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aciclovir

Aciclovir , también conocido como aciclovir , [3] es un medicamento antiviral . [4] Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple , varicela y culebrilla . [5] Otros usos incluyen la prevención de infecciones por citomegalovirus después de un trasplante y complicaciones graves de la infección por el virus de Epstein-Barr . [5] [6] Puede tomarse por vía oral, aplicarse en forma de crema o inyectarse . [5]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y diarrea. [5] Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen problemas renales y niveles bajos de plaquetas . [5] Se recomienda mayor cuidado en personas con función hepática o renal deficiente. [5] Generalmente se considera seguro su uso durante el embarazo sin que se hayan observado daños. [5] [7] Parece ser seguro durante la lactancia . [8] [9] El aciclovir es un análogo de nucleósido que imita la guanosina . [5] Funciona disminuyendo la producción del ADN del virus . [5]

El aciclovir fue patentado en 1974 por Burroughs Wellcome y aprobado para uso médico en 1981. [10] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] [12] Está disponible como medicamento genérico y se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [1] En 2021, fue el medicamento número 169 más recetado en los Estados Unidos, con más de 3  millones de recetas. [13] [14]

Uso medico

Pastillas de 400 mg de aciclovir.

El aciclovir se usa para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple (VHS) y el virus de la varicela zóster , que incluyen: [2] [15] [16]

Su eficacia en el tratamiento de las infecciones por el virus de Epstein-Barr es menos clara. [5] No se ha encontrado que sea útil para la mononucleosis infecciosa debida al virus de Epstein-Barr. [18] El valaciclovir y el aciclovir actúan inhibiendo la replicación del ADN viral, pero en 2016 había poca evidencia de que fueran efectivos contra el virus de Epstein-Barr, son costosos, corren el riesgo de causar resistencia a los agentes antivirales y (en 1% a 10 % de los casos) puede provocar efectos secundarios desagradables . [19]

El aciclovir tomado por vía oral no parece disminuir el riesgo de dolor después del herpes zóster. [20] En personas con herpes ocular, el aciclovir puede ser más eficaz y seguro que la idoxuridina . [21] No está claro si las gotas para los ojos de aciclovir son más efectivas que las gotas para los ojos de brivudina . [21]

El aciclovir intravenoso es eficaz para tratar afecciones médicas graves causadas por diferentes especies de la familia del virus del herpes, incluidas infecciones graves localizadas por el virus del herpes, herpes genital grave, varicela y encefalitis herpesviral . También es eficaz en infecciones por herpes sistémicas o traumáticas, eccema herpético y meningitis herpesviral . Las revisiones de investigaciones que datan de la década de 1980 muestran que hay algún efecto en la reducción del número y la duración de las lesiones si se aplica aciclovir en una etapa temprana de un brote. [22] Las investigaciones muestran la eficacia del aciclovir tópico tanto en las etapas tempranas como tardías del brote, además de mejorar metodológicamente y en términos de certeza estadística con respecto a estudios anteriores. [23] Los ensayos con aciclovir muestran que este agente no tiene ningún papel en la prevención de la transmisión del VIH , pero puede ayudar a retardar la progresión de la enfermedad del VIH en personas que no toman terapia antirretroviral (TAR) . Este hallazgo enfatiza la importancia de probar estrategias simples y económicas distintas del TAR, como aciclovir y cotrimoxazol , en personas con VIH. [24]

El embarazo

Los CDC y otros han declarado que durante los primeros episodios graves recurrentes o de herpes genital, se puede utilizar aciclovir. [25] Para infecciones graves por VHS (especialmente VHS diseminado), también se puede utilizar aciclovir intravenoso. [26]

Los estudios en ratones, conejos y ratas (con dosis más de 10 veces el equivalente a la utilizada en humanos) administrados durante la organogénesis no han logrado demostrar defectos de nacimiento. [27] Los estudios en ratas a las que se les administró el equivalente a 63 veces las concentraciones estándar del fármaco en estado estacionario en humanos [Nota 1] en el día 10 de gestación mostraron anomalías en la cabeza y la cola. [27]

Los CDC recomiendan el aciclovir para el tratamiento de la varicela durante el embarazo, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. [28]

Aciclovir se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda tener precaución en mujeres en período de lactancia. En estudios de prueba limitados se ha demostrado que el lactante está expuesto a aproximadamente 0,3 mg/kg/día después de la administración oral de aciclovir a la madre. Si las madres lactantes tienen lesiones herpéticas cerca o en el pecho, se debe evitar la lactancia. [29] [30]

