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Ivermectina

La ivermectina es un fármaco antiparasitario . [7] Después de su descubrimiento en 1975, [8] sus primeros usos fueron en medicina veterinaria para prevenir y tratar la dirofilariosis y la acariasis . [9] Aprobada para uso humano en 1987, [10] se utiliza para tratar infestaciones que incluyen piojos , sarna , ceguera de los ríos (oncocercosis), estrongiloidiasis , tricuriasis , ascariasis y filariasis linfática . [9] [11] [12] [13] Funciona a través de muchos mecanismos para matar a los parásitos objetivo, [11] y se puede tomar por vía oral o aplicar en la piel para infestaciones externas. [11] [14] Pertenece a la familia de medicamentos avermectin . [11]

William Campbell y Satoshi Ōmura ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2015 por su descubrimiento y aplicaciones. [15] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud , [16] [17] y está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como agente antiparasitario . [18] En 2021, fue el medicamento número 341 más recetado en los Estados Unidos, con más de 100.000 recetas. [19] Está disponible como medicamento genérico . [20] [21]

Se ha difundido ampliamente información errónea que afirma que la ivermectina es beneficiosa para tratar y prevenir la COVID-19 . [22] [23] Tales afirmaciones no están respaldadas por evidencia científica creíble. [24] [25] [26] Varias organizaciones de salud importantes, incluida la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., [27] los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. , [28] la Agencia Europea de Medicamentos , [29] y la Organización Mundial de la Salud han informado que la ivermectina no está recomendada para el tratamiento de la COVID-19. [25] [30]

Usos médicos

La ivermectina se utiliza para tratar enfermedades humanas causadas por lombrices intestinales y una amplia variedad de parásitos externos . [31]

Infecciones por gusanos

En el caso de la oncocercosis y la filariasis linfática , la ivermectina se administra normalmente como parte de campañas de administración masiva de medicamentos que distribuyen el fármaco a todos los miembros de una comunidad afectada por la enfermedad. [32] Los gusanos adultos sobreviven en la piel y finalmente se recuperan para producir gusanos larvarios nuevamente; para mantener a raya a los gusanos, se administra ivermectina al menos una vez al año durante los 10 a 15 años de vida útil de los gusanos adultos. [33]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que la ivermectina es el fármaco de elección para la estrongiloidiasis . [34] La ivermectina también es el tratamiento principal para Mansonella ozzardi y la larva migrans cutánea . [35] [36] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. recomiendan ivermectina, albendazol o mebendazol como tratamientos para la ascariasis . [37] [nota 1] La ivermectina a veces se agrega al albendazol o mebendazol para el tratamiento de la tricocéfalo y se considera un tratamiento de segunda línea para la gnatostomiasis . [36] [41]

Ácaros e insectos

La ivermectina también se utiliza para tratar infecciones por artrópodos parásitos. La sarna (infestación por el ácaro Sarcoptes scabiei ) se trata más comúnmente con permetrina tópica o ivermectina oral. Una sola aplicación de permetrina es más eficaz que un solo tratamiento con ivermectina [ cita requerida ] . Para la mayoría de los casos de sarna, la ivermectina se utiliza en un régimen de dos dosis: una primera dosis mata a los ácaros activos, pero no a sus huevos. Durante la semana siguiente, los huevos eclosionan y una segunda dosis mata a los ácaros recién nacidos. [42] [43] El régimen de dos dosis de ivermectina tiene una eficacia similar al tratamiento con permetrina en dosis única. Sin embargo, la ivermectina es más eficaz que la permetrina cuando se utiliza en el tratamiento masivo de la sarna endémica. [44]

