La diabetes tipo 1 ( DT1 ), anteriormente conocida como diabetes juvenil , es una enfermedad autoinmune que se produce cuando el sistema inmunológico del cuerpo destruye las células pancreáticas (beta) . [5] La insulina es una hormona que el cuerpo necesita para almacenar y convertir el azúcar en sangre en energía. [6] La DT1 produce niveles altos de azúcar en sangre en el cuerpo antes del tratamiento. [7] Los síntomas comunes incluyen micción frecuente , aumento de sed , aumento de hambre , pérdida de peso y otras complicaciones. [5] [8] Los síntomas adicionales pueden incluir visión borrosa , cansancio y cicatrización lenta de heridas (debido al deterioro del flujo sanguíneo). [6] Si bien algunos casos tardan más, los síntomas suelen aparecer en semanas o unos meses. [9] [7]
La causa de la diabetes tipo 1 no se entiende completamente, aunque ha habido estudios recientes que sugieren un vínculo con HLA-DR3/DR4-DQ8 [10] [5] pero se cree que implica una combinación de factores genéticos y ambientales [11] . [7] El mecanismo subyacente implica una destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas . [6] La diabetes se diagnostica analizando el nivel de azúcar o hemoglobina glucosilada (HbA1C) en la sangre. [12] [13]
La diabetes tipo 1 generalmente se puede distinguir de la tipo 2 mediante pruebas para detectar la presencia de autoanticuerpos [12] y/o niveles decrecientes/ausencia de péptido C.
No se conoce ninguna forma de prevenir la diabetes tipo 1. [5] Se requiere tratamiento con insulina para la supervivencia. [7] La terapia con insulina generalmente se administra mediante una inyección justo debajo de la piel, pero también se puede administrar mediante una bomba de insulina . [14] Una dieta para diabéticos , ejercicio y modificaciones del estilo de vida se consideran piedras angulares del tratamiento. [6] Si no se trata, la diabetes puede causar muchas complicaciones. [5] Las complicaciones de inicio relativamente rápido incluyen cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar no cetósico . [12] Las complicaciones a largo plazo incluyen enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular, insuficiencia renal , úlceras en los pies y daño a los ojos . [5] Además, dado que la insulina reduce los niveles de azúcar en sangre, pueden surgir complicaciones por niveles bajos de azúcar en sangre si se toma más insulina de la necesaria. [12]
La diabetes tipo 1 representa un estimado del 5 al 10% de todos los casos de diabetes. [15] Se desconoce el número de personas afectadas a nivel mundial, aunque se estima que alrededor de 80.000 niños desarrollan la enfermedad cada año. [12] Dentro de los Estados Unidos, se estima que el número de personas afectadas es de uno a tres millones. [12] [16] Las tasas de la enfermedad varían ampliamente, con aproximadamente un caso nuevo por cada 100.000 por año en Asia Oriental y América Latina y alrededor de 30 casos nuevos por cada 100.000 por año en Escandinavia y Kuwait . [17] [18] Por lo general, comienza en niños y adultos jóvenes, pero puede comenzar a cualquier edad. [7] [19]
La diabetes tipo 1 puede desarrollarse a cualquier edad, con un pico de aparición durante la infancia y la adolescencia. Por otro lado, la aparición en la edad adulta a menudo se diagnostica erróneamente inicialmente como tipo 2. [ 19] [20] [21] [22] El signo principal de la diabetes tipo 1 es un nivel muy alto de azúcar en sangre, que generalmente se manifiesta en los niños como unos pocos días a semanas de poliuria (aumento de la micción), polidipsia (aumento de la sed) y pérdida de peso después de estar expuestos a un factor desencadenante que incluye infecciones, ejercicio extenuante, deshidratación [23] [24] [25] . [26] [27] Los niños también pueden experimentar aumento del apetito , visión borrosa, enuresis , infecciones cutáneas recurrentes, candidiasis del perineo , irritabilidad y reducción del rendimiento escolar. [26] [27] Los adultos con diabetes tipo 1 tienden a tener síntomas más variados, que aparecen durante meses, en lugar de días o semanas. [28] [27]
La falta prolongada de insulina puede causar cetoacidosis diabética , caracterizada por mal aliento afrutado, confusión mental, fatiga persistente, piel seca o enrojecida, dolor abdominal, náuseas o vómitos y dificultad para respirar. [28] [29] Los análisis de sangre y orina revelan niveles inusualmente altos de glucosa y cetonas en la sangre y la orina. [30] La cetoacidosis no tratada puede progresar rápidamente a pérdida de conciencia, coma y muerte. [30] El porcentaje de niños cuya diabetes tipo 1 comienza con un episodio de cetoacidosis diabética varía ampliamente según la geografía, tan bajo como el 15% en partes de Europa y América del Norte, y tan alto como el 80% en el mundo en desarrollo. [30]
La diabetes tipo 1 es causada por la destrucción de las células β (las únicas células del cuerpo que producen insulina) y la consiguiente deficiencia progresiva de insulina. Sin insulina, el cuerpo no puede responder eficazmente a los aumentos de azúcar en sangre. Debido a esto, las personas con diabetes tienen hiperglucemia persistente. [31] En el 70-90% de los casos, las células β son destruidas por el propio sistema inmunológico, por razones que no están del todo claras. [31] Los componentes mejor estudiados de esta respuesta autoinmune son los anticuerpos dirigidos a las células β que comienzan a desarrollarse en los meses o años antes de que aparezcan los síntomas. [31] Por lo general, alguien desarrollará primero anticuerpos contra la insulina o la proteína GAD65 , seguidos eventualmente por anticuerpos contra las proteínas IA-2 , IA-2β y/o ZNT8 . Las personas con un nivel más alto de estos anticuerpos, especialmente aquellos que los desarrollan a temprana edad, tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 sintomática. [32] El desencadenante del desarrollo de estos anticuerpos sigue sin estar claro. [33] Se han propuesto varias teorías explicativas y la causa puede involucrar susceptibilidad genética, un desencadenante diabetogénico y/o exposición a un antígeno . [34] El 10-30% restante de diabéticos tipo 1 tienen destrucción de células β pero ningún signo de autoinmunidad; esto se llama diabetes tipo 1 idiopática y su causa es desconocida. [31]
