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Tibolona

La tibolona , ​​que se vende bajo la marca Livial , entre otras, es un medicamento que se utiliza en la terapia hormonal menopáusica y en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la endometriosis . [1] [9] [10] [11] El medicamento está disponible solo y no está formulado ni se usa en combinación con otros medicamentos. [12] Se toma por vía oral . [1]

Los efectos secundarios de la tibolona incluyen acné y aumento del crecimiento del cabello, entre otros. [8] La tibolona es un esteroide sintético con actividad estrogénica , progestágena y androgénica débil y, por lo tanto, es un agonista de los receptores de estrógeno , progesterona y andrógeno . [13] [1] [8] [6] Es un profármaco de varios metabolitos . [1] [13] [14] Los efectos estrogénicos de la tibolona pueden mostrar selectividad tisular en su distribución. [13] [15] [14] [16]

La tibolona se desarrolló en la década de 1960 y se introdujo para uso médico en 1988. [17] [18] Se comercializa ampliamente en todo el mundo. [12] [19] El medicamento no está disponible en los Estados Unidos. [12] [19]

Usos médicos

La tibolona se utiliza en el tratamiento de síntomas de la menopausia como sofocos y atrofia vaginal , osteoporosis posmenopáusica y endometriosis . [1] [20] [11] Tiene una eficacia similar o mayor en comparación con medicamentos de terapia hormonal menopáusica más antiguos, pero comparte un perfil de efectos secundarios similar . [21] [22] [23] También se ha investigado como un posible tratamiento para la disfunción sexual femenina . [24]

La tibolona reduce los sofocos , previene la pérdida ósea , mejora la atrofia vaginal y los síntomas urogenitales (p. ej., sequedad vaginal , dispareunia ) y tiene efectos positivos sobre el estado de ánimo y la función sexual . [25] [22] [26] El medicamento puede tener mayores beneficios sobre la libido que la terapia hormonal menopáusica estándar, lo que puede estar relacionado con sus efectos androgénicos . [22] [26] Se asocia con bajas tasas de sangrado vaginal y dolor mamario . [25]

Un metanálisis en red de ensayos controlados aleatorios de 2015 encontró que la tibolona estaba asociada con un riesgo significativamente menor de cáncer de mama ( RRInformación sobre herramientas sobre riesgo relativo= 0,317). [27] La ​​disminución del riesgo fue mayor que la observada con la mayoría de los inhibidores de la aromatasa y moduladores selectivos del receptor de estrógeno que se incluyeron en el análisis. [27] Sin embargo, paradójicamente, otras investigaciones han encontrado evidencia que respalda un mayor riesgo de cáncer de mama con tibolona. [28] [29]

Formularios disponibles

La tibolona está disponible en forma de comprimidos orales de 2,5 mg . [30] Normalmente se utiliza una vez al día en una dosis de 1,25 o 2,5 mg. [30]

Efectos secundarios

Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica del Departamento de Salud y Servicios Humanos sugiere que el tamoxifeno , el raloxifeno y la tibolona utilizados para reducir el riesgo de cáncer de mama reducen significativamente la aparición de cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos adversos . [31]

La tibolona puede producir con poca frecuencia efectos secundarios androgénicos, como acné y aumento del crecimiento del vello facial . [8] Se ha descubierto que dichos efectos secundarios ocurren en el 3 al 6 % de las mujeres tratadas. [8]

Se publicó una revisión Cochrane de 2016 sobre los efectos a corto y largo plazo de la tibolona, ​​incluidos los efectos adversos . [32] Los posibles efectos adversos de la tibolona incluyen sangrado vaginal no programado ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 2,79; incidencia 13–26% más que placebo), un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres con antecedentes de cáncer de mama ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 1,5) aunque aparentemente no sin antecedentes de cáncer de mama ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 0,52), un mayor riesgo de eventos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares) ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 1,74) y eventos cardiovasculares ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 1,38) y un mayor riesgo de cáncer de endometrio ( ORInformación sobre herramientas Ratio de probabilidades= 2,04). [32] Sin embargo, la mayoría de estas cifras se basan en evidencia de muy baja calidad. [32]

La tibolona se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de endometrio en la mayoría de los estudios. [33]

Farmacología

Farmacodinamia

Δ 4 -Tibolona , ​​uno de los metabolitos activos de la tibolona.

