La isotretinoína , también conocida como ácido 13- cis -retinoico y vendida bajo la marca Accutane , entre otras, es un medicamento que se usa principalmente para tratar el acné severo . También se utiliza para prevenir ciertos cánceres de piel ( carcinoma de células escamosas ) y en el tratamiento de otros cánceres. Se utiliza para tratar la ictiosis tipo arlequín , una enfermedad cutánea habitualmente letal, y la ictiosis laminar . Es un retinoide , es decir, está relacionado con la vitamina A , y se encuentra en pequeñas cantidades de forma natural en el organismo. Su isómero , la tretinoína , también es un fármaco para el acné.
Los efectos adversos más comunes son labios secos ( queilitis ), piel seca y frágil y una mayor susceptibilidad a las quemaduras solares . Los efectos secundarios poco comunes y raros incluyen dolores musculares ( mialgias ) y dolores de cabeza. Se sabe que la isotretinoína causa defectos de nacimiento debido a la exposición en el útero debido al gran parecido de la molécula con el ácido retinoico , un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. También se asocia con efectos secundarios psiquiátricos, más comúnmente depresión pero también, más raramente, psicosis y comportamientos inusuales. Otros efectos secundarios raros incluyen hiperostosis y cierre epifisario prematuro , que se ha informado que son persistentes.
La isotretinoína se patentó en 1969 y se aprobó para uso médico en 1982. [6] En 2021, ocupaba el puesto 264 entre los medicamentos más recetados en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [7] [8]
La isotretinoína se utiliza principalmente para el acné quístico grave y el acné que no ha respondido a otros tratamientos. [9] [10] [11] [12] Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de grados menores de acné que resultan resistentes a otros tratamientos o que producen cicatrices físicas o psicológicas. [13] La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda en niños menores de 12 años. [14]
También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y algunos casos de rosácea grave . [15] También se puede utilizar para ayudar a tratar la ictiosis arlequín , la ictiosis laminar y se utiliza en casos de xeroderma pigmentoso para aliviar la queratosis . La isotretinoína se ha utilizado para tratar la enfermedad extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva . También se utiliza para el tratamiento del neuroblastoma , una forma de cáncer de nervio.
Además, la terapia con isotretinoína ha demostrado ser eficaz contra las verrugas genitales en uso experimental, pero rara vez se utiliza para esta indicación, ya que existen tratamientos más eficaces. La isotretinoína puede representar una forma de terapia sistémica alternativa eficaz y segura para los condilomas acuminados (RCA) recalcitrantes del cuello uterino. En la mayoría de los países, esta terapia actualmente no está aprobada y sólo se utiliza si otras terapias fracasan. [16] [17]
La isotretinoína es un teratógeno ; Existe alrededor de un 20 a un 35 % de riesgo de defectos congénitos en los bebés expuestos al fármaco en el útero , y se ha informado que alrededor de un 30 a un 60 % de los niños expuestos a la isotretinoína prenatalmente presentan deterioro neurocognitivo. [18] Debido a este riesgo, existen controles estrictos que prescriben isotretinoína a mujeres que tienen potencial de quedar (o estar) embarazadas mientras toman isotretinoína y muchas recomiendan encarecidamente interrumpir sus embarazos debido al riesgo del 20-60%. [18]
En Estados Unidos, desde marzo de 2006, la dispensación de isotretinoína se realiza a través de un sitio web llamado iPLEDGE . La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) exige a las empresas que comercializan el medicamento que establezcan este sitio web como estrategia de evaluación y mitigación de riesgos . Estas empresas formaron un grupo llamado Isotretinoin Products Manufacturing Group y contrataron a Covance para administrar el sitio web. [19] [20] Los prescriptores, farmacéuticos y todas las personas a quienes se receta el medicamento deben registrarse en el sitio y registrar información en él. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante la duración del tratamiento con isotretinoína y durante un mes inmediatamente anterior y un mes inmediatamente después del tratamiento. Además, deben tener dos pruebas de embarazo negativas con 30 días de diferencia y tener pruebas de embarazo negativas antes de que se emita cada receta. [21] [22]