En el caso de la "sarna costrosa" grave, en la que la carga parasitaria es órdenes de magnitud superior a la habitual, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos recomiendan hasta siete dosis de ivermectina a lo largo de un mes, junto con un antiparasitario tópico. [43] Tanto los piojos de la cabeza como los piojos púbicos se pueden tratar con ivermectina oral, una loción de ivermectina aplicada directamente en la zona afectada o varios otros insecticidas. [45] [46] La ivermectina también se utiliza para tratar la rosácea y la blefaritis , ambas pueden ser causadas o exacerbadas por los ácaros Demodex folliculorum . [47] [48]

Contraindicaciones

La única contraindicación absoluta para el uso de ivermectina es la hipersensibilidad al ingrediente activo o cualquier componente de la formulación. [49] [50] En niños menores de cinco años o que pesan menos de 15 kilogramos (33 libras), [51] hay datos limitados sobre la eficacia o seguridad de la ivermectina, aunque los datos disponibles demuestran pocos efectos adversos. [52] Sin embargo, la Academia Estadounidense de Pediatría advierte contra el uso de ivermectina en estos pacientes, ya que la barrera hematoencefálica está menos desarrollada y, por lo tanto, puede haber un mayor riesgo de determinados efectos secundarios del SNC, como encefalopatía, ataxia, coma o muerte. [53] La Academia Estadounidense de Médicos de Familia también recomienda no usarlo en estos pacientes, dada la falta de datos suficientes para demostrar la seguridad del medicamento. [54] La ivermectina se secreta en una concentración muy baja en la leche materna. [55] No está claro si la ivermectina es segura durante el embarazo. [56]

Efectos adversos

Los efectos secundarios, aunque poco comunes, incluyen fiebre, picazón y sarpullido cuando se toma por vía oral; [11] y ojos rojos , piel seca y ardor en la piel cuando se usa tópicamente para piojos de la cabeza. [57] No está claro si el medicamento es seguro para su uso durante el embarazo , pero probablemente sea aceptable para su uso durante la lactancia . [58]

Se considera que la ivermectina es relativamente libre de toxicidad en dosis estándar (alrededor de 300 μg/kg). [59] [60] Según la hoja de seguridad de los datos de la ivermectina, [a] los efectos secundarios son poco comunes. Sin embargo, los eventos adversos graves después del tratamiento con ivermectina son más comunes en personas con cargas muy altas de larvas de gusanos Loa loa en la sangre. [61] Aquellos que tienen más de 30.000 microfilarias por mililitro de sangre corren el riesgo de sufrir inflamación y bloqueo capilar debido a la muerte rápida de las microfilarias después del tratamiento con ivermectina. [61]

Una preocupación es la neurotoxicidad después de grandes sobredosis, que en la mayoría de las especies de mamíferos puede manifestarse como depresión del sistema nervioso central , [62] ataxia , coma e incluso la muerte, [63] [64] como podría esperarse de la potenciación de los canales inhibidores de cloruro. [65]

Dado que los fármacos que inhiben la enzima CYP3A4 a menudo también inhiben el transporte de la glicoproteína P, existe el riesgo de una mayor absorción más allá de la barrera hematoencefálica cuando se administra ivermectina junto con otros inhibidores de CYP3A4. Estos fármacos incluyen estatinas , inhibidores de la proteasa del VIH , muchos bloqueadores de los canales de calcio , lidocaína , las benzodiazepinas y glucocorticoides como la dexametasona . [66]

Durante el curso de un tratamiento típico, la ivermectina puede causar elevaciones menores de las aminotransferasas . En casos raros puede causar enfermedad hepática leve clínicamente evidente . [67]

