Los adenovirus (miembros de la familia Adenoviridae ) son virus de tamaño mediano (90–100 nm ), sin envoltura (sin una bicapa lipídica externa) con una nucleocápside icosaédrica que contiene un genoma de ADN bicatenario . [2] Su nombre deriva de su aislamiento inicial de adenoides humanas en 1953. [3]
Tienen una amplia gama de huéspedes vertebrados ; en los humanos, se ha descubierto que más de 50 serotipos adenovirales distintos causan una amplia gama de enfermedades , desde infecciones respiratorias leves en niños pequeños (conocidas como resfriado común ) hasta enfermedades multiorgánicas potencialmente mortales en personas con un sistema inmunológico debilitado . [2]
Esta familia contiene los siguientes géneros : [4]
En los seres humanos, actualmente existen 88 adenovirus humanos (HAdV) en siete especies (adenovirus humanos A a G): [5]
Diferentes tipos/serotipos están asociados con diferentes afecciones: [12]
Todos estos tipos son llamados Mastadenovirus humanos A–G por el ICTV , porque todos son miembros del género Mastadenovirus .
Los adenovirus son de tamaño mediano (90–100 nm). [2] Los viriones están compuestos de una pieza lineal de ADN bicatenario dentro de una cápside icosaédrica . 240 proteínas hexónicas conforman la mayor parte de la cápside, mientras que doce bases de pentón cubren las esquinas del icosaedro. Las bases de pentón están asociadas con fibras salientes que ayudan a la unión a la célula huésped a través del receptor en su superficie. [14]
En 2010 se resolvió la estructura del adenovirus humano a nivel atómico, lo que lo convierte en el modelo de alta resolución más grande jamás creado. El virus está compuesto por alrededor de 1 millón de residuos de aminoácidos y pesa alrededor de 150 MDa . [15] [16]
El genoma del adenovirus es ADN bicatenario (ds) lineal, no segmentado, que tiene entre 26 y 48 k pb . [2] Esto permite que el virus lleve teóricamente de 22 a 40 genes . Aunque esto es significativamente más grande que otros virus de su grupo Baltimore , sigue siendo un virus muy simple y depende en gran medida de la célula huésped para la supervivencia y la replicación. Los genes de los adenovirus generalmente se pueden dividir en conjuntos bien conservados de unidades de transcripción con seis unidades de transcripción tempranas (E1A, E1B, E2A, E2B, E3 y E4) y una unidad de transcripción tardía que va de L1 a L5. Además, los adenovirus también contienen dos unidades de transcripción intermedias llamadas XI y IVa2. Para aumentar la economía genética viral, los adenovirus acomodan genes en ambas hebras de su dsDNA, lo que significa que la mayor parte de su genoma se utiliza para codificar proteínas. [17] Una característica interesante de este genoma viral es que tiene una proteína terminal de 55 kDa asociada a cada uno de los extremos 5' del dsADN lineal. Estos se utilizan como iniciadores en la replicación viral y garantizan que los extremos del genoma lineal del virus se repliquen adecuadamente. [ cita requerida ]
Los adenovirus poseen un genoma de dsADN lineal y son capaces de replicarse en el núcleo de las células de vertebrados utilizando la maquinaria de replicación del huésped. [2] La entrada de los adenovirus en la célula huésped implica dos conjuntos de interacciones entre el virus y la célula huésped. [2] La mayor parte de la acción ocurre en los vértices. La entrada en la célula huésped se inicia por el dominio de perilla de la proteína de fibra que se une al receptor celular. [2] Los dos receptores establecidos actualmente son: CD46 para los serotipos de adenovirus humanos del grupo B y el receptor de adenovirus/coxsackievirus (CAR) para todos los demás serotipos. [2] Hay algunos informes que sugieren que las moléculas MHC y los residuos de ácido siálico también funcionan en esta capacidad. A esto le sigue una interacción secundaria, donde un motivo en la proteína de base pentona (ver capsómero ) interactúa con una molécula de integrina . Es la interacción del correceptor la que estimula la entrada del adenovirus. Esta molécula de correceptor es la integrina αV . La unión a la integrina αV da como resultado la endocitosis de la partícula viral a través de fosas recubiertas de clatrina . La unión a la integrina αV estimula la señalización celular y, por lo tanto, induce la polimerización de actina , lo que facilita la endocitosis mediada por clatrina y da como resultado la entrada del virión en la célula huésped dentro de un endosoma . [18]