Efectos adversos

Terapia sistémica

Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥1% de los pacientes) asociadas con la terapia sistémica con aciclovir (oral o intravenoso) incluyen náuseas, vómitos, diarrea, encefalopatía (solo con uso intravenoso), reacciones en el lugar de la inyección (solo con uso intravenoso) y dolor de cabeza. En dosis altas, se han informado alucinaciones . Los efectos adversos poco frecuentes (0,1-1% de los pacientes) incluyen agitación, vértigo , confusión, mareos, edema , artralgia , dolor de garganta, estreñimiento, dolor abdominal, caída del cabello, erupción cutánea y debilidad. Los efectos adversos raros (<0,1% de los pacientes) incluyen coma, convulsiones, neutropenia , leucopenia , cristaluria , anorexia , fatiga, hepatitis , síndrome de Stevens-Johnson , necrólisis epidérmica tóxica , púrpura trombocitopénica trombótica , anafilaxia , [15] y síndrome de Cotard .

El aciclovir intravenoso puede causar nefrotoxicidad reversible hasta en 5% a 10% de los pacientes debido a la precipitación de cristales de aciclovir en el riñón. La nefropatía cristalina por aciclovir es más común cuando se administra aciclovir en infusión rápida y en pacientes con deshidratación e insuficiencia renal preexistente. Una hidratación adecuada, una velocidad de infusión más lenta y una dosificación basada en la función renal pueden reducir este riesgo. [31] [32] [33]

Se ha demostrado que el metabolito del aciclovir 9-carboximetoximetilguanina (9-CMMG) desempeña un papel en los eventos adversos neurológicos, particularmente en personas mayores y en personas con función renal reducida. [34] [35] [36]

Terapia tópica

La crema tópica de aciclovir se asocia comúnmente (≥1% de los pacientes) con: piel seca o descamación o sensaciones transitorias de escozor/ardor. Los efectos adversos poco frecuentes incluyen eritema o picazón. [15] Cuando se aplica en el ojo, el aciclovir se asocia comúnmente (≥1 % de los pacientes) con un escozor leve transitorio. Con poca frecuencia (0,1 a 1% de los pacientes), el aciclovir oftálmico se asocia con queratitis puntiforme superficial o reacciones alérgicas. [15]

Interacciones con la drogas

Ketoconazol : los estudios de replicación in vitro han encontrado una actividad antiviral sinérgica y dependiente de la dosis contra HSV-1 y HSV-2 cuando se administran con aciclovir. Sin embargo, este efecto no se ha establecido clínicamente y es necesario realizar más estudios para evaluar el verdadero potencial de esta sinergia. [37]

Probenecid : Se han demostrado informes de una mayor vida media del aciclovir, así como una disminución de la excreción urinaria y del aclaramiento renal en estudios en los que probenecid se administra simultáneamente con aciclovir. [29]

Interferón : efectos sinérgicos cuando se administra con aciclovir y se debe tener precaución al administrar aciclovir a pacientes que reciben interferón intravenoso. [38]

Zidovudina : aunque se administra a menudo con aciclovir en pacientes con VIH, se ha informado neurotoxicidad en al menos un paciente que presentó somnolencia extrema y letargo 30 a 60 días después de recibir aciclovir intravenoso; Los síntomas desaparecieron cuando se suspendió el aciclovir. [39]

Detección en fluidos biológicos.

El aciclovir puede cuantificarse en plasma o suero para controlar la acumulación del fármaco en pacientes con disfunción renal o para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas de sobredosis aguda. [40]

Mecanismo de acción

Comparación de las estructuras de guanosina y aciclovir.
Mecanismos (inhibición de la ADN polimerasa del HSV e incorporación del ADN del HSV) de acción del aciclovir

El aciclovir es convertido por la timidina quinasa viral en monofosfato de aciclovir, que luego es convertido por las quinasas de la célula huésped en trifosfato de aciclovir (ACV-TP, también conocido como aciclo- GTP ). [27] ACV-TP es un inhibidor muy potente de la replicación del ADN viral . "ACV-TP inhibe e inactiva competitivamente la ADN polimerasa viral ". [41] Su forma monofosfato también se incorpora al ADN viral, lo que resulta en la terminación de la cadena . [27] [42] [43]

Resistencia

La resistencia al aciclovir es poco común en personas con sistemas inmunológicos sanos, pero es más común (hasta un 10%) en personas con inmunodeficiencias que reciben profilaxis antiviral crónica (receptores de trasplantes, personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida debido a la infección por VIH). Los mecanismos de resistencia en el VHS incluyen timidina quinasa viral deficiente; y mutaciones en la timidina quinasa viral o la ADN polimerasa, que alteran la sensibilidad al sustrato. [44] [45]

Microbiología

"Placas producidas por el virus varicela zoster en monocapas de células MRC-5 ". Cuando el virus se estaba reproduciendo, cada pocillo contenía diferentes cantidades del fármaco antiviral aciclovir. Contando las placas (agujeros formados por el virus en la capa de células) se calculó la potencia del aciclovir contra el virus.