Para contextualizar los rangos de dosificación y toxicidad, la LD50 de la ivermectina en ratones es de 25 mg/kg (oral) y de 80 mg/kg en perros, lo que corresponde a un rango aproximado de dosis LD50 equivalente a la humana de 2,02 a 43,24 mg/kg, [68] que supera con creces su uso aprobado por la FDA (una dosis única de 0,150 a 0,200 mg/kg para infecciones parasitarias específicas). [3] Aunque la ivermectina también se ha estudiado para su uso en la COVID-19, y aunque tiene cierta capacidad para inhibir el SARS-CoV-2 in vitro, se descubrió que lograr una inhibición del 50 % in vitro requería una dosis oral estimada de 7,0 mg/kg (o 35 veces la dosis máxima aprobada por la FDA), [69] lo suficientemente alta como para considerarse intoxicación por ivermectina. [68] A pesar de que no hay suficientes datos para demostrar que existe un régimen de dosificación seguro y eficaz para la ivermectina en la COVID-19, se han tomado dosis muy superiores a las aprobadas por la FDA, lo que llevó a los CDC a emitir una advertencia sobre los síntomas de sobredosis, que incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, disminución del nivel de conciencia , confusión, visión borrosa, alucinaciones visuales, pérdida de coordinación y equilibrio, convulsiones, coma y muerte. Los CDC desaconsejan consumir dosis destinadas al ganado o dosis destinadas al uso externo y advierten que el creciente uso indebido de productos que contienen ivermectina está provocando un aumento de las sobredosis nocivas. [70]

Farmacología

Ivermectina (IVM) unida a un receptor de glucemia en C. elegans . Las moléculas de IVM interactúan con un bolsillo de unión formado por los dominios transmembrana de las subunidades adyacentes del receptor de glucemia, "bloqueando" el receptor en una conformación activada (abierta) que permite el paso sin restricciones de iones de cloruro (Cl−) a la célula. (La membrana plasmática se representa como un gradiente azul-rosa). De PDB : 3RHW ​.

Mecanismo de acción

La ivermectina y sus fármacos relacionados actúan interfiriendo en las funciones nerviosas y musculares de los helmintos e insectos. [71] El fármaco se une a los canales de cloruro regulados por glutamato que son comunes en las células nerviosas y musculares de los invertebrados. [72] La unión abre los canales, lo que aumenta el flujo de iones de cloruro e hiperpolariza las membranas celulares, [71] paralizando y matando al invertebrado. [72] La ivermectina es segura para los mamíferos (en las dosis terapéuticas normales que se usan para curar las infecciones parasitarias) porque los canales de cloruro regulados por glutamato de los mamíferos solo se encuentran en el cerebro y la médula espinal: las avermectinas causantes generalmente no cruzan la barrera hematoencefálica y es poco probable que se unan a otros canales regulados por ligando de los mamíferos . [72]

Farmacocinética

La ivermectina se puede administrar por vía oral, tópica o mediante inyección. Las dosis orales se absorben en la circulación sistémica; la forma de solución alcohólica está más disponible por vía oral que las formas de comprimidos y cápsulas. La ivermectina se distribuye ampliamente en el cuerpo. [73]

La ivermectina no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica de los mamíferos debido a la presencia de la glicoproteína P (la mutación del gen MDR1 afecta la función de esta proteína). [74] El cruce puede volverse significativo si la ivermectina se administra en dosis altas, en cuyo caso los niveles cerebrales alcanzan su punto máximo entre 2 y 5 horas después de la administración. A diferencia de los mamíferos, la ivermectina puede atravesar la barrera hematoencefálica en las tortugas, a menudo con consecuencias fatales. [75]

La ivermectina se metaboliza en ocho productos diferentes por el CYP3A4 humano , dos de los cuales (M1, M2) siguen siendo tóxicos para los mosquitos. M1 y M2 también tienen vidas medias de eliminación más largas de aproximadamente 55 horas. El CYP3A5 produce un noveno metabolito. [6]

Química

Las avermectinas producidas por fermentación son el punto de partida químico de la ivermectina.