Una vez que el virus ha logrado ingresar a la célula huésped, el endosoma se acidifica, lo que altera la topología del virus al hacer que los componentes de la cápside se disuelvan. La cápside se desestabiliza y la proteína VI, que es uno de los constituyentes de la cápside (ver genoma del adenovirus ) se libera de ella. [19] La proteína VI contiene una hélice alfa anfipática N-terminal, un dominio helicoidal que exhibe propiedades tanto hidrofóbicas como hidrofílicas. Esta hélice anfipática permite la unión de la proteína VI a la membrana endosómica, lo que conduce a una curvatura grave de la membrana que finalmente altera el endosoma. [20] Estos cambios, así como la naturaleza tóxica de los pentones, destruyen el endosoma, lo que resulta en el movimiento del virión hacia el citoplasma. [2] Con la ayuda de los microtúbulos celulares , el virus es transportado al complejo del poro nuclear, por donde la partícula de adenovirus se desmonta. Posteriormente se libera el ADN viral, que puede ingresar al núcleo a través del poro nuclear . [21] Después de esto, el ADN se asocia con moléculas de histonas ya presentes en el núcleo, lo que le permite interactuar con la maquinaria de transcripción de la célula huésped. [22] Luego, puede ocurrir la expresión del gen viral, sin integrar el genoma viral en los cromosomas de la célula huésped, [23] y se pueden generar nuevas partículas virales.
El ciclo de vida del adenovirus está dividido por el proceso de replicación del ADN en dos fases: una fase temprana y una tardía. [2] En ambas fases, se genera una transcripción primaria que se empalma alternativamente para generar ARNm monocistrónicos compatibles con el ribosoma del huésped , lo que permite que los productos se traduzcan . [ cita requerida ]
Los genes tempranos son responsables de expresar principalmente proteínas reguladoras no estructurales . [2] El objetivo de estas proteínas es triple: alterar la expresión de las proteínas del huésped que son necesarias para la síntesis de ADN ; activar otros genes del virus (como la ADN polimerasa codificada por el virus ); y evitar la muerte prematura de la célula infectada por las defensas inmunes del huésped (bloqueo de la apoptosis , bloqueo de la actividad del interferón y bloqueo de la translocación y expresión del MHC de clase I ).
Algunos adenovirus, en condiciones especializadas, pueden transformar células utilizando sus productos genéticos tempranos. Se ha descubierto que E1A (se une a la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ) inmortaliza células primarias in vitro, lo que permite que E1B (se une al supresor de tumores p53 ) ayude a transformar las células de manera estable. Sin embargo, dependen entre sí para transformar con éxito la célula huésped y formar tumores . E1A es principalmente una proteína intrínsecamente desordenada y contiene el dominio CR3, que es fundamental para la activación transcripcional. [24]
La replicación del ADN separa las fases temprana y tardía. Una vez que los genes tempranos han liberado las proteínas virales, la maquinaria de replicación y los sustratos de replicación adecuados, puede ocurrir la replicación del genoma del adenovirus. Una proteína terminal que está unida covalentemente al extremo 5' del genoma del adenovirus actúa como cebador para la replicación. La ADN polimerasa viral luego utiliza un mecanismo de desplazamiento de cadena, a diferencia de los fragmentos de Okazaki convencionales utilizados en la replicación del ADN de los mamíferos, para replicar el genoma.