En la mayoría de países, la isotretinoína sólo puede ser recetada por dermatólogos o médicos especialistas; algunos países también permiten la prescripción limitada por parte de médicos generales y médicos de familia. En el Reino Unido [23] y Australia, [24] [25] la isotretinoína sólo puede ser recetada por un dermatólogo o bajo su supervisión . Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanentes en un período corto, las restricciones a su disponibilidad más inmediata han resultado polémicas. [26] En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser recetada por cualquier médico, pero está subvencionada solo cuando la receta un médico generalista, dermatólogo o enfermera profesional registrado. [27]
Dosis cada vez más altas darán lugar a una mayor toxicidad, similar a la toxicidad de la vitamina A. Los efectos adversos incluyen: [28]
La isotretinoína puede detener el crecimiento de los huesos largos en personas jóvenes que aún están en crecimiento. [12] El cierre epifisario prematuro puede ocurrir en personas con acné que reciben las dosis recomendadas [29] de Accutane. [30] [31] [32]
Sin embargo, en general, el cierre epifisario prematuro parece estar relacionado principalmente con:
Se sabe que la isotretinoína causa disfunción de la glándula de Meibomio , lo que provoca queratoconjuntivitis seca persistente (ojo seco). [34] Los problemas con las glándulas de Meibomio y salivales probablemente se deban a la apoptosis no selectiva de las células de las glándulas exocrinas . [35] Se ha informado que la disminución de la visión nocturna persiste en algunas personas después de suspender el tratamiento con isotretinoína, [36] [37] aunque la mayoría de los casos de disminución de la visión nocturna parecen resolverse después de suspender el medicamento. [37]
La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales, a saber, disfunción eréctil y reducción de la libido . [28] En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido emitió una Actualización sobre la seguridad de los medicamentos para los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. [38] Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que afirma que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios "puede ser una reducción de la testosterona plasmática". [14] La revisión también indicó que "la información del producto debe actualizarse para incluir la 'disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil y la disminución de la libido' como un efecto indeseable con una frecuencia desconocida". [39] También ha habido informes de trastornos de la espermatogénesis , como la oligospermia . 27 casos de disfunción sexual informan de una retirada negativa o una retirada positiva. [ se necesita aclaración ] [14]
Los efectos secundarios más habituales son mucocutáneos: sequedad de labios, piel y nariz. Otros efectos secundarios mucocutáneos comunes son inflamación y agrietamiento de los labios ( queilitis ), enrojecimiento de la piel ( eritema ), erupciones cutáneas, descamación, eccema ( dermatitis ), picazón ( prurito ) y hemorragia nasal ( epistaxis ). [40] La ausencia de sequedad en los labios se considera un indicio de incumplimiento del tratamiento (no tomar el medicamento según lo recomendado), como ocurre en casi todas las personas que lo toman. [40]
Se recomienda el uso regular de bálsamo labial y crema hidratante durante el tratamiento para reducir estos problemas. Es posible que sea necesario disminuir la dosis para reducir la gravedad de estos efectos secundarios. [41] La piel se vuelve más frágil, especialmente ante las fuerzas de fricción, y es posible que no sane tan rápido como lo normal. La cicatrización de las heridas se retrasa. Por este motivo, no se recomiendan cirugías electivas, depilación con cera, tatuajes, eliminación de tatuajes, piercings, dermoabrasión, exfoliación, etc. El tratamiento de las cicatrices del acné generalmente se pospone hasta 12 meses después de completar un ciclo de isotretinoína.
