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Receptor de adenovirus y virus Coxsackie

El receptor de adenovirus y coxsackievirus (CAR) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CXADR . [5] [6] [7] La ​​proteína codificada por este gen es un receptor de membrana de tipo I para los virus coxsackie del grupo B y los adenovirus del subgrupo C. La proteína CAR se expresa en varios tejidos, incluidos el corazón , el cerebro y, de forma más general, las células epiteliales y endoteliales . En el músculo cardíaco , CAR se localiza en las estructuras del disco intercalado , que acoplan eléctrica y mecánicamente los cardiomiocitos adyacentes . CAR desempeña un papel importante en la patogénesis de la miocarditis , la miocardiopatía dilatada y en la susceptibilidad a la arritmia tras un infarto de miocardio o una isquemia miocárdica . Además, recientemente se ha identificado una isoforma de CAR (CAR-SIV) en el citoplasma de las células beta pancreáticas . Se ha sugerido que CAR-SIV reside en los gránulos secretores de insulina y podría estar involucrado en la infección viral de estas células. [8]

Estructura

La proteína CAR humana tiene un peso molecular teórico de 40,0 kDa y está compuesta por 365 aminoácidos . [9] El gen CAR humano (CXADR) se encuentra en el cromosoma 21. Se sabe que el empalme alternativo produce al menos 2 variantes de empalme conocidas como hCAR1 y hCAR2 y cada una está compuesta por al menos 7 exones. Los pseudogenes de este gen se encuentran en los cromosomas 15, 18 y 21. [7]

CAR es una proteína unida a la membrana transcelular con dos dominios extracelulares similares a Ig , un dominio transmembrana , un dominio citoplasmático y dos sitios de glicosilación ligados a N. CAR contiene dos bucles unidos por disulfuro (residuos 35-130 y 155-220). [10] El segmento N-terminal comprende los dos dominios extracelulares (D1 y D2). D1 es el más distal de la membrana y contiene un pliegue similar a V/Ig , mientras que D2 es más proximal. La cola citoplasmática de CAR contiene los aminoácidos G S I V , que se caracteriza como un motivo de unión a PDZ de clase 1 para interactuar con proteínas que contienen dominios PDZ . [11]

Se ha descubierto que la proteína se expresa en varias regiones del cuerpo, incluido el corazón , el cerebro y, de manera más general, las células epiteliales y endoteliales . Además, la expresión de CAR no se encuentra en líneas celulares normales o tumorales. La expresión de CAR en células endoteliales se puede regular mediante el tratamiento con fármacos. [12] [13]

Función

Funciona como una molécula de adhesión celular homofílica y heterófila a través de sus interacciones con glicoproteínas de la matriz extracelular como: fibronectina , agrina , laminina-1 y tenascina-R . [14] Además, se cree que regula el citoesqueleto a través de interacciones con actina y microtúbulos . Además, su dominio citoplasmático contiene supuestos sitios de fosforilación y un motivo de interacción PDZ que sugiere un papel de andamiaje. [ cita requerida ]

Cardíaco

El CAR es esencial para el desarrollo normal de los cardiomiocitos . La expresión de CAR es alta en los tejidos en desarrollo, incluidos el corazón y el cerebro; postnatalmente se expresa en células epiteliales y en el músculo cardíaco adulto , se localiza en los discos intercalados . [15] La eliminación de CAR es letal embrionaria en ratones el día 11,5, coordinada con anomalías graves del músculo cardíaco que incluyen hiperplasia ventricular izquierda , anomalías de la válvula sinoatrial , edema pericárdico , hemorragia torácica , degeneración de la pared miocárdica , apoptosis regional, densidad reducida y desorganización de las miofibrillas y mitocondrias agrandadas . [16] [17] [18] La eliminación específica de CAR en cardiomiocitos después del día embrionario 11 no tuvo un efecto notable en el desarrollo y la vida postnatal, lo que sugiere que CAR es fundamental durante una ventana temporal del desarrollo cardíaco. [18]

Los estudios que emplean transgénesis demuestran claramente que la función de CAR en los discos intercalados del músculo cardíaco es fundamental para el funcionamiento normal del corazón. La inactivación cardíaca específica de CAR provoca un bloqueo de primer grado o un bloqueo completo de la propagación de la conducción eléctrica en el nódulo AV . Esto se coordinó con la pérdida de conexina-45 en las uniones célula-célula de las membranas sarcolemales de las células del nódulo AV . Los ratones acabaron desarrollando miocardiopatía asociada a la desorganización de los discos intercalados y a la pérdida de la expresión de beta-catenina y ZO-1 en los cardiomiocitos ; los estudios también demostraron que CAR y conexina-45 forman un complejo proteico que requiere el motivo de unión a PDZ en CAR para su correcta formación. Además, CAR es necesario para la localización normal de conexina-45 , beta-catenina y ZO-1 en los discos intercalados . [19]

Estudios de corazones humanos han demostrado que una menor expresión de ARNm de CXADR está asociada con un alelo de riesgo en el cromosoma 21q21, que de hecho puede predisponer a los corazones a arritmias . Para discernir los fundamentos mecanísticos, se evaluaron corazones de ratones heterocigotos knock out de CAR sometidos a isquemia miocárdica aguda y mostraron una conducción ventricular más lenta, un inicio más temprano de arritmias ventriculares y una mayor susceptibilidad a las arritmias . Estos hallazgos se coordinaron con una reducción en la magnitud de la corriente de sodio en los discos intercalados ; CAR coprecipitó con NaV1.5, lo que puede proporcionar un vínculo mecanístico con este hallazgo. [20]

Neural y linfático

El CAR se expresa fuertemente en el sistema nervioso central en desarrollo, donde se cree que media el crecimiento de las neuritas . Además, la expresión del CAR es fácilmente detectable en el sistema nervioso adulto. [14]

También se ha demostrado que el CAR es fundamental para el desarrollo de la vasculatura linfática y en la formación de uniones entre células endoteliales linfáticas. [21]

Importancia clínica

CAR es un receptor tanto para el virus Coxsackie B como para el adenovirus 2 y 5, que son estructuralmente distintos. [22]

En pacientes con miocarditis o miocardiopatía dilatada , se han detectado ácidos nucleicos virales Coxsackie B2 elevados en muestras de biopsia de miocardio . [23] También se ha detectado ADN genómico adenoviral en biopsias de miocardio de pacientes con miocardiopatía idiopática o deterioro de la función ventricular izquierda de origen desconocido. [24] Los pacientes que presentaron muerte súbita por infarto agudo de miocardio tuvieron una mayor proporción de infección activa por el virus Coxsackie B en relación con los controles emparejados, lo que se coordinó con la localización interrumpida del sarcolema de la distrofina , lo que sugiere que la infección enteroviral puede empeorar el pronóstico de los pacientes con infarto agudo de miocardio . [25]

Se ha demostrado que el CAR desempeña un papel en la susceptibilidad a la arritmia y la fibrilación ventricular después de un infarto de miocardio , ya que el CXADR se encuentra cerca del locus 21q21, que está fuertemente asociado con estas agresiones. [20] [26] [27] [28]

Interacciones

Se ha demostrado que CAR interactúa con: MAGI-1b , [11] PICK1 , [11] PSD-95 , [11] ZO-1 , [29] NaV1.5 [20]

Referencias

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Lectura adicional

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