La última fase del ciclo de vida del adenovirus se centra en producir cantidades suficientes de proteína estructural para contener todo el material genético producido por la replicación del ADN. [2] Una vez que los componentes virales se han replicado con éxito, el virus se ensambla en sus capas de proteína y se libera de la célula como resultado de la lisis celular inducida por el virus . [2]
El adenovirus es capaz de reactivación por multiplicidad (MR) [25] (Yamamoto y Shimojo, 1971). La MR es el proceso por el cual dos o más genomas virales que contienen daño letal interactúan dentro de la célula infectada para formar un genoma viral viable. Dicha MR se demostró para el adenovirus 12 después de que los viriones se irradiaran con luz ultravioleta y se les permitió sufrir infecciones múltiples de células huésped. [25] En una revisión, se describieron numerosos ejemplos de MR en diferentes virus, y se sugirió que la MR es una forma común de interacción sexual que proporciona la ventaja de supervivencia de la reparación recombinatoria de los daños del genoma. [26]
Los adenovirus son inusualmente estables a los agentes químicos o físicos y a las condiciones adversas de pH , lo que les permite una supervivencia prolongada fuera del cuerpo y del agua. Los adenovirus se propagan principalmente a través de gotitas respiratorias, aunque también pueden propagarse por vía fecal y por aerosoles ( transmisión aérea ). [27] Las investigaciones sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la transmisión adenoviral proporcionan evidencia empírica que respalda la hipótesis de que los receptores de adenovirus/coxsackievirus (CAR) son necesarios para transportar los adenovirus a ciertos tipos de células progenitoras/naive. [28]
Los humanos infectados con adenovirus muestran una amplia gama de respuestas, desde ningún síntoma hasta las infecciones graves típicas del serotipo 14 del adenovirus .
El adenovirus de murciélago TJM (Bt-AdV-TJM) es una nueva especie del género Mastadenovirus aislada de Myotis y Scotophilus kuhlii en China. [29] Está más estrechamente relacionado con la musaraña arbórea y los AdV caninos. [30]
Se conocen bien dos tipos de adenovirus caninos , el tipo 1 y el 2. El tipo 1 (CAdV-1) causa hepatitis canina infecciosa , una enfermedad potencialmente mortal que implica vasculitis y hepatitis . La infección de tipo 1 también puede causar infecciones respiratorias y oculares. El CAdV-1 también afecta a los zorros ( Vulpes vulpes y Vulpes lagopus ) y puede causar hepatitis y encefalitis. El adenovirus canino 2 (CAdV-2) es una de las posibles causas de la tos de las perreras . Las vacunas básicas para perros incluyen el CAdV-2 vivo atenuado, que produce inmunidad al CAdV-1 y al CAdV-2. El CAdV-1 se utilizó inicialmente en una vacuna para perros, pero el edema corneal fue una complicación común. [31]
Se ha informado que el adenovirus de la ardilla (SqAdV) causa enteritis en las ardillas rojas de Europa, mientras que las ardillas grises parecen ser resistentes. El SqAdV está más estrechamente relacionado con el adenovirus de los conejillos de indias (GpAdV).
El adenovirus en reptiles es poco conocido, pero actualmente se están realizando investigaciones al respecto.
También se sabe que los adenovirus causan infecciones respiratorias en caballos , ganado vacuno , cerdos , ovejas y cabras . El adenovirus equino 1 también puede causar una enfermedad mortal en potros árabes inmunodeprimidos , que implica neumonía y destrucción del tejido pancreático y de las glándulas salivales . [31] El adenovirus Tupaia (TAV) (adenovirus 1 de la musaraña arbórea) se ha aislado de musarañas arbóreas.