La fermentación de Streptomyces avermitilis produce ocho homólogos de avermectina estrechamente relacionados , de los cuales B 1a y B 1b forman la mayor parte de los productos aislados. En un paso químico separado, la mezcla se hidrogena para dar ivermectina, que es una mezcla de aproximadamente 80:20 de los dos compuestos de 22,23-dihidroavermectina. [76] [77] [7]

La ivermectina es una lactona macrocíclica. [78]

Historia

La familia de compuestos avermectin fue descubierta por Satoshi Ōmura de la Universidad de Kitasato y William Campbell de Merck . [7] En 1970, Ōmura aisló una cepa de Streptomyces avermitilis del suelo del bosque cerca de un campo de golf a lo largo de la costa sureste de Honshu , Japón. [7] Ōmura envió las bacterias a William Campbell, quien demostró que el cultivo bacteriano podía curar ratones infectados con el gusano redondo Heligmosomoides polygyrus . [7] Campbell aisló los compuestos activos del cultivo bacteriano, nombrándolos "avermectinas" y la bacteria Streptomyces avermitilis por la capacidad de los compuestos para limpiar ratones de gusanos (en latín: a 'sin', vermis 'gusanos'). [7] De las diversas avermectinas, el grupo de Campbell encontró que el compuesto "avermectina B 1 " era el más potente cuando se tomaba por vía oral. [7] Sintetizaron formas modificadas de avermectina B 1 para mejorar sus propiedades farmacéuticas, eligiendo finalmente una mezcla de al menos 80% de 22,23-dihidroavermectina B 1a y hasta 20% de 22,23-dihidroavermectina B 1b , combinación que llamaron "ivermectina". [7] [79]

El descubrimiento de la ivermectina se ha descrito como una combinación de “casualidad y elección”. Merck buscaba un antihelmíntico de amplio espectro, y la ivermectina lo es; sin embargo, Campbell señaló que “…también encontraron un agente de amplio espectro para el control de insectos y ácaros ectoparásitos”. [80]

Merck comenzó a comercializar ivermectina como antiparasitario veterinario en 1981. [7] En 1986, la ivermectina estaba registrada para su uso en 46 países y se administraba masivamente a ganado, ovejas y otros animales. [81] A finales de la década de 1980, la ivermectina era el medicamento veterinario más vendido en el mundo. [7] Tras su gran éxito como antiparasitario veterinario, otro científico de Merck, Mohamed Aziz, colaboró ​​con la Organización Mundial de la Salud para probar la seguridad y eficacia de la ivermectina contra la oncocercosis en humanos. [10] Descubrieron que era muy segura y eficaz, [82] lo que llevó a Merck a registrar la ivermectina para uso humano como "Mectizan" en Francia en 1987. [10] Un año después, el director ejecutivo de Merck, Roy Vagelos, acordó que Merck donaría toda la ivermectina necesaria para erradicar la ceguera de los ríos. [10] En 1998, esa donación se ampliaría para incluir la ivermectina utilizada para tratar la filariasis linfática. [10]

La ivermectina se ganó el título de "medicamento milagroso" para el tratamiento de nematodos y parásitos artrópodos. [83] Cientos de millones de personas han utilizado la ivermectina de forma segura para tratar la ceguera de los ríos y la filariasis linfática. [7]

La mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 fue otorgado conjuntamente a Campbell y Ōmura por descubrir la ivermectina, "cuyos derivados han reducido radicalmente la incidencia de la ceguera de los ríos y la filariasis linfática , además de mostrar eficacia contra un número creciente de otras enfermedades parasitarias". [15] [84]

Sociedad y cultura

Desinformación sobre el COVID-19

Al principio de la pandemia de COVID-19 , las investigaciones de laboratorio sugirieron que la ivermectina podría tener un papel en la prevención o el tratamiento de la COVID-19. [85] Las campañas de desinformación y la promoción en línea impulsaron el perfil del fármaco entre el público. Si bien los científicos y los médicos se mantuvieron en gran medida escépticos, algunas naciones adoptaron la ivermectina como parte de sus esfuerzos de control de la pandemia. Algunas personas, desesperadas por usar ivermectina sin receta, tomaron preparaciones veterinarias, lo que provocó una escasez de suministros de ivermectina para el tratamiento de animales. La FDA respondió a esta situación diciendo "No eres un caballo" en un tuit para llamar la atención sobre el problema, por el que luego fueron demandados. [86] [87]