Se han estudiado diversos riesgos ambientales en un intento de comprender qué desencadena la autoinmunidad destructora de células β . Muchos aspectos del medio ambiente y la historia de vida están asociados con ligeros aumentos en el riesgo de diabetes tipo 1, sin embargo, la conexión entre cada riesgo y la diabetes a menudo sigue sin estar clara. El riesgo de diabetes tipo 1 es ligeramente mayor para los niños cuyas madres son obesas o mayores de 35 años, o para los niños nacidos por cesárea . [35] De manera similar, el aumento de peso de un niño en el primer año de vida, el peso total y el IMC se asocian con un riesgo ligeramente mayor de diabetes tipo 1. [35] Algunos hábitos alimentarios también se han asociado con el riesgo de diabetes tipo 1, a saber, el consumo de leche de vaca y la ingesta de azúcar en la dieta. [35] Los estudios en animales y algunos estudios grandes en humanos han encontrado pequeñas asociaciones entre el riesgo de diabetes tipo 1 y la ingesta de gluten o fibra dietética ; sin embargo, otros estudios grandes en humanos no han encontrado tal asociación. [35] Se han investigado muchos desencadenantes ambientales potenciales en estudios humanos a gran escala y se ha descubierto que no están asociados con el riesgo de diabetes tipo 1, incluida la duración de la lactancia materna, el momento de la introducción de la leche de vaca en la dieta, el consumo de vitamina D, los niveles sanguíneos de vitamina D activa y la ingesta materna de ácidos grasos omega-3 . [35] [36]
Una hipótesis de larga data sobre un desencadenante ambiental es que alguna infección viral en etapas tempranas de la vida contribuye al desarrollo de diabetes tipo 1. Gran parte de este trabajo se ha centrado en los enterovirus , y algunos estudios han encontrado ligeras asociaciones con la diabetes tipo 1, mientras que otros no han encontrado ninguna. [37] Estudios humanos a gran escala han buscado, pero aún no han encontrado, una asociación entre la diabetes tipo 1 y varias otras infecciones virales, incluidas las infecciones de la madre durante el embarazo. [37] Por el contrario, algunos han postulado que la exposición reducida a patógenos en el mundo desarrollado aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes, a menudo llamada la hipótesis de la higiene . Varios estudios de factores relacionados con la higiene (incluido el hacinamiento en el hogar, la asistencia a guarderías, la densidad de población, las vacunas infantiles, la medicación antihelmíntica y el uso de antibióticos durante la vida temprana o el embarazo) no muestran ninguna asociación con la diabetes tipo 1. [38]
La diabetes tipo 1 es en parte causada por la genética, y los miembros de la familia de diabéticos tipo 1 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. En la población general, el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 es de alrededor de 1 en 250. Para alguien cuyo padre tiene diabetes tipo 1, el riesgo aumenta al 1-9%. Si un hermano tiene diabetes tipo 1, el riesgo es del 6-7%. Si el gemelo idéntico de alguien tiene diabetes tipo 1, tiene un 30-70% de riesgo de desarrollarla. [39]
Aproximadamente la mitad de la heredabilidad de la enfermedad se debe a variaciones en tres genes HLA de clase II involucrados en la presentación de antígenos : HLA-DRB1 , HLA-DQA1 y HLA-DQB1 . [39] Los patrones de variación asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 se denominan HLA-DR3 y HLA-DR4 - HLA-DQ8 , y son comunes en personas de ascendencia europea. Un patrón asociado con un riesgo reducido de diabetes tipo 1 se denomina HLA-DR15 - HLA-DQ6 . [39] Los grandes estudios de asociación de todo el genoma han identificado docenas de otros genes asociados con el riesgo de diabetes tipo 1, principalmente genes involucrados en el sistema inmunológico . [39]
Algunos medicamentos pueden reducir la producción de insulina o dañar las células β, lo que resulta en una enfermedad similar a la diabetes tipo 1. El fármaco antiviral didanosina desencadena la inflamación del páncreas en el 5 al 10% de quienes lo toman, a veces causando daño duradero a las células β. [40] De manera similar, hasta el 5% de quienes toman el fármaco antiprotozoario pentamidina experimentan destrucción de células β y diabetes. [40] Varios otros fármacos causan diabetes al reducir reversiblemente la secreción de insulina, a saber, las estatinas (que también pueden dañar las células β), los inmunosupresores postrasplante ciclosporina A y tacrolimus , el fármaco contra la leucemia L-asparaginasa y el antibiótico gatifloxicina. [40] [41]
La diabetes se diagnostica generalmente mediante un análisis de sangre que muestra niveles de azúcar en sangre inusualmente altos. La Organización Mundial de la Salud define la diabetes como niveles de azúcar en sangre iguales o superiores a 7,0 mmol/L (126 mg/dL) después de un ayuno de al menos ocho horas, o un nivel de glucosa igual o superior a 11,1 mmol/L (200 mg/dL) dos horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral . [42] La Asociación Estadounidense de Diabetes también recomienda un diagnóstico de diabetes para cualquier persona que presente síntomas de hiperglucemia y niveles de azúcar en sangre en cualquier momento iguales o superiores a 11,1 mmol/L, o niveles de hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1C) iguales o superiores a 48 mmol/mol. [43]
Una vez que se establece un diagnóstico de diabetes, la diabetes tipo 1 se distingue de otros tipos mediante un análisis de sangre para detectar la presencia de autoanticuerpos que se dirigen a varios componentes de la célula beta. [44] Las pruebas más comúnmente disponibles detectan anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico , el citoplasma de la célula beta o la insulina, cada uno de los cuales es el objetivo de los anticuerpos en alrededor del 80% de los diabéticos tipo 1. [44] Algunos proveedores de atención médica también tienen acceso a pruebas de anticuerpos dirigidos a las proteínas de la célula beta IA-2 y ZnT8 ; estos anticuerpos están presentes en alrededor del 58% y el 80% de los diabéticos tipo 1 respectivamente. [44] Algunos también realizan pruebas de péptido C , un subproducto de la síntesis de insulina. Los niveles muy bajos de péptido C son indicativos de diabetes tipo 1. [44]