El adenovirus otarino 1 se ha aislado de leones marinos ( Zalophus californianus ). [32]
Los adenovirus aviares están asociados con muchas enfermedades en las aves domésticas, como la hepatitis por cuerpos de inclusión , el síndrome de hidropericardio , [33] el síndrome de caída de la postura , la bronquitis de las codornices , las erosiones de la molleja y muchas afecciones respiratorias. También se han aislado de milanos negros salvajes (Milvus migrans). [34]
El adenovirus del mono titi se aisló de una colonia de monos. [35]
Actualmente existe una vacuna contra el adenovirus tipo 4 y 7 solo para el personal militar de los EE. UU. El personal militar de los EE. UU. es el receptor de esta vacuna porque puede tener un mayor riesgo de infección. [ cita requerida ] La vacuna contiene un virus vivo, que puede eliminarse en las heces y provocar la transmisión. La vacuna no está aprobada para su uso fuera del ejército, ya que no se ha probado ni estudiado en la población general ni en personas con sistemas inmunológicos debilitados. [ 36 ]
En el pasado, los reclutas militares estadounidenses eran vacunados contra dos serotipos de adenovirus, con la consiguiente disminución de las enfermedades causadas por esos serotipos. Esa vacuna ya no se fabrica. El 31 de octubre de 2011, el Mando de Investigación y Material Médico del Ejército de Estados Unidos anunció que el 18 de octubre de 2011 se había enviado a los centros de entrenamiento básico una nueva vacuna contra el adenovirus, que reemplazaba a la versión anterior que había dejado de producirse durante más de una década. [37]
La prevención del adenovirus, así como de otras enfermedades respiratorias, incluye lavarse las manos con frecuencia durante más de 20 segundos, evitar tocarse los ojos, la cara y la nariz con las manos sin lavar y evitar el contacto cercano con personas infectadas por adenovirus sintomático. A las personas infectadas por adenovirus sintomático se les recomienda además toser o estornudar en el brazo o el codo en lugar de en la mano, evitar compartir vasos y cubiertos y abstenerse de besar a otras personas. La cloración de las piscinas puede prevenir los brotes de conjuntivitis causados por adenovirus. [36]
El diagnóstico se basa en los síntomas y la historia clínica. Solo es necesario realizar pruebas en casos muy graves. Las pruebas incluyen análisis de sangre, hisopados de ojos, nariz o garganta, análisis de muestras de heces y radiografías de tórax. [38] En el laboratorio, el adenovirus se puede identificar mediante detección de antígenos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aislamiento del virus y serología. Incluso si se encuentra adenovirus presente, es posible que no sea la causa de ningún síntoma. Algunas personas inmunodeprimidas pueden eliminar el virus durante semanas y no presentar síntomas. [39]
La mayoría de las infecciones por adenovirus resultan en infecciones del tracto respiratorio superior. Las infecciones por adenovirus a menudo se presentan como conjuntivitis , amigdalitis (que puede verse exactamente como una faringitis estreptocócica y no se puede distinguir de esta, excepto mediante un cultivo de garganta), una infección de oído o crup . [40] Los adenovirus tipos 40 y 41 también pueden causar gastroenteritis . [41] Una combinación de conjuntivitis y amigdalitis es particularmente común en las infecciones por adenovirus.
Algunos niños (especialmente los más pequeños) pueden desarrollar bronquiolitis o neumonía por adenovirus , ambas graves. En los bebés, los adenovirus también pueden causar ataques de tos que se parecen casi exactamente a la tos ferina . Los adenovirus también pueden causar meningitis o encefalitis virales . En raras ocasiones, el adenovirus puede causar cistitis hemorrágica (inflamación de la vejiga urinaria, una forma de infección del tracto urinario , con sangre en la orina).