La isotretinoína es un teratógeno que tiene muchas probabilidades de causar defectos de nacimiento si las mujeres lo toman durante el embarazo o incluso poco tiempo antes de la concepción. Algunos de los defectos congénitos más comunes que puede causar este medicamento son discapacidad auditiva y visual, lóbulos de las orejas faltantes o malformados, dismorfismo facial y anomalías en la función cerebral. La isotretinoína está clasificada como Categoría X de Embarazo por la FDA y Categoría X de ADEC , y su uso está contraindicado durante el embarazo. [15] En la UE, la isotretinoína (oral) está contraindicada durante el embarazo y no debe ser tomada por mujeres que puedan tener hijos a menos que se cumplan las condiciones de un programa de prevención del embarazo. [42]
El fabricante recomienda descartar el embarazo dos semanas antes del inicio del tratamiento con isotretinoína, y las mujeres deben utilizar dos formas simultáneas de anticoncepción eficaz al menos un mes antes del inicio, durante y al menos un mes después del tratamiento con isotretinoína. [43]
En Estados Unidos, alrededor de 2.000 mujeres quedaron embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2000, y la mayoría de los embarazos terminaron en aborto o aborto espontáneo . Nacieron alrededor de 160 bebés con defectos de nacimiento. Después de que la FDA implementara el programa iPLEDGE más estricto para las compañías que comercializan el medicamento en los EE. UU., en 2011, se produjeron 155 embarazos (0,12%) entre 129.544 mujeres en edad fértil que tomaban isotrentinoína. [44]
A las personas que toman isotretinoína no se les permite donar sangre durante y al menos un mes después de la interrupción del tratamiento debido a su teratogenicidad. [45]
Los efectos secundarios psicológicos raros pueden incluir depresión, empeoramiento de una depresión preexistente, tendencias agresivas, estado de ánimo irritable y ansiedad. Los efectos muy raros incluyen comportamiento anormal, psicosis , ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio . [11] [46] [47] [48] En un total de 5577 reacciones adversas notificadas a la MHRA del Reino Unido hasta el 31 de marzo de 2017, la pluralidad (1207, o 22%) se refería a efectos psiquiátricos. [49] Hubo 85 informes de ideación suicida, 56 de suicidio y 43 de intentos de suicidio. [49]
La asociación entre el uso de isotretinoína y la psicopatología ha sido controvertida. A partir de 1983, surgieron informes de casos aislados que sugerían cambios de humor, particularmente depresión, que ocurrían durante o poco después del uso de isotretinoína. [50] Desde entonces se han realizado varios estudios sobre el efecto de la droga sobre la depresión, la psicosis, los pensamientos suicidas y otros efectos psicológicos. [50]
La isotretinoína es el único medicamento no psiquiátrico en la lista de los 10 principales medicamentos asociados con la depresión de la FDA [47] [51] y también se encuentra entre los 10 principales para intentos de suicidio. [52] Un recuadro negro de advertencia sobre suicidio, depresión y psicosis ha estado presente en los envases de isotretinoína en los Estados Unidos desde 2005. [51] En marzo de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos emitió una advertencia sobre un posible riesgo de trastornos neuropsiquiátricos (como la depresión , ansiedad y cambios de humor) después del uso de retinoides orales, incluida la isotretinoína, aunque las limitaciones de los datos disponibles no les permitieron establecer claramente si este riesgo se debía al uso de retinoides. [42]
En 2012, una revisión sistemática que cubrió todos los artículos de la literatura relacionados con la isotretinoína, la depresión y el suicidio, así como artículos relacionados con el efecto de clase, la respuesta a la dosis y la plausibilidad biológica, encontró que la literatura revisada era consistente con una asociación entre la administración de isotretinoína y la depresión. y con el suicidio en un subgrupo de individuos vulnerables. [46] Después de esta revisión sistemática, en una revisión de 2014, un grupo de dermatólogos y psiquiatras australianos colaboraron en un conjunto de recomendaciones para la prescripción segura de isotretinoína. [53] Sin embargo, sigue siendo controvertido si el uso de isotretinoína está causalmente asociado con enfermedades mentales. [53]