El pilar del tratamiento de la diabetes tipo 1 es la inyección regular de insulina para controlar la hiperglucemia. [45] Las inyecciones de insulina por vía subcutánea utilizando una jeringa o una bomba de insulina son necesarias varias veces al día, ajustando las dosis para tener en cuenta la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la actividad física. [45] El objetivo del tratamiento es mantener el azúcar en sangre en un rango normal (80-130 mg/dl antes de una comida; <180 mg/dl después) tan a menudo como sea posible. [46] Para lograr esto, las personas con diabetes a menudo controlan sus niveles de glucosa en sangre en casa. Alrededor del 83% de los diabéticos tipo 1 controlan su glucosa en sangre mediante pruebas de sangre capilar : pinchando el dedo para extraer una gota de sangre y determinando la glucosa en sangre con un glucómetro . [47] La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda medir la glucosa en sangre alrededor de 6 a 10 veces al día: antes de cada comida, antes de hacer ejercicio, antes de acostarse, ocasionalmente después de una comida y en cualquier momento en que alguien sienta los síntomas de hipoglucemia . [47] Alrededor del 17% de las personas con diabetes tipo 1 utilizan un monitor continuo de glucosa , un dispositivo con un sensor debajo de la piel que mide constantemente los niveles de glucosa y comunica esos niveles a un dispositivo externo. [47] El monitoreo continuo de la glucosa se asocia con un mejor control del azúcar en sangre que el análisis de sangre capilar solo; sin embargo, el monitoreo continuo de la glucosa tiende a ser sustancialmente más costoso. [47] Los proveedores de atención médica también pueden monitorear los niveles de hemoglobina A1C de una persona, que reflejan el azúcar en sangre promedio durante los últimos tres meses. [48] La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda un objetivo de mantener los niveles de hemoglobina A1C por debajo del 7% para la mayoría de los adultos y del 7,5% para los niños. [48] [49]
El objetivo de la terapia con insulina es imitar la secreción normal de insulina pancreática: niveles bajos de insulina presentes constantemente para apoyar el metabolismo básico, más la secreción de dos fases de insulina adicional en respuesta al alto nivel de azúcar en sangre, luego una fase extendida de secreción continua de insulina. [50] Esto se logra combinando diferentes preparaciones de insulina que actúan con diferentes velocidades y duraciones. El estándar de atención para la diabetes tipo 1 es un bolo de insulina de acción rápida 10 a 15 minutos antes de cada comida o refrigerio, y según sea necesario para corregir la hiperglucemia. [50] Además, se logran niveles bajos constantes de insulina con una o dos dosis diarias de insulina de acción prolongada , o mediante una infusión constante mediante una bomba de insulina. [50] La dosis exacta de insulina adecuada para cada inyección depende del contenido de la comida/refrigerio y de la sensibilidad de la persona a la insulina, y, por lo tanto, generalmente la calcula la persona con diabetes o un miembro de la familia a mano o con un dispositivo de asistencia (calculadora, gráfico, aplicación móvil , etc.). [50] A las personas que no pueden manejar estos regímenes intensivos de insulina a veces se les prescriben planes alternativos que se basan en mezclas de insulina de acción rápida o corta y de acción intermedia , que se administran en horarios fijos junto con comidas en horarios y composición de carbohidratos planificados previamente. [50] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención ahora recomienda los sistemas de insulina de circuito cerrado como una opción para todas las mujeres con diabetes tipo 1 que están embarazadas o planean quedarse embarazadas. [51] [52] [53]
Un medicamento no insulínico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la diabetes tipo 1 es el análogo de amilina pramlintida , que reemplaza a la hormona de las células beta amilina. La adición de pramlintida a las inyecciones de insulina a la hora de las comidas reduce el aumento del nivel de azúcar en sangre después de una comida, lo que mejora el control del azúcar en sangre. [54] Ocasionalmente, se prescriben metformina , agonistas del receptor de GLP-1 , inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 o inhibidores de SGLT2 fuera de etiqueta a personas con diabetes tipo 1, aunque menos del 5% de los diabéticos tipo 1 usan estos medicamentos. [45]
Además de la insulina, la principal forma en que los diabéticos tipo 1 controlan su nivel de azúcar en sangre es aprendiendo cómo los distintos alimentos afectan sus niveles de azúcar en sangre. Esto se hace principalmente mediante el seguimiento de su ingesta de carbohidratos , el tipo de alimento con el mayor impacto en el nivel de azúcar en sangre. [55] En general, a las personas con diabetes tipo 1 se les aconseja seguir un plan de alimentación individualizado en lugar de uno predeterminado. [56] Hay campamentos para niños para enseñarles cómo y cuándo usar o controlar su insulina sin la ayuda de los padres. [57] Como el estrés psicológico puede tener un efecto negativo en la diabetes, se han recomendado una serie de medidas que incluyen: hacer ejercicio, adoptar un nuevo pasatiempo o unirse a una organización benéfica, entre otras. [58]
El ejercicio regular es importante para mantener la salud general, aunque el efecto del ejercicio sobre el azúcar en sangre puede ser difícil de predecir. [59] La insulina exógena puede reducir el azúcar en sangre, dejando a las personas con diabetes en riesgo de hipoglucemia durante e inmediatamente después del ejercicio, y nuevamente siete a once horas después del ejercicio (llamado "efecto de retraso"). [59] Por el contrario, el ejercicio de alta intensidad puede resultar en una escasez de insulina y la consiguiente hiperglucemia. [59] El riesgo de hipoglucemia se puede controlar comenzando el ejercicio cuando el azúcar en sangre es relativamente alto (por encima de 100 mg / dL), ingiriendo carbohidratos durante o poco después del ejercicio y reduciendo la cantidad de insulina inyectada dentro de las dos horas posteriores al ejercicio planificado. [59] De manera similar, el riesgo de hiperglucemia inducida por el ejercicio se puede controlar evitando el ejercicio cuando los niveles de insulina son muy bajos, cuando el azúcar en sangre es extremadamente alto (por encima de 350 mg / dL) o cuando uno se siente mal. [59]
En algunos casos, las personas pueden recibir trasplantes de páncreas o de células de islotes aislados para restablecer la producción de insulina y aliviar los síntomas diabéticos. El trasplante de páncreas completo es poco común, debido en parte a los pocos órganos de donantes disponibles y a la necesidad de una terapia inmunosupresora de por vida para prevenir el rechazo del trasplante . [60] [61] La Asociación Estadounidense de Diabetes recomienda el trasplante de páncreas solo en personas que también requieren un trasplante de riñón o que tienen dificultades para realizar una terapia regular con insulina y experimentan efectos secundarios graves repetidos de un control deficiente del azúcar en sangre. [61] La mayoría de los trasplantes de páncreas se realizan simultáneamente con un trasplante de riñón, con ambos órganos del mismo donante . [62] El páncreas trasplantado continúa funcionando durante al menos cinco años en alrededor de tres cuartas partes de los receptores, lo que les permite dejar de tomar insulina. [63]