Las investigaciones posteriores no lograron confirmar la utilidad de la ivermectina para la COVID-19, [88] [89] y en 2021 se supo que muchos de los estudios que demostraban los beneficios eran defectuosos, engañosos o fraudulentos . [90] [91] Sin embargo, se siguió propagando información errónea sobre la ivermectina en las redes sociales y el fármaco siguió siendo una causa célebre para los antivacunas y los teóricos de la conspiración . [92]

Ciencias económicas

El precio inicial propuesto por Merck en 1987 fue de 6 dólares por tratamiento, lo que era inasequible para los pacientes que más necesitaban ivermectina. [93] La compañía donó cientos de millones de tratamientos desde 1988 en más de 30 países. [93] Entre 1995 y 2010, utilizando ivermectina donada para prevenir la ceguera de los ríos , se estima que el programa evitó siete millones de años de discapacidad a un costo de 257 millones de dólares . [94]

La ivermectina se considera un fármaco económico. [95] En 2019, las tabletas de ivermectina (Stromectol) en los Estados Unidos eran la opción de tratamiento menos costosa para los piojos en los niños, con un precio aproximado de 9,30 dólares estadounidenses , mientras que Sklice, una loción de ivermectina, costaba alrededor de 300 dólares estadounidenses por 120 ml (4 onzas líquidas estadounidenses). [96]

Hasta 2019 , no se ha estudiado la relación coste-eficacia del tratamiento de la sarna y los piojos con ivermectina. [97] [98]

Nombres de marca

Se vende bajo las marcas Heartgard, Sklice [99] y Stromectol [3] en los Estados Unidos, Ivomec en todo el mundo por Merial Animal Health, Mectizan en Canadá por Merck , Iver-DT [100] en Nepal por Alive Pharmaceutical e Ivexterm en México por Valeant Pharmaceuticals International . En los países del sudeste asiático, es comercializado por Delta Pharma Ltd. bajo el nombre comercial Scabo 6. La formulación para el tratamiento de la rosácea se vende bajo la marca Soolantra. [4] Mientras estaba en desarrollo, Merck le asignó el código MK-933. [101]

Investigación

Enfermedad parasitaria

La ivermectina se ha investigado en animales de laboratorio como posible tratamiento para la triquinosis [32] y la tripanosomiasis . [102]

La ivermectina también se ha probado en peces cebra infectados con Pseudocapillaria tomentosa . [103]

Enfermedades tropicales

La ivermectina también es de interés en la prevención de la malaria , ya que es tóxica tanto para el propio plasmodium de la malaria como para los mosquitos que lo transmiten. [104] [105] No se pudo demostrar un efecto directo sobre los parásitos de la malaria en una infección experimental de voluntarios con Plasmodium falciparum . [106] El uso de ivermectina en dosis más altas necesarias para controlar la malaria es probablemente seguro, aunque aún no se han realizado ensayos clínicos a gran escala para establecer definitivamente la eficacia o seguridad de la ivermectina para la profilaxis o el tratamiento de la malaria. [107] [59] La administración masiva de medicamentos a una población con ivermectina para tratar y prevenir la infestación por nematodos es eficaz para eliminar los mosquitos portadores de malaria y, por lo tanto, reducir potencialmente la infección con parásitos residuales de la malaria . [108] Si bien la administración comunitaria de ivermectina es eficaz para matar mosquitos portadores de malaria, una revisión Cochrane de 2021 encontró que, hasta la fecha, la evidencia no muestra un impacto significativo en la reducción de la incidencia de transmisión de malaria. [107]