La evidencia de que la depresión está causalmente asociada con el uso de isotretinoína incluye 41 informes de provocación/desafío/reexposición positiva a isotretinoína, que implicaron la administración de isotretinoína, la retirada del fármaco y luego su nueva administración. [46] La mayoría de estos casos no tenían antecedentes psiquiátricos. [46] También existe una relación temporal entre el desarrollo de la depresión y el inicio del tratamiento con isotretinoína, y la mayoría de los casos se desarrollan después de 1 a 2 meses de tratamiento. [46] Además, las dosis más altas de isotretinoína aumentan el riesgo de desarrollar depresión: el 25% de las personas muestran depresión con una dosis de 3 mg/kg/día en comparación con el 3-4% con dosis normales. [46] Los estudios han descubierto varios procesos biológicos que pueden explicar de manera creíble los cambios afectivos inducidos por la isotretinoína. [ cita necesaria ]
La isotretinoína también se ha relacionado con la psicosis. [28] Muchos de los efectos secundarios de la isotretinoína imitan la hipervitaminosis A, que se ha asociado con síntomas psicóticos. [46] La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia y la psicosis sugiere que un aumento en la estimulación dopaminérgica o la sensibilidad en el sistema límbico causa síntomas psicóticos. [54]
Se ha sugerido que la desregulación de los receptores de retinoides por parte de retinoides como la isotretinoína puede causar esquizofrenia. [55] [56] La evidencia de esto es triple: la activación transcripcional del receptor D2 de dopamina , además de los receptores de serotonina y glutamato , está regulada por el ácido retinoico ; [55] la esquizofrenia y la cascada de retinoides se han relacionado con los mismos loci genéticos ; [55] y la disfunción de retinoides causa anomalías congénitas idénticas a las observadas en personas con esquizofrenia. [55] Además, se ha demostrado que la expresión de los receptores de dopamina está regulada por el ácido retinoico. [57] [58]
La isotretinoína tiene varios efectos musculoesqueléticos . La mialgia (dolor muscular) y la artralgia (dolor en las articulaciones) son efectos secundarios comunes. [40] Se sabe que los retinoides , como las dosis altas de etretinato, causan cambios óseos, el tipo más común de los cuales son los cambios hiperostóticos (crecimiento óseo excesivo), especialmente en niños y adolescentes en crecimiento. [40] Si bien se ha planteado el crecimiento óseo excesivo como un posible efecto secundario de la isotretinoína, una revisión de 2006 encontró poca evidencia de esto. [59] Otros problemas incluyen el cierre epifisario prematuro y la calcificación de tendones y ligamentos. [40] Los huesos de la columna y los pies son los más comúnmente afectados. Los factores de riesgo de efectos esqueléticos incluyen edad avanzada, dosis mayores y un tratamiento más prolongado. La mayoría de los cambios óseos no causan síntomas y solo pueden notarse mediante imágenes de rayos X. [40]
La isotretinoína puede causar síntomas gastrointestinales inespecíficos que incluyen náuseas, diarrea y dolor abdominal. [40] El fármaco está asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII): colitis ulcerosa , pero no con la enfermedad de Crohn. [60] También hay informes de personas que desarrollan síndrome del intestino irritable (SII) y empeoramiento del SII existente. [61]
Se sabe que la isotretinoína y otros retinoides afectan los ojos. Los ojos secos son muy comunes durante el tratamiento y están causados por el efecto apoptótico de la isotretinoína en las glándulas de Meibomio . Como resultado, algunas personas desarrollan intolerancia a las lentes de contacto. [40] En algunas personas, estos cambios son duraderos o irreversibles y representan una disfunción de la glándula de Meibomio (MGD). [34] Otros efectos comunes en los ojos incluyen inflamación del párpado ( blefaritis ), ojos rojos causados por conjuntivitis e irritación del ojo. Los efectos secundarios oculares más raros incluyen visión borrosa, disminución de la visión nocturna (que puede ser permanente), daltonismo , desarrollo de opacidades corneales, inflamación de la córnea ( queratitis ), hinchazón del disco óptico ( edema de papila , asociado con IIH ), fotofobia y otras alteraciones visuales. [11]
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la isotretinoína , pero varios estudios han demostrado que la isotretinoína induce la apoptosis (muerte celular programática) en varias células del cuerpo. La muerte celular puede instigarse en las glándulas de Meibomio , [35] [62] las células hipotalámicas , [63] las células del hipocampo [64] [65] y, importante para el tratamiento del acné, en las células de las glándulas sebáceas . [66] [67] La isotretinoína tiene una baja afinidad por los receptores del ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR), pero puede convertirse intracelularmente en metabolitos que actúan como agonistas de los receptores nucleares RAR y RXR . [10]