El aciclovir es activo contra la mayoría de las especies de la familia de los herpesvirus . En orden descendente de actividad: [46] [47]

Farmacocinética

El aciclovir es poco soluble en agua y tiene una escasa biodisponibilidad oral (15 a 30%), por lo que es necesaria la administración intravenosa si se requieren concentraciones elevadas. Cuando se administra por vía oral, la concentración plasmática máxima se produce después de 1 a 2 horas. Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, el aciclovir es un fármaco de Clase III, es decir, soluble y de baja permeabilidad intestinal. [48] ​​El aciclovir tiene una alta tasa de distribución; Se informa que la unión a proteínas oscila entre el 9 y el 33%. [49] La vida media de eliminación (t 1/2 ) del aciclovir depende del grupo de edad; los recién nacidos tienen 1/2 de 4 horas, los niños de 1 a 12 años tienen 1/2 de 2 a 3 horas, mientras que los adultos tienen 1/2 de 3 horas. [2]

Química

Los detalles de la síntesis de aciclovir fueron publicados por primera vez por científicos de la Universidad de Buffalo . [50]

En el primer paso mostrado, se alquiló 2,6- dicloropurina con 1-benzoiloxi-2-clorometoxietano. El grupo cloro en la posición 6 del anillo heterocíclico es más reactivo que el cloro en la posición 2, por lo que puede ser reemplazado selectivamente por un grupo amino , que luego se convirtió en una amida usando ácido nitroso . Finalmente, el cloro restante fue reemplazado por el grupo amino del aciclovir usando amoníaco en metanol. [51] Se han revisado esta síntesis y otros métodos para preparar el compuesto. [52]

Historia

El aciclovir fue visto como el comienzo de una nueva era en la terapia antiviral, ya que es extremadamente selectivo y de baja citotoxicidad . [4] Desde su descubrimiento a mediados de la década de 1970, se ha utilizado como un fármaco eficaz para el tratamiento de infecciones causadas por la mayoría de las especies conocidas de la familia de los herpesvirus, incluidos los virus del herpes simple y de la varicela zoster. Los nucleósidos aislados de una esponja caribeña , Cryptotethya crypta , fueron la base para la síntesis de aciclovir. [53] [54] [55] Fue codescubierto por Howard Schaeffer después de su trabajo con Robert Vince , S. Bittner y S. Gurwara sobre el análogo de adenosina acicloadenosina, que mostró una actividad antiviral prometedora. [50] Más tarde, Schaeffer se unió a Burroughs Wellcome y continuó el desarrollo de aciclovir con la farmacóloga Gertrude B. Elion . [56] En 1979 se emitió una patente estadounidense sobre el aciclovir que incluía a Schaeffer como inventor. [57] Más tarde, Vince inventó el abacavir , un fármaco nRTI para pacientes con VIH. [58] Elion recibió el Premio Nobel de Medicina de 1988 , en parte por el desarrollo del aciclovir. [59]

Una forma de profármaco relacionada , el valaciclovir, entró en uso médico en 1995. Se convierte en aciclovir en el cuerpo después de su absorción. [60]

En 2009, el aciclovir en combinación con crema de hidrocortisona, comercializado como Xerese, fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento temprano del herpes labial recurrente (herpes labial) para reducir la probabilidad de herpes labial ulcerativo y acortar el tiempo de curación de la lesión en adultos y niños (de seis años en adelante). [61] [62]

sociedad y Cultura

Nombres

Aciclovir es el nombre común internacional (INN) y el nombre aprobado británico (BAN), mientras que aciclovir es el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) y el antiguo nombre aprobado británico. [ cita necesaria ]

Originalmente se comercializó como Zovirax; Las patentes expiraron en la década de 1990 y desde entonces es genérico y se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [1]

Notas

  1. ^ Sujeto a las mismas condiciones que antes.

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