Los trasplantes de islotes solos se han vuelto cada vez más comunes. [64] Los islotes pancreáticos se aíslan de un páncreas de donante, luego se inyectan en la vena porta del receptor desde donde se implantan en el hígado del receptor. [65] En casi la mitad de los receptores, el trasplante de islotes continúa funcionando lo suficientemente bien como para que todavía no necesiten insulina exógena cinco años después del trasplante. [66] Si un trasplante falla, los receptores pueden recibir inyecciones posteriores de islotes de donantes adicionales en la vena porta. [65] Al igual que con el trasplante de páncreas completo, el trasplante de islotes requiere inmunosupresión de por vida y depende del suministro limitado de órganos de donantes; por lo tanto, está limitado de manera similar a las personas con diabetes grave mal controlada y a las que han tenido o están programadas para un trasplante de riñón. [64] [67]
La terapia celular alogénica (de donante) de islotes pancreáticos Donislecel (Lantidra) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2023. [68]
La diabetes tipo 1 es el resultado de la destrucción de las células beta pancreáticas, aunque no está claro qué desencadena esa destrucción. [69] Las personas con diabetes tipo 1 tienden a tener más células T CD8+ y células B que se dirigen específicamente a los antígenos de los islotes que las personas sin diabetes tipo 1, lo que sugiere un papel del sistema inmunológico adaptativo en la destrucción de las células beta. [69] [70] Los diabéticos tipo 1 también tienden a tener una función reducida de las células T reguladoras , lo que puede exacerbar la autoinmunidad. [69] La destrucción de las células beta da como resultado la inflamación del islote de Langerhans, llamada insulitis . Estos islotes inflamados tienden a contener células T CD8+ y, en menor medida, células T CD4+ . [69] Las anomalías en el páncreas o en las propias células beta también pueden contribuir a la destrucción de las células beta. Los páncreas de las personas con diabetes tipo 1 tienden a ser más pequeños, más ligeros y tienen vasos sanguíneos anormales, inervaciones nerviosas y organización de la matriz extracelular . [71] Además, las células beta de las personas con diabetes tipo 1 a veces sobreexpresan moléculas HLA de clase I (responsables de la señalización al sistema inmunológico) y tienen mayor estrés en el retículo endoplásmico y problemas para sintetizar y plegar nuevas proteínas, cualquiera de los cuales podría contribuir a su desaparición. [71]
El mecanismo por el cual las células beta mueren en realidad probablemente involucra tanto la necroptosis como la apoptosis , inducida o exacerbada por las células T CD8+ y los macrófagos . [72] La necroptosis puede ser desencadenada por células T activadas, que secretan granzimas tóxicas y perforina , o indirectamente como resultado de un flujo sanguíneo reducido o la generación de especies reactivas de oxígeno . [72] A medida que algunas células beta mueren, pueden liberar componentes celulares que amplifican la respuesta inmune, exacerbando la inflamación y la muerte celular. [72] Los páncreas de personas con diabetes tipo 1 también tienen signos de apoptosis de células beta, vinculada a la activación de las vías de la cinasa Janus y TYK2 . [72]
La ablación parcial de la función de las células beta es suficiente para causar diabetes; en el momento del diagnóstico, las personas con diabetes tipo 1 a menudo aún tienen una función detectable de las células beta. Una vez que se inicia la terapia con insulina, muchas personas experimentan un resurgimiento de la función de las células beta y pueden pasar un tiempo con poco o ningún tratamiento con insulina, lo que se denomina "fase de luna de miel". [71] Esta fase finalmente desaparece a medida que las células beta continúan destruyéndose y se requiere nuevamente el tratamiento con insulina. [71] La destrucción de las células beta no siempre es completa, ya que entre el 30 y el 80 % de los diabéticos tipo 1 producen pequeñas cantidades de insulina años o décadas después del diagnóstico. [71]
La aparición de diabetes autoinmune se acompaña de una alteración de la capacidad para regular la hormona glucagón [73] , que actúa en antagonismo con la insulina para regular el azúcar en sangre y el metabolismo. La destrucción progresiva de las células beta conduce a una disfunción en las células alfa vecinas que secretan glucagón, lo que exacerba las desviaciones de la euglucemia en ambas direcciones; la sobreproducción de glucagón después de las comidas causa una hiperglucemia más aguda, y la falta de estimulación del glucagón en la hipoglucemia impide un rescate mediado por glucagón de los niveles de glucosa. [74]
La aparición de diabetes tipo 1 se acompaña de un aumento de la secreción de glucagón después de las comidas. Se han medido aumentos de hasta un 37% durante el primer año del diagnóstico, mientras que los niveles de péptido C (indicativos de insulina derivada de los islotes) disminuyen hasta un 45%. [75] La producción de insulina seguirá disminuyendo a medida que el sistema inmunitario destruya las células beta, y la insulina derivada de los islotes seguirá siendo reemplazada por insulina exógena terapéutica. Al mismo tiempo, hay una hipertrofia e hiperplasia mensurables de las células alfa en la etapa temprana de la enfermedad, lo que conduce a una mayor masa de células alfa. Esto, junto con la disminución de la secreción de insulina de las células beta, comienza a explicar el aumento de los niveles de glucagón que contribuyen a la hiperglucemia. [74] Algunos investigadores creen que la desregulación del glucagón es la causa principal de la hiperglucemia en la etapa temprana. [76] Las principales hipótesis sobre la causa de la hiperglucagonemia posprandial sugieren que la terapia con insulina exógena es inadecuada para reemplazar la señalización intraislote perdida a las células alfa previamente mediada por la secreción pulsátil de insulina derivada de las células beta. [77] [78] Bajo esta hipótesis de trabajo, la terapia intensiva con insulina ha intentado imitar los perfiles naturales de secreción de insulina en terapias de infusión de insulina exógena. [79] En personas jóvenes con diabetes tipo 1, las muertes inexplicables podrían deberse a una hipoglucemia nocturna que desencadena ritmos cardíacos anormales o neuropatía autonómica cardíaca, daño a los nervios que controlan la función del corazón.