Un estudio sugiere que el fármaco amplifica la producción de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que se ha demostrado que reduce la producción de sebo al inducir la apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, al tiempo que exhibe un efecto antimicrobiano sobre Cutibacterium acnes . [68] [69] [70] El fármaco disminuye el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas. [71] La isotretinoína es el único fármaco disponible para el acné que afecta los cuatro procesos patógenos principales del acné, lo que lo distingue de tratamientos alternativos (como los antibióticos) y explica su eficacia en casos noduloquísticos graves. [72] El efecto de la isotretinoína sobre la producción de sebo puede ser temporal, [12] o la remisión de la enfermedad puede ser "completa y prolongada". [71] [73] [74]
Se ha especulado que la isotretinoína regula negativamente la enzima telomerasa y hTERT , inhibiendo la " inmortalización celular y la tumorigénesis ". [75] En un estudio de 2007, se demostró que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa MMP-9 ( gelatinasa ) en el sebo sin ninguna influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (los inhibidores tisulares de las metaloproteasas). [76] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Ya se sabe que las metaloproteasas desempeñan un papel importante en la patogénesis del acné. [77]
Una posible base biológica para los informes de casos de depresión implica una disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal (OFC) del lóbulo frontal . [46] También se ha descubierto que la disminución del metabolismo de la OFC se correlacionaba con los dolores de cabeza. [46] Las personas que informan dolor de cabeza como efecto secundario a menudo informan síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, especialmente depresión; Se ha establecido una relación estadísticamente significativa entre dolor de cabeza y depresión. [78] Se sugiere que las personas sensibles a los efectos del SNC inducidos por la isotretinoína también pueden ser susceptibles a otros efectos secundarios psiquiátricos como la depresión. [46]
Los estudios en ratones y ratas han encontrado que los retinoides, incluida la isotretinoína, se unen a los receptores dopaminérgicos del sistema nervioso central. [47] [79] [80] La isotretinoína puede afectar la neurotransmisión dopaminérgica al alterar la estructura de los receptores de dopamina y disminuir la actividad dopaminérgica. [48] El sistema dopaminérgico está implicado en numerosos trastornos psicológicos, incluida la depresión. También se cree que la isotretinoína afecta el sistema serotoninérgico : aumenta la expresión de los receptores 5-HT 1A en la neurona presináptica, que inhiben la secreción de serotonina. [48] La isotretinoína también aumenta directa e indirectamente la traducción de la proteína transportadora de serotonina (SERT), lo que lleva a una mayor recaptación y, en consecuencia, a una reducción de la disponibilidad sináptica de serotonina. [48]
La inhibición de la neurogénesis del hipocampo también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la depresión inducida por isotretinoína. [46] Otro efecto de la isotretinoína en el cerebro implica la función del ácido retinoico en el hipotálamo , el centro regulador hormonal del cerebro y parte del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal , una parte clave de la respuesta del cuerpo al estrés. [46] Otras regiones del cerebro reguladas por el ácido retinoico y potencialmente alteradas por la isotretinoína incluyen la corteza frontal y el cuerpo estriado . [46]
La isotretinoína oral se absorbe mejor cuando se toma con una comida rica en grasas, porque tiene un alto nivel de lipofilicidad . [81] La eficacia de la isotretinoína se duplica cuando se toma después de una comida rica en grasas en comparación con cuando se toma sin alimentos. [82] Debido a la relación molecular de la isotretinoína con la vitamina A, no debe tomarse con suplementos de vitamina A debido al peligro de toxicidad por sobredosis acumulativa. [83] Accutane también interactúa negativamente con la tetraciclina, otra clase de fármaco para el acné, y con preparaciones de progesterona en microdosis ('minipíldoras') , noretisterona / etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), hierba de San Juan , fenitoína y corticosteroides sistémicos .