La tibolona posee una farmacología compleja y tiene una actividad estrogénica , progestágena y androgénica débil . [8] [1] [6] La tibolona, ​​la 3α-hidroxitibolona y la 3β-hidroxitibolona actúan como agonistas de los receptores de estrógeno . [1] [6] La tibolona y su metabolito δ 4 -tibolona actúan como agonistas de los receptores de progesterona y andrógenos , [34] mientras que la 3α-hidroxitibolona y la 3β-hidroxitibolona, ​​por el contrario, actúan como antagonistas de estos receptores. [6] En relación con otras progestinas, se ha descrito que la tibolona, ​​incluidos sus metabolitos, posee una actividad antiestrogénica funcional moderada (es decir, actividad progestágena), una actividad estrogénica moderada, una actividad androgénica alta y ninguna actividad glucocorticoide , antiglucocorticoide , mineralocorticoide o antimineralocorticoide clínicamente significativa . [1] [35] La dosis inhibidora de la ovulación de tibolona es de 2,5 mg/día. [1]

Actividad estrogénica

La tibolona y sus dos principales metabolitos activos , 3α-hidroxitibolona y 3β-hidroxitibolona , ​​actúan como agonistas potentes y totalmente activadores del receptor de estrógeno (ER), con una alta preferencia por el ERα . [6] [34] [15] Estos metabolitos estrogénicos de la tibolona tienen una actividad mucho más débil como estrógenos que el estradiol (p. ej., tienen entre un 3 y un 29 % de la afinidad del estradiol por el ER).Receptor de estrógeno con información sobre herramientas), pero se presentan en concentraciones relativamente altas que son suficientes para que se produzcan respuestas estrogénicas completas y marcadas. [1] [15] [36]

Los efectos estrogénicos de la tibolona muestran selectividad tisular en su distribución, con efectos deseables en los huesos , el cerebro y la vagina , y falta de acción indeseable en el útero , los senos y el hígado . [15] [13] [14] Se ha teorizado que las observaciones de selectividad tisular con tibolona son el resultado del metabolismo , la modulación enzimática (p. ej., de la sulfatasa de estrógeno y la sulfotransferasa de estrógeno ) y la modulación del receptor que varían en diferentes tejidos diana. [34] [15] Esta selectividad difiere mecanísticamente de la de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) como el tamoxifeno , que producen su selectividad tisular a través de la modulación del RE. [34] [15] Como tal, para distinguirlo de los SERM, la tibolona se ha descrito de diversas formas: como un "regulador selectivo de la actividad estrogénica tisular" (STEAR), [15] como un "modulador selectivo de la enzima estrogénica" (SEEM), [16] o como un "mediador intracrino y receptor específico de tejido" (TRIM). [35] De manera más amplia, la tibolona también se ha descrito como un "regulador selectivo de progestágenos, estrógenos y andrógenos" (SPEAR), lo que pretende reflejar el hecho de que es selectivo de tejido y que regula los efectos no solo de los estrógenos sino de las tres clases principales de hormonas sexuales . [35] Aunque se han observado indicios de selectividad tisular con tibolona, ​​paradójicamente, no obstante, el medicamento se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de endometrio y cáncer de mama en estudios clínicos. [32]

Se informó en 2002 que la tibolona o su metabolito δ 4 -tibolona se transforma por la aromatasa en el potente estrógeno 7α-metiletinilestradiol en mujeres, de forma análoga a la transformación de la noretisterona en etinilestradiol . [37] Sin embargo, se produjo controversia y desacuerdo cuando otros investigadores cuestionaron los hallazgos. [38] [39] [40] [41] [42] [43] Para 2008, estos investigadores habían afirmado que la tibolona no se aromatiza en las mujeres y que los hallazgos previos de detección de 7α-metiletinilestradiol eran simplemente un artefacto metodológico. [40] [42] [43] De acuerdo con esto, un estudio de 2009 encontró que un inhibidor de la aromatasa no tenía efecto sobre las potencias estrogénicas de la tibolona o sus metabolitos in vitro , a diferencia del caso de la testosterona . [6] Además, otro estudio de 2009 encontró que los efectos estrogénicos de la tibolona sobre la adiposidad en ratas no requieren aromatización (como lo indica el uso de ratones knock out de aromatasa ), lo que respalda aún más que la 3α-hidroxitibolona y la 3β-hidroxitibolona son de hecho responsables de tales efectos. [44] Estos hallazgos también concuerdan con el hecho de que la tibolona disminuye los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 50% en mujeres y no aumenta el riesgo de tromboembolia venosa (TEV) ( RRRelación de tasa de información sobre herramientas= 0,92), lo que no se esperaría si el medicamento formara un estrógeno potente, resistente al metabolismo hepático, similar al etinilestradiol en cantidades importantes. [1] [45] (A modo de comparación, se ha descubierto que los anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol, debido principalmente o completamente al componente de estrógeno, aumentan los niveles de SHBG entre un 200 y un 400% y aumentan el riesgo de TEV aproximadamente 4 veces ( ORProporción de probabilidades de la información sobre herramientas= 4,03).) [46] [47]

