Las avermectinas son una serie de medicamentos y pesticidas que se utilizan para tratar las infestaciones de gusanos parásitos y reducir las plagas de insectos . Son un grupo de derivados de lactonas macrocíclicas de 16 miembros con potentes propiedades antihelmínticas e insecticidas . [2] [3] Estos compuestos naturales son generados como productos de fermentación por Streptomyces avermitilis , un actinomiceto del suelo . Se aislaron ocho avermectinas diferentes en cuatro pares de compuestos homólogos (A1, A2, B1, B2), con un componente mayor (componente a) y un componente menor (componente b), generalmente en proporciones de 80:20 a 90:10. [3] La avermectina B1, una mezcla de B1a y B1b, es el fármaco y pesticida abamectina . Otros antihelmínticos derivados de las avermectinas incluyen ivermectina , selamectina , doramectina y eprinomectina .
La mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2015 fue concedida a William C. Campbell y Satoshi Ōmura por el descubrimiento de la avermectina, [4] "cuyos derivados han reducido radicalmente la incidencia de la ceguera de los ríos y de la filariasis linfática , además de mostrar eficacia contra un número cada vez mayor de otras enfermedades parasitarias".
En 1978, se aisló un actinomiceto en el Instituto Kitasato a partir de una muestra de suelo recolectada en Kawana, ciudad de Ito , prefectura de Shizuoka, Japón. Más tarde ese año, el actinomiceto aislado fue enviado a los Laboratorios de Investigación Merck Sharp y Dohme para su análisis. Se fermentaron varios caldos cuidadosamente controlados utilizando el actinomiceto aislado. Las primeras pruebas indicaron que algunos de los caldos enteros fermentados eran activos contra Nematospiroides dubius en ratones en un rango de al menos ocho veces sin toxicidad notable. Posteriormente, se aisló e identificó la actividad antihelmíntica como una familia de compuestos estrechamente relacionados. Los compuestos finalmente se caracterizaron y la nueva especie que los produjo fue descrita por un equipo de Merck en 1978, y la denominaron Streptomyces avermitilis (con el adjetivo probablemente destinado a significar que mata gusanos). [5]
En 2002, Yoko Takahashi y otros del Instituto Kitasato de Ciencias de la Vida, de la Universidad de Kitasato, y del Instituto Kitasato, propusieron que Streptomyces avermitilis pasara a llamarse Streptomyces avermectinius . [6]
Una terapia comúnmente utilizada en los últimos tiempos se ha basado en la administración oral, parenteral , tópica o tópica (como en las "gotas" repelentes de pulgas veterinarias) de avermectinas. Muestran actividad contra una amplia gama de nematodos y parásitos artrópodos de animales domésticos en dosis de 300 μg/kg o menos (200 μg/kg de ivermectina parece ser el estándar común entre especies, desde humanos hasta caballos y mascotas domésticas, a menos que se indique lo contrario). ). [ cita necesaria ] A diferencia de los antibióticos macrólidos o poliénicos , carecen de actividades antibacterianas o antifúngicas significativas. [7]
Las avermectinas bloquean la transmisión de la actividad eléctrica en las células nerviosas y musculares de los invertebrados, principalmente al mejorar los efectos del glutamato en el canal de cloruro activado por glutamato que es específico de los invertebrados protóstomados , [8] con efectos menores sobre los receptores del ácido gamma-aminobutírico . [9] [10] [11] Esto provoca una entrada de iones de cloruro en las células, lo que lleva a la hiperpolarización y la posterior parálisis de los sistemas neuromusculares de los invertebrados; dosis comparables no son tóxicas para los mamíferos porque no poseen canales de cloruro regulados por glutamato específicos de los protostomas . [12] [ dudoso ] [8]
Se ha informado resistencia a las avermectinas , lo que sugiere un uso moderado. [13] La resistencia en Caenorhabditis elegans se ha observado por la ruta más obvia: la variación del canal de cloruro regulado por glutamato . [14] [15] La investigación sobre ivermectina , piperazina y diclorvos en combinaciones también muestra potencial de toxicidad. [16] Se ha informado que la avermectina bloquea la secreción inducida por LPS del factor de necrosis tumoral , óxido nítrico , prostaglandina E2 y el aumento de la concentración intracelular de Ca 2+ . [17] Los efectos adversos suelen ser transitorios; Los efectos graves son raros y probablemente ocurren sólo con una sobredosis importante, pero incluyen coma , hipotensión e insuficiencia respiratoria , que pueden provocar la muerte. No existe una terapia específica, pero el tratamiento sintomático suele conducir a un pronóstico favorable. [18] [19]
Se ha secuenciado el grupo de genes para la biosíntesis de avermectina a partir de S. avermitilis . [20] El grupo de genes de biosíntesis de avermectina codifica enzimas responsables de cuatro pasos de la producción de avermectina: 1) producción de aglicón de avermectina por policétido sintasas , 2) modificación del aglicón, 3) síntesis de azúcares modificados y 4) glicosilación de los azúcares modificados. aglicona de avermectina. Este grupo de genes puede producir ocho avermectinas que tienen diferencias estructurales menores. [1]
La aglicona inicial de avermectina se sintetiza mediante la actividad policétido sintasa de cuatro proteínas (AVES 1, AVES 2, AVES 3 y AVES 4). La actividad de este complejo enzimático es similar a la de las policétido sintasas de tipo I. [1] Se pueden utilizar 2-metilbutiril CoA o isobutiril CoA como unidades iniciales y se amplían con siete unidades de acetato y cinco unidades de propionato para producir avermectina serie “a” o serie “b”, respectivamente. [1] La aglicona inicial se libera posteriormente del dominio tioesterasa de AVES 4 mediante la formación de un éster cíclico intramolecular . [1]
La aglicona inicial de avermectina es modificada aún más por otras enzimas en el grupo de genes biosintéticos de avermectina. AveE tiene actividad monooxigenasa del citocromo P450 y facilita la formación de anillos de furano entre C6 y C8. [1] AveF tiene actividad cetorreductasa dependiente de NAD(P)H que reduce el grupo ceto C5 a un hidroxilo. [1] AveC influye en la actividad deshidratasa en el módulo dos (que afecta a C22-C23), aunque el mecanismo por el cual lo hace no está claro. [20] [1] AveD tiene actividad C5 O-metiltransferasa dependiente de SAM. [1] Si AveC o AveD actúa sobre el aglicón determina si el aglicón de avermectina resultante producirá avermectina, serie "A" o "B" y serie 1 o 2 (consulte la tabla del diagrama esquemático de síntesis), respectivamente. [1]
Nueve marcos de lectura abiertos (orf1 y aveBI-BVIII) están aguas abajo de aveA4, que se sabe que participan en la glicosilación y la síntesis de azúcar. [1] AveBII-BVIII son responsables de la síntesis de dTDP-L- oleandrosa y AveBI es responsable de la glicosilación de la aglicona de avermectina con el azúcar dTDP. [1] La secuencia de orf1 sugiere que su producto tendrá actividad reductasa, pero esta funcionalidad no parece ser necesaria para la síntesis de avermectina. [1]
La abamectina es el ingrediente activo de algunas trampas comerciales con cebo para hormigas. La ivermectina, formulada a partir de avermectina, tiene una amplia variedad de usos en los seres humanos. Según un artículo (Ivermectina: “Wonder Drug” de Japón: la perspectiva del uso humano) escrito por el cocreador de medicamentos Satoshi Ōmura y Andy Crump para la Academia de Japón, la ivermectina ha mejorado las vidas de miles de millones de personas en todo el mundo y no solo para Se utiliza como antiparasitario. [21]