La isotretinoína se une principalmente (99,9%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina . Se pueden detectar tres metabolitos de la isotretinoína en el plasma humano después de la administración oral: 4- oxo -isotretinoína, ácido retinoide (tretinoína) y ácido 4- oxo -retinoico (4- oxo -tretinoína). La isotretinoína también se oxida, de manera irreversible, a 4- oxo -isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4- oxo -tretinoína. Después de una dosis de 80 mg de suspensión líquida de 14 C-isotretinoína administrada por vía oral, la actividad del 14 C en sangre disminuye con una vida media de 90 horas. [81] Los metabolitos de la isotretinoína y sus conjugados se excretan luego en la orina y las heces del sujeto en cantidades relativamente iguales. [81] Después de una dosis oral única de 80 mg de isotretinoína a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la vida media de eliminación media ± DE (t 1/2 ) de isotretinoína y 4- oxo -isotretinoína fue de 21,0 ± 8,2 horas y 24,0 ± 5,3 horas, respectivamente. [81] Después de dosis únicas y múltiples, los índices de acumulación observados de isotretinoína oscilaron entre 0,90 y 5,43 en personas con acné quístico. [81]
El compuesto ácido 13-cis retinoico fue estudiado por primera vez en la década de 1960 en los Laboratorios Roche en Suiza por Werner Bollag como tratamiento para el cáncer de piel. Los experimentos completados en 1971 demostraron que era probable que el compuesto fuera ineficaz para el cáncer pero, sorprendentemente, podría ser útil para tratar el acné. Sin embargo, también demostraron que era probable que el compuesto causara defectos de nacimiento, por lo que, a la luz de los acontecimientos relacionados con la talidomida , Roche abandonó el producto. [84] En 1979, se publicó un artículo que informaba sobre la eficacia del fármaco como tratamiento del acné quístico y conglobado en catorce pacientes, trece de los cuales experimentaron la desaparición completa de su enfermedad. [71] En los ensayos clínicos, los sujetos fueron cuidadosamente seleccionados para evitar incluir mujeres que estaban o podrían quedar embarazadas. La solicitud de nuevo fármaco de Roche para la isotretinoína para el tratamiento del acné incluía datos que mostraban que el fármaco causaba defectos de nacimiento en conejos. [ cita médica necesaria ] La FDA aprobó la solicitud en 1982. [84]
Los científicos involucrados en los ensayos clínicos publicaron artículos advirtiendo sobre defectos de nacimiento al mismo tiempo que se lanzó el medicamento en los EE. UU., pero aun así, la isotretinoína fue adoptada rápida y ampliamente, tanto entre los dermatólogos como entre los médicos generales. Los casos de defectos congénitos aparecieron durante el primer año, lo que llevó a la FDA a comenzar a publicar informes de casos y a que Roche enviara cartas de advertencia a los médicos y colocara pegatinas de advertencia en los frascos de medicamentos, e incluyera advertencias más fuertes en las etiquetas. Se empezaron a presentar demandas contra Roche. En 1983, el comité asesor de la FDA se reunió y recomendó medidas más fuertes, que la FDA tomó y que en ese momento no tenían precedentes: advertir a los bancos de sangre que no aceptaran sangre de personas que tomaban el medicamento y agregar una advertencia en la etiqueta que aconsejaba a las mujeres que comenzaran a tomar anticonceptivos un mes antes de comenzar el medicamento. Sin embargo, el uso del fármaco siguió creciendo, al igual que el número de bebés que nacen con defectos congénitos. En 1985, la etiqueta se actualizó para incluir un recuadro de advertencia . A principios de 1988, la FDA convocó a otro comité asesor y los empleados de la FDA prepararon un memorando interno estimando que alrededor de 1.000 bebés habían nacido con defectos de nacimiento debidos a la isotretinoína, que se habían causado hasta alrededor de 1.000 abortos espontáneos y que entre 5.000 y 7.000 mujeres había tenido abortos debido a la isotretinoína. El memorando se filtró al New York Times [85] unos días antes de la reunión, lo que provocó una tormenta de atención de los medios. En la reunión del comité, los dermatólogos y Roche abogaron por mantener el medicamento en el mercado pero aumentar los esfuerzos de educación; Los pediatras y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) argumentaron a favor de retirar el medicamento del mercado. El comité recomendó restringir los médicos que podían recetar el medicamento y exigir una segunda opinión antes de poder prescribirlo. La FDA, creyendo que no tenía autoridad legal para restringir quién tenía derecho a recetar el medicamento, lo mantuvo en el mercado pero tomó medidas adicionales sin precedentes: exigió a Roche que hiciera advertencias aún más visibles y gráficas, proporcionara a los médicos formularios de consentimiento informado que se utilizarán al recetar el medicamento y realizar estudios de seguimiento para comprobar si las medidas estaban reduciendo la exposición de las mujeres embarazadas al medicamento. Roche implementó esas medidas y ofreció pagar el asesoramiento sobre anticoncepción y las pruebas de embarazo para las mujeres a las que se les recetó el medicamento; el programa se denominó "Programa de Prevención del Embarazo".
