Anthony Clifford Allison (21 de agosto de 1925 - 20 de febrero de 2014) fue un genetista y científico médico sudafricano que realizó estudios pioneros sobre la resistencia genética a la malaria . [2] Clark completó su educación primaria en Kenia, completó su educación superior en Sudáfrica y obtuvo una licenciatura en ciencias médicas de la Universidad de Witwatersrand en 1947. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Oxford en 1950. [1] Después de trabajar en el Radcliffe Infirmary durante dos años, trabajó como estudiante postdoctoral de Linus Pauling en 1954. Después de enseñar medicina durante tres años en Oxford, trabajó en el Consejo de Investigación Médica en Londres. En 1978 trabajó simultáneamente en el Laboratorio Internacional de Investigación sobre Enfermedades Animales (ILRAD) como su director, y en el Laboratorio de Inmunología de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ambos en Nairobi. Posteriormente se convirtió en Vicepresidente de Investigación de Syntex Corporation (1981-1994).
Mientras era estudiante de posgrado en Oxford, Allison se unió a una expedición vocacional de la Universidad de Oxford al Monte Kenia en 1949. Primero notó a partir de muestras de sangre que recogió que había una incidencia inusualmente alta del rasgo de células falciformes en su condición menos dañina ( heterocigótica ). Concibió la idea de que podría ser una adaptación ventajosa para las personas expuestas constantemente a la malaria . Después de completar su investigación doctoral en Oxford en 1953, investigó más. En 1954 descubrió, confirmando su preconcepción, que las personas con el rasgo de células falciformes son resistentes a la mortal malaria falciparum .
En la década de 1970, Allison había descubierto que la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa es una molécula clave de la respuesta inmunitaria en enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos . Basándose en ello, probó el antibiótico micofenolato de mofetilo , que hasta entonces había sido abandonado , como inhibidor de la enzima . Tras el éxito experimental, junto con su esposa, Elsie M. Eugui, desarrolló un derivado más seguro que finalmente fue aprobado como fármaco inmunosupresor llamado CellCept . [3] Contribuyó con más de 400 artículos técnicos y editó 12 libros.
Allison nació en East London, Eastern Cape, Sudáfrica. Su padre era un veterano británico de la Primera Guerra Mundial y un entusiasta jugador de polo , que abandonó Gran Bretaña en 1919 para vivir mejor en el campo en África Oriental. [4] Su padre tenía una granja de crisantemos en Mawingo, en la parte alta de Gilgil , Kenia , con vistas al Gran Valle del Rift , donde pasó la mayor parte de su infancia. Ingresó en un internado para realizar su educación primaria. Regresó a Sudáfrica para cursar estudios superiores y obtuvo su licenciatura en ciencias médicas en la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo . En 1947 ingresó en el Merton College, Oxford , donde obtuvo su doctorado con título de médico en 1952. [1] Luego encontró empleo en el Radcliffe Infirmary , Oxford, donde trabajó durante dos años hasta 1954. Sin embargo, la mayor parte de su trabajo de 1953 fue en Kenia. En 1953, tras recibir la beca de viaje George Herbert Hunt, [5] se unió al premio Nobel Linus Pauling en el Instituto de Tecnología de California para realizar una investigación posdoctoral en 1954. Regresó a Inglaterra para dedicarse a la docencia de medicina en la Universidad de Oxford . Después de tres años en Oxford, fue empleado del Consejo de Investigación Médica de Londres, donde trabajó durante veinte años. Primero se incorporó al Instituto Nacional de Investigación Médica del MRC y luego al Centro de Investigación Clínica. En 1978 fue nombrado director del Laboratorio Internacional de Investigación de Enfermedades Animales (ILRAD) en Nairobi , Kenia. Simultáneamente trabajó en el Laboratorio de Inmunología de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Nairobi. En 1981, se convirtió en vicepresidente de investigación de Syntex Corporation en Palo Alto, California . Cuando Syntex fue adquirida por Hoffman LaRoche en 1994, se le concedió la jubilación. Continuó enseñando genética humana en la Universidad de Stanford y participó en muchos programas terapéuticos en Alavita Pharmaceuticals. [6]
Pasó sus últimos 30 años en su casa de Belmont, California . Murió el 20 de febrero de 2014 como resultado de complicaciones de la etapa final de la fibrosis pulmonar que padecía. [3] [7] Le sobrevivieron su segunda esposa y dos hijos. [2]
Allison desarrolló un temprano interés por la evolución humana . Al crecer en Kenia, estableció estrechos contactos con paleoantropólogos como Louis Leakey , quien hizo importantes descubrimientos fósiles en la garganta de Olduvai en Tanzania. Uno de sus profesores en la Universidad de Witwatersrand fue Raymond Dart , el descubridor de un homínido extinto, el Australopithecus africanus . [3] Fue fuertemente influenciado por los libros de Charles Darwin , El origen de las especies y El origen del hombre , cuando todavía era un adolescente. Como él mismo dijo, "se convirtió en un darwinista convencido ". [8]
Allison se casó con Helen Green (7 de febrero de 1923 – 26 de diciembre de 2011) mientras enseñaba en Oxford. Después de tener dos hijos, Miles y Joseph Mark, pronto se divorciaron. [9] Para entonces, Allison conoció a una bioquímica argentina, Elsie Eugui, una científica visitante en su laboratorio en el Centro de Investigación Clínica. [6] Allison encontró una verdadera compañera en la profesión, así como interés en Eugui, y se casó con ella. Estuvieron juntos por el resto de su vida. Compartieron su pasión por la música, el arte, la pesca en alta mar, el senderismo, la observación de aves y la cata de vinos. [2]