La secreción de glucagón normalmente aumenta cuando caen los niveles de glucosa, pero la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia se ve disminuida en los diabéticos tipo 1. [80] [81] La detección de glucosa de las células beta y la posterior supresión de la secreción de insulina administrada están ausentes, lo que conduce a una hiperinsulinemia de los islotes que inhibe la liberación de glucagón. [80] [82]
Las entradas autónomas a las células alfa son mucho más importantes para la estimulación del glucagón en los rangos moderados a severos de hipoglucemia, sin embargo, la respuesta autónoma se ve atenuada de varias maneras. La hipoglucemia recurrente conduce a ajustes metabólicos en las áreas de detección de glucosa del cerebro, cambiando el umbral para la activación contrarreguladora del sistema nervioso simpático a una concentración de glucosa más baja. [82] Esto se conoce como inconsciencia hipoglucémica. La hipoglucemia posterior se combina con un deterioro en el envío de señales contrarreguladoras a los islotes y la corteza suprarrenal . Esto explica la falta de estimulación del glucagón y la liberación de epinefrina que normalmente estimularían y mejorarían la liberación y producción de glucosa del hígado, rescatando al diabético de la hipoglucemia grave, el coma y la muerte. Se han producido numerosas hipótesis en la búsqueda de un mecanismo celular de inconsciencia hipoglucémica, y aún no se ha llegado a un consenso. [83] Las hipótesis principales se resumen en la siguiente tabla: [84] [82] [83]
Además, la diabetes autoinmune se caracteriza por una pérdida de la inervación simpática específica de los islotes. [85] Esta pérdida constituye una reducción del 80-90% de las terminaciones nerviosas simpáticas de los islotes, ocurre temprano en la progresión de la enfermedad y persiste durante la vida del paciente. [86] Está vinculada al aspecto autoinmune de los diabéticos tipo 1 y no ocurre en los diabéticos tipo 2. Temprano en el evento autoinmune, la poda axonal se activa en los nervios simpáticos de los islotes. El aumento de BDNF y ROS que resultan de la insulitis y la muerte de las células beta estimulan el receptor de neurotrofina p75 (p75 NTR ), que actúa para podar los axones. Los axones normalmente están protegidos de la poda por la activación de los receptores de la quinasa del receptor de tropomiosina A (Trk A) por NGF , que en los islotes es producido principalmente por las células beta. Por lo tanto, la destrucción progresiva de las células beta autoinmunes provoca tanto la activación de los factores de poda como la pérdida de los factores protectores de los nervios simpáticos de los islotes. Esta forma única de neuropatía es un sello distintivo de la diabetes tipo 1 y desempeña un papel en la pérdida del rescate de glucagón en la hipoglucemia grave. [85]
La complicación más apremiante de la diabetes tipo 1 son los riesgos siempre presentes de un mal control del azúcar en sangre: hipoglucemia grave y cetoacidosis diabética. La hipoglucemia (normalmente un nivel de azúcar en sangre inferior a 70 mg/dl) desencadena la liberación de epinefrina y puede hacer que las personas se sientan temblorosas, ansiosas o irritables. [87] Las personas con hipoglucemia también pueden experimentar hambre, náuseas, sudores, escalofríos, mareos y ritmo cardíaco acelerado . [87] Algunas personas se sienten mareadas, somnolientas o débiles. [87] La hipoglucemia grave puede desarrollarse rápidamente y causar confusión, problemas de coordinación, pérdida de conciencia y convulsiones. [87] [88] En promedio, las personas con diabetes tipo 1 experimentan un evento de hipoglucemia que requiere asistencia entre 16 y 20 veces más en 100 personas-año, y un evento que conduce a la pérdida del conocimiento o convulsiones entre 2 y 8 veces cada 100 personas-año. [88] La Asociación Americana de Diabetes recomienda tratar la hipoglucemia con la "regla 15-15": comer 15 gramos de carbohidratos, luego esperar 15 minutos antes de controlar el azúcar en sangre; repetir hasta que el azúcar en sangre sea de al menos 70 mg/dl. [87] La hipoglucemia grave que afecta la capacidad de una persona para comer se trata típicamente con glucagón inyectable , que desencadena la liberación de glucosa del hígado al torrente sanguíneo. [87] Las personas con episodios repetidos de hipoglucemia pueden desarrollar hipoglucemia asintomática, donde el umbral de azúcar en sangre en el que experimentan síntomas de hipoglucemia disminuye, lo que aumenta su riesgo de eventos hipoglucémicos graves. [89] Las tasas de hipoglucemia grave generalmente han disminuido debido a la llegada de productos de insulina de acción rápida y de acción prolongada en la década de 1990 y principios de la década de 2000; [50] sin embargo, la hipoglucemia aguda todavía causa entre el 4 y el 10 % de las muertes relacionadas con la diabetes tipo 1. [88]
El otro riesgo persistente es la cetoacidosis diabética, un estado en el que la falta de insulina hace que las células quemen grasa en lugar de azúcar, lo que produce cetonas tóxicas como subproducto. [29] Los síntomas de la cetoacidosis pueden desarrollarse rápidamente, con micción frecuente, sed excesiva, náuseas, vómitos y dolor abdominal intenso, todos comunes. [90] La cetoacidosis más grave puede provocar dificultad para respirar y pérdida de conciencia debido al edema cerebral . [90] Las personas con diabetes tipo 1 experimentan cetoacidosis diabética entre 1 y 5 veces por cada 100 personas-año, la mayoría de las cuales resultan en hospitalización. [91] Entre el 13 y el 19 % de las muertes relacionadas con la diabetes tipo 1 son causadas por la cetoacidosis, [88] lo que convierte a la cetoacidosis en la principal causa de muerte en personas con diabetes tipo 1 menores de 58 años. [91]
Además de las complicaciones agudas de la diabetes, la hiperglucemia a largo plazo provoca daños en los vasos sanguíneos pequeños de todo el cuerpo. Este daño tiende a manifestarse particularmente en los ojos, los nervios y los riñones, causando retinopatía diabética , neuropatía diabética y nefropatía diabética respectivamente. [89] En los ojos, el alto nivel de azúcar en sangre prolongado hace que los vasos sanguíneos de la retina se vuelvan frágiles. [92]
Las personas con diabetes tipo 1 también tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular , que se estima que acorta la vida del diabético tipo 1 promedio entre 8 y 13 años. [93] La enfermedad cardiovascular [94] así como la neuropatía [95] también pueden tener una base autoinmune. Las mujeres con DM tipo 1 tienen un riesgo de muerte 40% mayor en comparación con los hombres con DM tipo 1. [96]