Un informe de los CDC publicado en 2000 [86] mostró problemas con el Programa de Prevención del Embarazo y demostró que el aumento de las prescripciones se debía a un uso no indicado en la etiqueta, y llevó a Roche a renovar su programa, renombrándolo como "Programa de Prevención Dirigido al Embarazo" y agregando cambios en las etiquetas, como requisitos para dos pruebas de embarazo, dos tipos de anticonceptivos y que los médicos proporcionen recetas directamente a los farmacéuticos; proporcionando materiales educativos adicionales y proporcionando pruebas de embarazo gratuitas. La FDA celebró otra reunión consultiva a finales de 2000 en la que nuevamente se debatió cómo evitar que las mujeres embarazadas queden expuestas al fármaco; los dermatólogos testificaron sobre la notable eficacia del fármaco, el impacto psicológico del acné y exigieron autonomía para prescribir el fármaco; otros argumentaron que se retirara el medicamento o se tomaran medidas mucho más estrictas. En 2001, la FDA anunció un nuevo esquema regulatorio llamado SMART (Sistema para controlar la teratogenicidad relacionada con Accutane) que exigía que Roche proporcionara materiales de capacitación definidos a los médicos y que los médicos firmaran y devolvieran una carta a Roche reconociendo que habían revisado los materiales de capacitación. , para que Roche luego envíe pegatinas a los médicos, que los médicos tendrían que colocar en las recetas que dan a las personas después de haber confirmado una prueba de embarazo negativa; las recetas sólo podían emitirse por 30 días y no podían renovarse, por lo que se requería una nueva prueba de embarazo para cada receta. [87]
En febrero de 2002, las patentes de Roche para la isotretinoína expiraron y ahora hay muchas otras empresas que venden versiones genéricas más baratas del medicamento. El 29 de junio de 2009, Roche Pharmaceuticals , el creador y distribuidor original de isotretinoína, interrumpió oficialmente tanto la fabricación como la distribución de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la empresa describió como razones comerciales relacionadas con una baja cuota de mercado (menos del 5%). , sumado al alto costo de defender demandas por lesiones personales presentadas por algunas personas que tomaron el medicamento. [88] Roche USA continúa defendiendo a Accutane y afirma haber tratado a más de 13 millones de personas desde su introducción en 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará fabricando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos. [89]
Entre otros, el actor James Marshall demandó a Roche por una enfermedad supuestamente relacionada con Accutane que provocó la extirpación de su colon . [90] El jurado, sin embargo, decidió que James Marshall tenía una enfermedad intestinal preexistente. [91]
En Estados Unidos se han llevado a cabo varios juicios sobre afirmaciones de enfermedad inflamatoria intestinal, y muchos de ellos han dado lugar a sentencias multimillonarias contra los fabricantes de isotretinoína. [92]
A partir de 2017, la isotretinoína se comercializaba bajo muchas marcas en todo el mundo: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen. , Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amnestima, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracné, Curacne, Curacné, Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, IsoGalen, Isogeril, Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoína, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinoinum, Isotrex, Isotrin, Isotroin, Izotek, Izotziaja, Lisacne, Lo catret , Mayesta, Medinac, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, Teweisi, Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME y Zoretanin. [1]
El fármaco combinado tópico eritromicina/isotretinoína combina el antibiótico eritromicina con isotretinoína y se ha comercializado con las marcas Isotrex Eritromicina, Isotrexin y Munderm. [1]
En resumen, puede producirse deterioro de la visión nocturna en pacientes tratados con isotretinoína.
Es posible que no sean infrecuentes las alteraciones subclínicas en los hallazgos del examen electrofisiológico en ausencia de cambios en la visión nocturna informados por el paciente.
La disminución de la visión nocturna parece ser reversible en la mayoría de los casos al suspender la isotretinoína, aunque las anomalías subclínicas en las pruebas electrofisiológicas pueden durar más de lo que se pensaba inicialmente.
Se cree que la isotretinoína causa problemas de visión nocturna al inhibir las retinol deshidrogenasas oculares, lo que lleva a una reducción en la formación del cromóforo visual 11-cis-retinal.