En 1949, Allison participó en una expedición vocacional de la Universidad de Oxford al Monte Kenia . Asumió la tarea de recolectar muestras de sangre de kenianos para análisis de grupos sanguíneos y marcadores genéticos como la enfermedad de células falciformes . En ese momento era un enigma científico que la enfermedad prevaleciera a pesar de que mataba a las personas antes de que alcanzaran la pubertad, antes de que pudieran tener hijos para transmitir el gen letal. [4] Descubrió que la prevalencia del rasgo de células falciformes ( condición heterocigótica ) entre las personas que habitaban en áreas costeras era superior al 20%. [8] (En ese momento, el registro más alto era del 8% entre los afroamericanos). [10] Se le planteó la pregunta de por qué una enfermedad tan mortal (en condición homocigótica ) sería más prevalente en un área localizada en forma de una forma heterocigótica menos letal. Formuló una hipótesis de que se debía a que tenía una ventaja selectiva hacia la malaria. Debido a que la región era endémica de malaria, la adquisición de una mutación genética, pero no la forma letal, podría conferir resistencia al Plasmodium falciparum . Para probar su hipótesis tuvo que esperar cuatro años hasta que completó su carrera de medicina. Regresó a Nairobi en 1953 para comenzar sus experimentos. Seleccionó voluntarios del pueblo Luo , que provenían de una zona hiperendémica de malaria alrededor del lago Victoria . Bajo la infección experimental, los voluntarios mostraron una resistencia parcial a la malaria. Luego encontró niños infectados naturalmente con malaria en Buganda . Descubrió que los niños con rasgo heterocigoto tenían un número significativamente bajo de parásitos en su sangre. Esto implica además que la heterocigosidad en los niños adquiría una mejor tasa de supervivencia contra la malaria. Sus resultados finales informados en 1954 de casi 5.000 africanos orientales indicaron el panorama general: el rasgo de células falciformes confiere resistencia a la malaria. [11] [12] [13] [14]
Cuando Allison introdujo la teoría genética de la resistencia a la malaria, fue recibida con escepticismo. [4] [15] La razón fue que se observó que la malaria se encontraba por igual entre pacientes homocigotos y heterocigotos en algunos africanos orientales. [16] Además, se demostró experimentalmente que la malaria podía inducirse en afroamericanos que tenían alelos heterocigotos. [17] Pero Allison argumentó que si la presión selectiva funcionaba, los niños entre seis meses y cuatro años de edad eran los más importantes para el estudio de la población porque la supervivencia es lo más crítico para alcanzar la etapa reproductiva entre estos niños. Sus argumentos fueron confirmados por estudios posteriores entre niños de África oriental, central y occidental, que mostraron una protección del 90% contra la malaria entre los niños con alelos heterocigotos. [18] [19] [20] [21]
En la década de 1970, mientras trabajaba en el Consejo de Investigación Médica, Allison había investigado la causa bioquímica de la deficiencia inmunológica en los niños. Descubrió la vía metabólica que involucra una enzima, la inosina monofosfato deshidrogenasa , [3] que es responsable de la respuesta inmune indeseable en las enfermedades autoinmunes , así como del rechazo inmunológico en el trasplante de órganos . Desarrolló una idea de que si se descubría una molécula que pudiera bloquear la enzima, entonces, se convertiría en un fármaco inmunosupresor para las enfermedades autoinmunes y el trasplante de órganos. En 1981, decidió dedicarse al descubrimiento de fármacos y se acercó a varias compañías farmacéuticas, que lo rechazaron una por una porque no tenía conocimientos básicos sobre la investigación de fármacos. Sin embargo, a Syntex le gustaron sus planes y le pidió que se uniera a la empresa con su esposa. [6] Se convirtió en vicepresidente de Investigación. En uno de sus experimentos, los Allison utilizaron un compuesto antibacteriano, micofenolato de mofetilo, que fue abandonado en el uso clínico debido a sus efectos adversos. Descubrieron que el compuesto tenía actividad inmunosupresora. [22] [23] Sintetizaron una variante química para aumentar la actividad y reducir los efectos adversos. [24] [25] [26] [27] [28] Posteriormente demostraron que era útil en el trasplante de órganos en ratas experimentales. [29] [30] Después de ensayos clínicos exitosos, [31] el compuesto fue aprobado para su uso en el trasplante de riñón por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. el 3 de mayo de 1995, [32] y se comercializó bajo la marca CellCept. [33] [34]
En 1982, Allison y Eugui informaron en la edición de Navidad de The Lancet sobre el descubrimiento de la inmunidad al parásito de la malaria ( Plasmodium falciparum ) mediante la producción de radicales libres de oxígeno en el sistema inmunológico . [35] Una rápida respuesta vino de Ian Clark, ex estudiante de doctorado de Allison, y WB Cowden y GA Butcher, ambos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Newcastle en Nueva Gales del Sur, quienes afirmaron que las ideas científicas eran originalmente suyas y acusaron a Allison de robar la idea. [36] Clark afirmó además que había desarrollado el concepto en la primavera de 1982 y presentó su informe a Nature , que lo rechazó porque se consideró "fuera del ámbito" de la revista. Clark finalmente publicó su trabajo en la edición de enero de Infection and Immunity . [37] En agosto de 1982, Clark le había dado a Allison una copia preliminar de su manuscrito; el resultado experimental del propio Allison se publicó en diciembre. En respuesta a la acusación, Allison explicó que su experimento era independiente del de Clark y devolvió la acusación de que, aunque Clark era su alumno, había reivindicado dos trabajos como propios, cuando en realidad no lo eran. En general, se estuvo de acuerdo en que la idea original era de Clark. [38] En febrero de 1983 se publicó un artículo de conciliación, escrito conjuntamente por todos los científicos implicados. [39]