Alrededor del 12 por ciento de las personas con diabetes tipo 1 tienen depresión clínica. [97] Alrededor del 6 por ciento de las personas con diabetes tipo 1 también tienen enfermedad celíaca , pero en la mayoría de los casos no hay síntomas digestivos [98] [99] o se atribuyen erróneamente a un mal control de la diabetes, gastroparesia o neuropatía diabética. [99] En la mayoría de los casos, la enfermedad celíaca se diagnostica después de la aparición de la diabetes tipo 1. La asociación de la enfermedad celíaca con la diabetes tipo 1 aumenta el riesgo de complicaciones, como la retinopatía y la mortalidad. Esta asociación puede explicarse por factores genéticos compartidos y por la inflamación o las deficiencias nutricionales causadas por la enfermedad celíaca no tratada, incluso si se diagnostica primero la diabetes tipo 1. [98]
Las personas con diabetes presentan una mayor tasa de infecciones del tracto urinario . [100] La razón es que la disfunción de la vejiga es más común en personas con diabetes que en personas sin diabetes debido a la nefropatía diabética. Cuando está presente, la nefropatía puede causar una disminución de la sensibilidad de la vejiga, lo que a su vez puede causar un aumento de la orina residual, un factor de riesgo para las infecciones del tracto urinario. [101]
La disfunción sexual en las personas con diabetes suele ser el resultado de factores físicos como daño a los nervios y mala circulación, y factores psicológicos como el estrés y/o la depresión causados por las exigencias de la enfermedad. [102] Los problemas sexuales más comunes en los hombres con diabetes son problemas con las erecciones y la eyaculación: "Con la diabetes, los vasos sanguíneos que irrigan el tejido eréctil del pene pueden endurecerse y estrecharse, impidiendo el suministro adecuado de sangre necesario para una erección firme. El daño a los nervios causado por un control deficiente de la glucosa en sangre también puede hacer que la eyaculación se dirija a la vejiga en lugar de pasar por el pene durante la eyaculación, llamada eyaculación retrógrada. Cuando esto sucede, el semen sale del cuerpo en la orina". Otra causa de disfunción eréctil son las especies reactivas de oxígeno creadas como resultado de la enfermedad. Se pueden utilizar antioxidantes para ayudar a combatir esto. [103] Los problemas sexuales son comunes en las mujeres que tienen diabetes, [102] incluyendo sensibilidad reducida en los genitales, sequedad, dificultad/incapacidad para alcanzar el orgasmo, dolor durante las relaciones sexuales y disminución de la libido. La diabetes a veces disminuye los niveles de estrógeno en las mujeres, lo que puede afectar la lubricación vaginal. Se sabe menos sobre la correlación entre la diabetes y la disfunción sexual en las mujeres que en los hombres. [102]
Las píldoras anticonceptivas orales pueden provocar desequilibrios en el nivel de azúcar en sangre en mujeres que padecen diabetes. Los cambios de dosis pueden ayudar a solucionar este problema, aunque se corre el riesgo de sufrir efectos secundarios y complicaciones. [102]
Las mujeres con diabetes tipo 1 presentan una tasa de síndrome de ovario poliquístico (SOP) más alta de lo normal. [104] La razón puede ser que los ovarios están expuestos a altas concentraciones de insulina, ya que las mujeres con diabetes tipo 1 pueden tener hiperglucemia frecuente. [105]
Las personas con diabetes tipo 1 tienen un mayor riesgo de desarrollar varios trastornos autoinmunes , en particular problemas de tiroides: alrededor del 20% de las personas con diabetes tipo 1 tienen hipotiroidismo o hipertiroidismo , generalmente causados por tiroiditis de Hashimoto o enfermedad de Graves respectivamente. [106] [88] La enfermedad celíaca afecta al 2-8% de las personas con diabetes tipo 1 y es más común en aquellos que eran más jóvenes en el momento del diagnóstico de diabetes y en personas blancas . [106] Los diabéticos tipo 1 también tienen un mayor riesgo de artritis reumatoide , lupus , gastritis autoinmune , anemia perniciosa , vitíligo y enfermedad de Addison . [88] Por el contrario, los síndromes autoinmunes complejos causados por mutaciones en los genes relacionados con la inmunidad AIRE (que causa el síndrome poliglandular autoinmune ), FoxP3 (que causa el síndrome IPEX ) o STAT3 incluyen la diabetes tipo 1 en sus efectos. [107]
No existe forma de prevenir la diabetes tipo 1; [108] sin embargo, el desarrollo de los síntomas de la diabetes puede retrasarse en algunas personas que tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad. En 2022, la FDA aprobó una inyección intravenosa de teplizumab para retrasar la progresión de la diabetes tipo 1 en personas mayores de ocho años que ya han desarrollado autoanticuerpos relacionados con la diabetes y problemas con el control del azúcar en sangre. En esa población, el anticuerpo monoclonal anti-CD3 teplizumab puede retrasar el desarrollo de los síntomas de la diabetes tipo 1 alrededor de dos años. [109]
Además de los anticuerpos anti-CD3, se han probado varios otros agentes inmunosupresores con el objetivo de prevenir la destrucción de las células beta. Grandes ensayos de tratamiento con ciclosporina sugirieron que la ciclosporina podría mejorar la secreción de insulina en aquellos recientemente diagnosticados con diabetes tipo 1; sin embargo, las personas que dejaron de tomar ciclosporina dejaron de producir insulina rápidamente, y la toxicidad renal de la ciclosporina y el mayor riesgo de cáncer impidieron que las personas la usaran a largo plazo. [110] Varios otros agentes inmunosupresores ( prednisona , azatioprina , globulina antitimocítica , micofenolato y anticuerpos contra el receptor α de CD20 e IL2 ) han sido objeto de investigación, pero ninguno ha proporcionado una protección duradera contra el desarrollo de diabetes tipo 1. [110] También se han realizado ensayos clínicos que intentan inducir tolerancia inmunológica mediante la vacunación con insulina, GAD65 y varios péptidos cortos dirigidos por las células inmunes durante la diabetes tipo 1; ninguno ha retrasado o prevenido aún el desarrollo de la enfermedad. [111]
Varios ensayos han intentado intervenciones dietéticas con la esperanza de reducir la autoinmunidad que conduce a la diabetes tipo 1. Los ensayos que retuvieron la leche de vaca o dieron a los bebés fórmula sin insulina bovina disminuyeron el desarrollo de anticuerpos dirigidos a las células β, pero no previnieron el desarrollo de diabetes tipo 1. [112] De manera similar, los ensayos que dieron a individuos de alto riesgo insulina inyectable, insulina oral o nicotinamida no previnieron el desarrollo de diabetes. [112]
Otras estrategias que se están investigando para la prevención de la diabetes tipo 1 incluyen la terapia génica, la terapia con células madre y la modulación del microbioma intestinal. Los enfoques de terapia génica, aunque todavía están en etapas iniciales, apuntan a alterar los factores genéticos que contribuyen a la destrucción de las células beta mediante la edición de las respuestas inmunitarias. [113] También se están investigando terapias con células madre, con la esperanza de que puedan regenerar las células beta productoras de insulina o protegerlas del ataque inmunológico. [114] Se están realizando ensayos que utilizan células madre para restaurar la función de las células beta o regular las respuestas inmunitarias.