A pesar de lo anterior, otros han sostenido, tan recientemente como 2011, que la tibolona se convierte en 7α-metiletinilestradiol en pequeñas cantidades. [48] [49] Han afirmado que los derivados de 19-nortestosterona como la tibolona, ​​debido a la falta de un grupo metilo C19 , de hecho no son sustratos de la enzima aromatasa clásica, sino que aún se transforman en los estrógenos correspondientes por otras monooxigenasas del citocromo P450 . [41] [48] [49] De acuerdo con esto, se ha descubierto que la trestolona AAS estructuralmente estrechamente relacionada (7α-metil-19-nortestosterona o 17α-desetinil-δ 4 -tibolona) se transforma en 7α-metilestradiol por microsomas placentarios humanos in vitro . [43] [50] También de acuerdo con esto, se produce una formación considerablemente desproporcionada de etinilestradiol cuando la noretisterona se toma por vía oral (y por lo tanto sufre un metabolismo de primer paso en el hígado) en relación con la vía parenteral, [51] [52] a pesar de la ausencia de aromatasa en el hígado humano adulto. [49] [53]

Actividad progestágena

La tibolona y la δ 4 -tibolona actúan como agonistas del receptor de progesterona (PR). [1] [49] [54] La tibolona tiene una afinidad baja del 6% de la de la promegestona por el PR, mientras que la δ 4 -tibolona tiene una afinidad alta del 90% de la de la promegestona por el PR. [1] [49] Sin embargo, a pesar de su alta afinidad por el PR, la δ 4 -tibolona posee solo una actividad progestágena débil , aproximadamente el 13% de la de la noretisterona . [1] [49] La débil actividad progestágena de la tibolona puede no ser suficiente para contrarrestar completamente la actividad estrogénica de la tibolona en el útero y puede ser responsable del mayor riesgo de cáncer de endometrio que se ha observado con tibolona en mujeres en grandes estudios de cohorte. [1] [49]

Actividad androgénica

La tibolona, ​​principalmente a través de δ 4 -tibolona, ​​tiene actividad androgénica. [49] [1] Mientras que la tibolona en sí tiene solo alrededor del 6% de la afinidad de la metribolona por el receptor de andrógenos , la δ 4 -tibolona tiene una afinidad relativamente alta de alrededor del 35% de la afinidad de la metribolona por este receptor. [49] [1] En dosis clínicas típicas en mujeres, los efectos androgénicos de la tibolona son débiles. [49] [1] Sin embargo, en relación con otras progestinas 19-nortestosterona, la actividad androgénica de la tibolona es alta, con una potencia comparable a la de la testosterona . [49] [1] De hecho, los efectos androgénicos de la tibolona se han clasificado como más fuertes que los de todas las demás progestinas 19-nortestosterona de uso común (p. ej., noretisterona , levonorgestrel y otras). [49] [1]

Se ha postulado que los efectos androgénicos de la tibolona están involucrados en la proliferación reducida de células mamarias , riesgo reducido de cáncer de mama , mejora en la función sexual , cambios menos desfavorables en los parámetros hemostáticos en relación con las combinaciones de estrógeno-progestágeno y cambios en la síntesis de proteínas hepáticas (p. ej., reducciones del 30% en los niveles de colesterol HDL , reducción del 20% en los niveles de triglicéridos y reducción del 50% en los niveles de SHBG) observados con tibolona. [49] [1] También son responsables de los efectos secundarios androgénicos de la tibolona, ​​como el acné y el aumento del crecimiento del cabello en algunas mujeres. [8]