La mayoría de las personas se recuperan por sí solas de las infecciones por adenovirus, pero las personas inmunodeprimidas a veces mueren a causa de infecciones por adenovirus y, en raras ocasiones, incluso personas previamente sanas pueden morir a causa de estas infecciones. [42] Esto puede deberse a que, en ocasiones, la infección por adenovirus puede provocar trastornos cardíacos. Por ejemplo, en un estudio, algunas muestras cardíacas de pacientes con miocardiopatía dilatada dieron positivo para la presencia de adenovirus tipo 8. [43]
Los adenovirus suelen transmitirse por expectoración (por ejemplo, aerosoles), pero también pueden transmitirse por contacto con una persona infectada o por partículas virales que quedan en objetos como toallas y manijas de grifos. Algunas personas con gastroenteritis por adenovirus pueden eliminar el virus en las heces durante meses después de haber superado los síntomas. El virus puede transmitirse a través del agua de piscinas que no estén lo suficientemente cloradas.
Al igual que con muchas otras enfermedades, una buena práctica del lavado de manos es una forma de inhibir la transmisión de adenovirus de persona a persona. El calor y la lejía matan los adenovirus presentes en los objetos. [ cita requerida ]
No existen medicamentos antivirales probados para tratar las infecciones adenovirales, por lo que el tratamiento se dirige principalmente a los síntomas (como el paracetamol para la fiebre). El medicamento antiviral cidofovir ha ayudado a algunos de los pacientes que tenían casos graves de enfermedad; la cantidad de pacientes que ayudaron y en qué grado, y las complicaciones o síntomas particulares con los que ayudó, y cuándo y dónde sucedió esto, no se indicaron en la fuente. [44] Un médico puede administrar gotas antibióticas para los ojos para la conjuntivitis, mientras espera los resultados de los cultivos bacterianos, y para ayudar a prevenir infecciones bacterianas secundarias. Actualmente, no hay una vacuna contra el adenovirus disponible para el público en general, pero hay una vacuna disponible para el ejército de los Estados Unidos para los tipos 4 y 7.
Los adenovirus han sido durante mucho tiempo un vector viral popular para la terapia génica debido a su capacidad para afectar tanto a las células replicantes como a las no replicantes, acomodar transgenes grandes y codificar proteínas sin integrar material genético en el genoma de la célula huésped. [23] Más específicamente, se utilizan como vehículo para administrar terapia dirigida , [45] en forma de ADN recombinante o proteína. Esta terapia se ha encontrado especialmente útil en el tratamiento de enfermedades monogénicas (p. ej., fibrosis quística , SCID ligada al cromosoma X , deficiencia de alfa1-antitripsina ) y cáncer. [23] En China, el adenovirus oncolítico es un tratamiento aprobado para el cáncer. [46] Se utilizan modificaciones específicas en las proteínas de la fibra para dirigir el adenovirus a ciertos tipos de células; [47] se hace un gran esfuerzo para limitar la hepatotoxicidad y prevenir la insuficiencia orgánica múltiple. El dodecaedro de adenovirus puede calificar como una potente plataforma de administración de antígenos extraños a las células dendríticas mieloides humanas (MDC), y que las MDC lo presentan de manera eficiente a los linfocitos T CD8+ específicos de M1. [48]
Un problema de seguridad con los adenovirus es que pueden causar una respuesta inmune con una respuesta inflamatoria relacionada, como ocurrió con la muerte de Jesse Gelsinger en 1999. Para abordar este riesgo, se ha modificado el genoma de los genes virales para eliminar algunos genes virales. Una de esas modificaciones es el vector gutless que elimina casi todo el genoma viral. [49] : 58
El adenovirus se ha utilizado para la administración de sistemas de edición genética CRISPR/Cas9 , pero la alta reactividad inmunológica a la infección viral ha planteado desafíos en su uso en pacientes.