También se ha prestado atención a la modificación de la microbiota intestinal mediante el uso de probióticos, prebióticos o dietas específicas. Algunas evidencias sugieren que el microbioma intestinal desempeña un papel en la regulación inmunitaria, y los investigadores están investigando si la alteración del microbioma podría reducir el riesgo de autoinmunidad y, posteriormente, de diabetes tipo 1. [115]
Las terapias tolerogénicas, que buscan inducir tolerancia inmunitaria a los antígenos de las células beta, son otro campo de interés. Se están estudiando técnicas como el uso de células dendríticas o células T reguladoras diseñadas para promover la tolerancia a las células beta en ensayos clínicos, aunque estos enfoques siguen siendo experimentales. [116]
También existe la hipótesis de que ciertas infecciones virales, en particular los enterovirus, pueden desencadenar diabetes tipo 1 en individuos genéticamente predispuestos. Los investigadores están estudiando si las vacunas dirigidas a estos virus podrían reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad. [117]
También se están explorando inmunoterapias combinadas con el objetivo de lograr una protección inmunitaria más duradera mediante el uso conjunto de múltiples agentes. Por ejemplo, los anticuerpos anti-CD3 pueden combinarse con otros agentes inmunomoduladores, como bloqueadores de IL-1 o inhibidores de puntos de control. [118]
Por último, los investigadores están estudiando cómo los factores ambientales como las infecciones, la dieta y el estrés pueden afectar la regulación inmunitaria a través de modificaciones epigenéticas. La esperanza es que al actuar sobre estos cambios epigenéticos se pueda retrasar o prevenir la aparición de diabetes tipo 1 en individuos de alto riesgo. [119]
Se estima que la diabetes tipo 1 representa entre el 10 y el 15 % de todos los casos de diabetes [32] o entre 11 y 22 millones de casos en todo el mundo. [4] Los síntomas pueden comenzar a cualquier edad, pero el inicio es más común en niños, con diagnósticos ligeramente más comunes en niños de 5 a 7 años, y mucho más comunes alrededor de la edad de la pubertad. [120] [21] A diferencia de la mayoría de las enfermedades autoinmunes, la diabetes tipo 1 es ligeramente más común en hombres que en mujeres. [120]
En 2006, la diabetes tipo 1 afectó a 440.000 niños menores de 14 años y fue la principal causa de diabetes en los menores de 15 años. [121] [32]
Las tasas varían ampliamente según el país y la región. La incidencia es más alta en Escandinavia, con 30 a 60 casos nuevos por cada 100.000 niños por año; intermedia en los EE. UU. y el sur de Europa, con 10 a 20 casos por cada 100.000 por año; y más baja en China, gran parte de Asia y Sudamérica, con 1 a 3 casos por cada 100.000 por año. [36]
En Estados Unidos, la diabetes tipo 1 y 2 afectó a unos 208.000 jóvenes menores de 20 años en 2015. Cada año, se diagnostica diabetes tipo 1 a más de 18.000 jóvenes. Cada año, unos 234.051 estadounidenses mueren debido a la diabetes (tipo I o II) o a complicaciones relacionadas con la diabetes, y 69.071 de ellos la tienen como causa principal de muerte. [122]
En Australia, aproximadamente un millón de personas han sido diagnosticadas con diabetes y de esta cifra, 130.000 personas han sido diagnosticadas con diabetes tipo 1. Australia ocupa el sexto lugar en el mundo en cuanto a niños menores de 14 años de edad. Entre 2000 y 2013, se establecieron 31.895 casos nuevos, con 2.323 en 2013, una tasa de 10 a 13 casos por cada 100.000 personas cada año. Los aborígenes y los isleños del estrecho de Torres son los menos afectados. [123] [124]
Desde la década de 1950, la incidencia de diabetes tipo 1 ha ido aumentando gradualmente en todo el mundo a una media del 3-4% anual. [36] El aumento es más pronunciado en los países que empezaron con una menor incidencia de diabetes tipo 1. [36] Un único estudio de 2023 sugirió una relación entre la infección por COVID-19 y la incidencia de diabetes tipo 1 en niños; [125] hasta la fecha no han aparecido estudios confirmatorios.
La conexión entre la diabetes y el daño pancreático fue descrita por primera vez por el patólogo alemán Martin Schmidt , quien en un artículo de 1902 observó una inflamación alrededor del islote pancreático de un niño que había muerto de diabetes. [126] La conexión entre esta inflamación y la aparición de diabetes fue desarrollada aún más durante la década de 1920 por Shields Warren , y el término "insulitis" fue acuñado por Hanns von Meyenburg en 1940 para describir el fenómeno. [126]
La diabetes tipo 1 se describió como una enfermedad autoinmune en la década de 1970, basándose en observaciones de que se descubrieron autoanticuerpos contra los islotes en diabéticos con otras deficiencias autoinmunes. [127] También se demostró en la década de 1980 que las terapias inmunosupresoras podrían retardar la progresión de la enfermedad, lo que respalda aún más la idea de que la diabetes tipo 1 es un trastorno autoinmune. [128] El nombre de diabetes juvenil se utilizó antes, ya que a menudo se diagnostica por primera vez en la infancia.
Se estima que la diabetes tipo 1 y 2 causa $10,5 mil millones en costos médicos anuales ($875 por mes por diabético) y $4,4 mil millones adicionales en costos indirectos ($366 por mes por persona con diabetes) en los EE. UU. [129] En los Estados Unidos, $245 mil millones cada año se atribuyen a la diabetes. Las personas diagnosticadas con diabetes tienen costos de atención médica 2,3 veces mayores que las personas que no tienen diabetes. Uno de cada diez dólares en atención médica se gasta en personas con diabetes tipo 1 y 2. [122]
La financiación para la investigación de la diabetes tipo 1 proviene del gobierno, la industria (por ejemplo, las compañías farmacéuticas) y organizaciones benéficas. La financiación del gobierno en los Estados Unidos se distribuye a través de los Institutos Nacionales de Salud , y en el Reino Unido a través del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención o el Consejo de Investigación Médica . La Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), fundada por padres de niños con diabetes tipo 1, es el mayor proveedor mundial de financiación benéfica para la investigación de la diabetes tipo 1. [130] Otras organizaciones benéficas incluyen la American Diabetes Association , Diabetes UK , Diabetes Research and Wellness Foundation, [131] Diabetes Australia y la Canadian Diabetes Association .