Otras actividades

La tibolona, ​​la 3α-hidroxitibolona y la 3β-hidroxitibolona actúan como antagonistas de los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides , con preferencia por el receptor de mineralocorticoides. [6] Sin embargo, sus afinidades por estos receptores son bajas, y se ha descrito que la tibolona no posee actividad glucocorticoide , antiglucocorticoide , mineralocorticoide o antimineralocorticoide clínicamente significativa . [1] [35]

Farmacocinética

Metabolismo de la tibolona. [7]

La biodisponibilidad oral media de la tibolona es del 92%. [5] Su unión a proteínas plasmáticas es del 96,3%. [5] Se une a la albúmina , y tanto la tibolona como sus metabolitos tienen baja afinidad por la SHBG. [5] [1] La tibolona se metaboliza en el hígado y los intestinos . [1] [8] Es un profármaco y se transforma rápidamente en varios metabolitos , incluidos δ 4 -tibolona , 3α-hidroxitibolona y 3β-hidroxitibolona , así como conjugados de sulfato de estos metabolitos. [1] [54] [7] La ​​3α-hidroxitibolona está formada por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa , la 3β-hidroxitibolona está formada por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , la δ 4 -tibolona está formada por la Δ 5-4 -isomerasa , y los conjugados de sulfato de tibolona y sus metabolitos están formados por sulfotransferasas , principalmente SULT2A1 . [35] [55] Los conjugados de sulfato pueden transformarse nuevamente en esteroides libres por la esteroide sulfatasa . [56] Después de una dosis oral única de 2,5 mg de tibolona, ​​los niveles séricos máximos de tibolona fueron 1,6 ng/ml, de δ 4 -tibolona fueron 0,8 ng/ml, de 3α-hidroxitibolona fueron 16,7 ng/ml y de 3β-hidroxitibolona fueron 3,7 ng/ml después de 1 a 2 horas. [1] La vida media de eliminación de la tibolona es de 45 horas. [8] Se excreta en la orina en un 40% y en las heces en un 60%. [5] [8]

Química

La tibolona, ​​también conocida como 7α-metilnoretinodrel, así como 7α-metil-17α-etinil-19-nor-δ 5(10) -testosterona o como 7α-metil-17α-etinilestr-5(10)-en-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de la testosterona y la 19-nortestosterona . [9] [1] Es más específicamente un derivado de la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) y es un miembro del subgrupo de los estranos de la familia de progestinas de la 19-nortestosterona. [1] [57] [58] [17] La ​​tibolona es el derivado 7α-metilo de la progestina noretinodrel (17α-etinil-δ 5(10) -19-nortestosterona). [1] Otros esteroides relacionados con la tibolona incluyen la progestina norgesterona (17α-vinil-δ 5(10) -19-nortestosterona) y los esteroides anabólicos trestolona (7α-metil-19-nortestosterona) y mibolerona (7α,17α-dimetil-19-nortestosterona). [9]

Historia

La tibolona se desarrolló en la década de 1960. [17] Se introdujo por primera vez en los Países Bajos en 1988 y posteriormente se introdujo en el Reino Unido en 1991. [18] [59]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Tibolona es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, flujo de caja descontadoInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [9] [10] También se le conoce por su nombre de código de desarrollo ORG-OD-14 . [8]

Nombres de marca

La tibolona se comercializa bajo las marcas Livial, Tibofem y Ladybon, entre otras. [9] [10] [12]

Disponibilidad

La tibolona se utiliza ampliamente en la Unión Europea, Asia, Australasia y otras partes del mundo, pero no está disponible en los Estados Unidos. [12] [19] [60]

Estatus legal

La tibolona es una sustancia controlada de la Lista IV en Canadá según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas de 1996. [ 2 ] [61] Está clasificada como un esteroide anabólico según esta ley, debido a su actividad relativamente alta como agonista de AR , y es el único derivado de la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona) que está clasificado como tal. [2] [61] La tibolona está prohibida por la AMA .Información sobre herramientas Agencia Mundial Antidopajecomo un esteroide anabólico de categoría S1 en gran parte debido a su conversión al metabolito delta-4 tibolona, ​​que es un potente andrógeno. [62]

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