Una alternativa a la ivermectina es la moxidectina , que ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para su uso en personas con ceguera de los ríos. [109] La moxidectina tiene una vida media más larga que la ivermectina y eventualmente puede reemplazar a la ivermectina ya que es un microfilaricida más potente, pero existe la necesidad de ensayos clínicos adicionales, con seguimiento a largo plazo, para evaluar si la moxidectina es segura y efectiva para el tratamiento de la infección por nematodos en niños y mujeres en edad fértil. [110] [111]

Hay evidencia tentativa de que la ivermectina mata las chinches , como parte del manejo integrado de plagas para infestaciones de chinches . [112] [113] [114] Sin embargo, tal uso puede requerir un tratamiento prolongado cuya seguridad no está clara. [115]

EHGNA

En 2013, se demostró que la ivermectina es un nuevo ligando del receptor farnesoide X , [116] [117] un objetivo terapéutico para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). [118]

COVID-19

Durante la pandemia de COVID-19, se investigó la ivermectina por su posible utilidad en la prevención y el tratamiento de la COVID-19, pero no se encontró evidencia sólida de su beneficio. [119] [120]

Uso veterinario

La ivermectina se utiliza de forma rutinaria para controlar los gusanos parásitos en el tracto gastrointestinal de los animales rumiantes . Estos parásitos normalmente entran en el animal cuando está pastando, pasan por el intestino y se establecen y maduran en los intestinos, después de lo cual producen huevos que salen del animal a través de sus excrementos y pueden infestar nuevos pastos. La ivermectina solo es eficaz para matar algunos de estos parásitos, debido a un aumento de la resistencia antihelmíntica. [121] Esta resistencia ha surgido del uso persistente de los mismos medicamentos antihelmínticos durante los últimos 40 años. [122] [123] Además, el uso de ivermectina para el ganado tiene un profundo impacto en los escarabajos peloteros, como T. lusitanicus , ya que puede provocar una toxicidad aguda en estos insectos. [124]

En los perros, la ivermectina se utiliza rutinariamente como profilaxis contra el gusano del corazón. [125] Los perros con defectos en el gen de la glicoproteína P ( MDR1 ), a menudo perros pastores similares a los collies, pueden resultar gravemente envenenados por la ivermectina. El acrónimo "patas blancas, no tratar" se refiere a los collies escoceses que son vulnerables a la ivermectina. [126] Algunas otras razas de perros (especialmente el collie de pelo largo , el collie de pelo liso , el perro pastor de Shetland y el pastor australiano ), también tienen una alta incidencia de mutación dentro del gen MDR1 (que codifica la glicoproteína P) y son sensibles a los efectos tóxicos de la ivermectina. [127] [128] Para los perros, el insecticida spinosad puede tener el efecto de aumentar la toxicidad de la ivermectina. [129] [130]

Existe una preparación tópica de ivermectina al 0,01 % disponible para el tratamiento de los ácaros del oído en gatos. [131] La evidencia clínica sugiere que los gatitos de 7 semanas son susceptibles a la toxicidad de la ivermectina. [132]

La ivermectina se utiliza a veces como acaricida en reptiles, tanto en forma de inyección como en forma de aerosol diluido. Si bien esto funciona bien en algunos casos, se debe tener cuidado, ya que varias especies de reptiles son muy sensibles a la ivermectina. Su uso en tortugas está especialmente contraindicado. [133]

Una característica de la acción antinematodal de la ivermectina es su potencia: por ejemplo, para combatir Dirofilaria immitis en perros, la ivermectina es eficaz a 0,001 miligramos por kilogramo de peso corporal cuando se administra por vía oral. [79]

Notas

  1. ^ Esta recomendación no es universal. La Organización Mundial de la Salud recomienda que la ascariasis se trate con mebendazol o pamoato de pirantel , [38] mientras que el libro de texto Parasitic Diseases recomienda albendazol o mebendazol. [39] Una revisión Cochrane de 2020 concluyó que los tres fármacos son igualmente seguros y eficaces para tratar la ascariasis. [40]
  1. ^ Identificador de solicitud de nuevo medicamento: 50-742/S-022

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