función inicial no tienen efectos importantes en la supervivencia del injerto. [20] [21] En general, se piensa que el rechazo crónico está relacionado con daño vascular o daño parenquimatoso con fibrosis posterior. [22] Si bien se desconoce la contribución exacta del sistema inmunológico en estos procesos, la vía indirecta de alorreconocimiento y la formación de anticuerpos asociada parece estar especialmente involucrada. [6]
El rechazo crónico tiene efectos muy variados en diferentes órganos. A los 5 años del trasplante, el 80% de los trasplantes de pulmón, el 60% de los trasplantes de corazón y el 50% de los trasplantes de riñón se ven afectados, mientras que los trasplantes de hígado solo se ven afectados el 10% de las veces. [20] Por lo tanto, el rechazo crónico explica la morbilidad a largo plazo en la mayoría de los receptores de trasplante de pulmón, [23] [24] la supervivencia media de aproximadamente 4,7 años, aproximadamente la mitad de la duración en comparación con otros trasplantes de órganos importantes. [25] La obstrucción del flujo aéreo no atribuible a otra causa se denomina síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), que se confirma por una caída persistente (tres o más semanas) del volumen espiratorio forzado (FEV 1 ) de al menos el 20%. [26] Primero se observa la infiltración de linfocitos , seguida de lesión de células epiteliales , luego lesiones inflamatorias y reclutamiento de fibroblastos y miofibroblastos , que proliferan y secretan proteínas que forman tejido cicatricial. [27] Un fenómeno similar se puede observar con el trasplante de hígado, en el que la fibrosis conduce a ictericia secundaria a la destrucción de los conductos biliares dentro del hígado, también conocido como síndrome del conducto biliar desaparecido. [28]
Una de las principales causas del rechazo de trasplantes es la falta de adherencia a los regímenes inmunosupresores prescritos. Esto es particularmente cierto en el caso de los receptores adolescentes [29] , con tasas de incumplimiento cercanas al 50% en algunos casos. [29]
Un estudio piloto realizado por el Dr. Michael O. Killian de la Universidad Estatal de Florida y el Dr. Dipankar Gupta de la Universidad de Florida publicado en abril de 2022 en Pediatric Transplantation [30] estudió la aceptabilidad y viabilidad de una aplicación de salud móvil de terapia asincrónica directamente observada entre los receptores de trasplantes de corazón adolescentes. Los pacientes del estudio utilizaron el programa de adherencia a la medicación digital de emocha Health, que incluía mensajes de video asincrónicos y mensajes de chat intercambiados con un equipo de atención. Los pacientes que completaron el estudio lograron una tasa de adherencia del 90,1%. Los investigadores señalaron que se requieren más ensayos aleatorizados para confirmar los hallazgos iniciales. Sin embargo, los resultados fueron muy prometedores considerando que existen pocas opciones para ayudar a los pacientes pediátricos a tomar sus medicamentos. [ cita requerida ]
El diagnóstico del rechazo agudo se basa en datos clínicos (signos y síntomas del paciente), pero también requiere datos de laboratorio como la sangre o incluso la biopsia de tejido . El patólogo de laboratorio generalmente busca tres signos histológicos principales: (1) infiltración de células T , quizás acompañada de infiltración de eosinófilos , células plasmáticas y neutrófilos , particularmente en proporciones reveladoras, (2) compromiso estructural de la anatomía del tejido, que varía según el tipo de tejido trasplantado, y (3) lesión de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la biopsia de tejido está restringida por las limitaciones de muestreo y los riesgos/complicaciones del procedimiento invasivo. [31] [32] [33] La resonancia magnética celular (MRI) de células inmunes radiomarcadas in vivo podría, de manera similar al perfil de expresión genética (GEP), ofrecer pruebas no invasivas. [34] [35]
El rechazo hiperagudo se manifiesta de forma grave y en cuestión de minutos, por lo que el tratamiento es inmediato: extirpación del tejido. El rechazo agudo se trata con una o varias de las pocas estrategias disponibles. A pesar del tratamiento, el rechazo sigue siendo una de las principales causas de fracaso del trasplante. [36] El rechazo crónico se considera generalmente irreversible y poco susceptible de tratamiento (solo suele estar indicado el retrasplante si es posible), aunque se está investigando la ciclosporina inhalada para retrasar o prevenir el rechazo crónico de los trasplantes de pulmón.
Se puede aplicar un tratamiento breve con dosis altas de corticosteroides y repetirlo. La terapia triple agrega un inhibidor de la calcineurina y un agente antiproliferativo . Cuando los inhibidores de la calcineurina o los esteroides están contraindicados, se utilizan inhibidores de mTOR .
Medicamentos inmunosupresores :
Se pueden añadir anticuerpos específicos para determinados componentes inmunitarios a la terapia inmunosupresora. El anticuerpo monoclonal anti-células T OKT3 , que en el pasado se utilizaba para prevenir el rechazo y que todavía se utiliza ocasionalmente para tratar el rechazo agudo grave, ha caído en desuso, ya que suele provocar un síndrome de liberación de citocinas grave y un trastorno linfoproliferativo postrasplante tardío . (OKT3 está disponible en el Reino Unido solo para uso de pacientes designados).
Medicamentos con anticuerpos :
Los casos refractarios a la terapia inmunosupresora o con anticuerpos a veces se tratan con fotoféresis o fotoinmunoterapia extracorpórea (ECP) para eliminar las moléculas de anticuerpos específicas del tejido trasplantado.
El trasplante de médula ósea puede reemplazar el sistema inmunológico del receptor del trasplante por el del donante, y el receptor acepta el nuevo órgano sin rechazo. Las células madre hematopoyéticas de la médula ósea (el reservorio de células madre que repone las células sanguíneas agotadas, incluidos los glóbulos blancos que forman el sistema inmunológico) deben ser del individuo que donó el órgano o de un gemelo idéntico o un clon . Sin embargo, existe el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), por la cual los linfocitos maduros que ingresan con la médula reconocen los nuevos tejidos del huésped como extraños y los destruyen.
La terapia génica es otro método que se puede utilizar. En este método, se desactivarían los genes que hacen que el cuerpo rechace los trasplantes. Todavía se están realizando investigaciones y, hasta la fecha, no se han utilizado terapias génicas para tratar a los pacientes. [37] [38] [39] La investigación actual tiende a centrarse [ cita requerida ] en Th1 y Th17, que median el rechazo del aloinjerto a través de las células T CD4 y CD8 . [40]