Los vectores de adenovirus modificados ( recombinantes ), incluidos los tipos incompetentes para la replicación, pueden transportar ADN que codifica antígenos específicos . [50]
Los adenovirus se han utilizado para producir vacunas de vector viral contra la COVID-19 . "En cuatro vacunas candidatas contra la COVID-19... Ad5... sirve como 'vector' para transportar el gen de la proteína de superficie del SARS-CoV-2". [51] El objetivo es expresar genéticamente la glicoproteína de la espícula del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo ( SARS-CoV-2 ). La vacuna contra la COVID-19 de Oxford-AstraZeneca , que ha sido aprobada para su uso, utiliza un vector de vacuna de adenovirus de chimpancé deficiente en replicación (ChAdOx1). [52] [53] La vacuna contra la COVID-19 de Janssen utiliza adenovirus recombinante modificado tipo 26 (Ad26). [54] Ad5-nCoV , [55] ImmunityBio y UQ-CSL V451 están utilizando adenovirus recombinante tipo 5 (Ad5) . El producto Gam-COVID-Vac (también conocido como Sputnik-V) es innovador porque se utiliza una vacuna basada en Ad26 el primer día y una vacuna basada en Ad5 el día 21. [54] Otro es ChAd-SARS-CoV-2-S ; la vacuna supuestamente evitó que los ratones que fueron modificados genéticamente para tener receptores ACE2 humanos (hACE2), presumiblemente receptores que permiten la entrada del virus a las células, se infectaran con SARS-CoV-2. [56] [57]
Entre los posibles problemas que puede plantear el uso de adenovirus como vectores de vacunas se incluyen los siguientes: el cuerpo humano desarrolla inmunidad al propio vector, lo que dificulta o imposibilita la administración de dosis de refuerzo posteriores. [58] En algunos casos, las personas ya tienen inmunidad preexistente a los adenovirus, lo que hace que la administración del vector sea ineficaz. [59]
El uso de vacunas Ad5 para COVID-19 preocupó a los investigadores que tenían experiencia con dos ensayos fallidos de una vacuna Ad5, Phambili y STEP, debido al mayor riesgo de que los pacientes varones no circuncidados contrajeran VIH-1 a través de sexo anal sin protección. [60] En ese momento, se concluyó que se puede observar un mayor riesgo de recepción de VIH para cualquier vacuna vectorial basada en Ad5. [61] En octubre de 2020, estos investigadores escribieron en The Lancet : "Sobre la base de estos hallazgos, nos preocupa que el uso de un vector Ad5 para la inmunización contra el SARS-CoV-2 pueda aumentar de manera similar el riesgo de adquisición de VIH-1 entre los hombres que reciben la vacuna". [62] [63] Las vacunas que utilizan otras tecnologías no se verían afectadas, pero Sputnik V , Convidecia y hAd5 de ImmunityBio sí. [64] Dos estudios encontraron que las células T CD4 específicas de Ad5 son más susceptibles a la infección por VIH que las células T CD4 específicas de ciertos otros vectores, como el citomegalovirus [65] y el virus de la viruela del canario . [66]
En comparación, un artículo de Science informó que China había aprobado la vacuna contra el ébola de CanSino basada en un vector Ad5. Se probó en Sierra Leona , que tenía una alta prevalencia de VIH , lo que hacía más probable que se detectaran tales problemas. El director ejecutivo de CanSino dijo "no hemos visto nada con la vacuna contra el ébola" y especuló que la susceptibilidad al VIH podría limitarse a las vacunas Ad5 que producían proteínas del VIH. En una investigación publicada en The Lancet en mayo, los investigadores de la empresa reconocieron la posibilidad, la calificaron de "controvertida" y dijeron que la vigilarían en los ensayos de la vacuna candidata contra el COVID-19 de la empresa . [51] [55] No se sabe en qué medida la discriminación LGBT en Sierra Leona podría haber contribuido a enmascarar un posible vínculo causal en el ensayo de la vacuna contra el ébola; mientras que el ensayo Step inscribió principalmente a hombres homosexuales y bisexuales, el ensayo Phambili inscribió principalmente a hombres y mujeres heterosexuales y aún así encontró una conexión aparente. [ cita requerida ]