También se ha hecho un esfuerzo considerable para desarrollar un sistema de administración de insulina totalmente automatizado o "páncreas artificial" que pudiera detectar los niveles de glucosa e inyectar la insulina adecuada sin la intervención consciente del usuario. [132] Los "sistemas híbridos de circuito cerrado" actuales utilizan un monitor continuo de glucosa para detectar los niveles de azúcar en sangre y una bomba de insulina subcutánea para administrar la insulina; sin embargo, debido al retraso entre la inyección de insulina y su acción, los sistemas actuales requieren que el usuario inicie la administración de insulina antes de ingerir las comidas. [133] Actualmente se están realizando ensayos clínicos en humanos con varias mejoras de estos sistemas, incluido un sistema de doble hormona que inyecta glucagón además de insulina y un dispositivo implantable que inyecta insulina por vía intraperitoneal , donde puede absorberse más rápidamente. [134]
Se utilizan varios modelos animales de la enfermedad para comprender la patogenia y la etiología de la diabetes tipo 1. Los modelos de diabetes tipo 1 disponibles actualmente se pueden dividir en autoinmunes espontáneos, inducidos químicamente, inducidos por virus e inducidos genéticamente. [135]
El ratón diabético no obeso (NOD) es el modelo más estudiado de diabetes tipo 1. [135] Es una cepa endogámica que desarrolla espontáneamente diabetes tipo 1 en el 30-100% de los ratones hembra dependiendo de las condiciones de alojamiento. [136] La diabetes en ratones NOD es causada por varios genes, principalmente genes MHC involucrados en la presentación de antígenos . [136] Al igual que los humanos diabéticos, los ratones NOD desarrollan autoanticuerpos de islotes e inflamación en el islote, seguido de una producción reducida de insulina e hiperglucemia. [136] [137] Algunas características de la diabetes humana son exageradas en ratones NOD, a saber, los ratones tienen una inflamación de islotes más severa que los humanos y tienen un sesgo sexual mucho más pronunciado, y las hembras desarrollan diabetes con mucha más frecuencia que los machos. [136] En ratones NOD, el inicio de la insulitis ocurre a las 3-4 semanas de edad. Los islotes de Langerhans están infiltrados por linfocitos T CD4+, CD8+, células NK, linfocitos B, células dendríticas, macrófagos y neutrófilos, de manera similar al proceso de la enfermedad en los seres humanos. [138] Además del sexo, las condiciones de crianza, la composición del microbioma intestinal o la dieta también influyen en la aparición de la diabetes tipo 1. [139]
La rata BioBreeding Diabetes-Prone (BB) es otro modelo experimental espontáneo ampliamente utilizado para la diabetes tipo 1. La aparición de la diabetes ocurre, en hasta el 90% de los individuos (independientemente del sexo) a las 8-16 semanas de edad. [138] Durante la insulitis, los islotes pancreáticos son infiltrados por linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y células NK, con la diferencia de la evolución humana de la insulitis siendo que los linfocitos T CD4+ están marcadamente reducidos y los linfocitos T CD8+ están casi ausentes. La linfopenia antes mencionada es el principal inconveniente de este modelo. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia, hipoinsulinemia, pérdida de peso, cetonuria y la necesidad de terapia con insulina para la supervivencia. [138] Las ratas BB se utilizan para estudiar los aspectos genéticos de la diabetes tipo 1 y también se utilizan para estudios intervencionistas y estudios de nefropatía diabética. [140]
Las ratas LEW-1AR1/-iddm se derivan de ratas Lewis congénitas y representan un modelo espontáneo más raro para la diabetes tipo 1. Estas ratas desarrollan diabetes alrededor de las 8-9 semanas de edad sin diferencias de sexo a diferencia de los ratones NOD. [141] En los ratones LEW, la diabetes se presenta con hiperglucemia, glucosuria, cetonuria y poliuria. [142] [138] La ventaja del modelo es la progresión de la fase prediabética, que es muy similar a la enfermedad humana, con infiltración de islotes por células inmunes aproximadamente una semana antes de que se observe hiperglucemia. Este modelo es adecuado para estudios de intervención o para la búsqueda de biomarcadores predictivos. También es posible observar fases individuales de infiltración pancreática por células inmunes. La ventaja de los ratones LEW congénicos es también la buena viabilidad después de la manifestación de la diabetes tipo 1 (en comparación con los ratones NOD y las ratas BB). [143]
Los compuestos químicos aloxano y estreptozotocina (STZ) se utilizan comúnmente para inducir diabetes y destruir células β en modelos animales de ratón/rata. [138] En ambos casos, es un análogo citotóxico de la glucosa que pasa el transporte GLUT2 y se acumula en las células β, causando su destrucción. La destrucción inducida químicamente de las células β conduce a una disminución de la producción de insulina, hiperglucemia y pérdida de peso en el animal experimental. [144] Los modelos animales preparados de esta manera son adecuados para la investigación de fármacos y terapias para reducir el azúcar en sangre (por ejemplo, para probar nuevas preparaciones de insulina). También son el modelo de DT1 inducida genéticamente más utilizado es el llamado ratón AKITA (originalmente ratón C57BL/6NSIc). El desarrollo de la diabetes en ratones AKITA es causado por una mutación puntual espontánea en el gen Ins2, que es responsable de la composición correcta de la insulina en el retículo endoplásmico. La disminución de la producción de insulina se asocia entonces con hiperglucemia, polidipsia y poliuria. Si se desarrolla diabetes grave en 3-4 semanas, los ratones AKITA no sobreviven más de 12 semanas sin intervención terapéutica. La descripción de la etiología de la enfermedad muestra que, a diferencia de los modelos espontáneos, las primeras etapas de la enfermedad no se acompañan de insulitis. [145] Los ratones AKITA se utilizan para probar medicamentos dirigidos a la reducción del estrés del retículo endoplásmico, para probar trasplantes de islotes y para estudiar complicaciones relacionadas con la diabetes, como nefropatía, neuropatía autónoma simpática y enfermedad vascular. [138] [146] para probar terapias de trasplante. Su ventaja es principalmente el bajo costo, la desventaja es la citotoxicidad de los compuestos químicos. [147]
La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune multifactorial con un fuerte componente genético. Aunque los factores ambientales también desempeñan un papel importante, la susceptibilidad genética a la DT1 está bien establecida y existen varios genes y loci implicados en el desarrollo de la enfermedad.
La contribución genética más significativa a la diabetes tipo 1 proviene de la región del antígeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6p21. [148] Los genes HLA de clase II, en particular HLA-DR y HLA-DQ , son los determinantes genéticos más fuertes del riesgo de diabetes tipo 1. Se han asociado combinaciones específicas de alelos como HLA-DR3-DQ2 y HLA-DR4-DQ8 con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. [149] Las personas que portan ambos haplotipos (DR3/DR4 heterocigotos) tienen un riesgo aún mayor. Se cree que estas variantes de HLA influyen en la capacidad del sistema inmunológico para diferenciar entre antígenos propios y ajenos, lo que conduce a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas. [150]
Por el contrario, algunos haplotipos HLA, como HLA-DR15-DQ6 , están asociados con la protección contra la diabetes tipo 1, lo que sugiere que las variaciones en estos genes relacionados con el sistema inmunológico pueden predisponer o proteger contra la enfermedad. [151]
Además del HLA, se han implicado múltiples genes no HLA en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado más de 50 loci asociados con un mayor riesgo de diabetes tipo 1. [152] Algunos de los genes más notables incluyen:
La diabetes tipo 1 se considera una enfermedad poligénica, lo que significa que múltiples genes contribuyen a su desarrollo. Si bien los genes individuales confieren diversos grados de riesgo, es la combinación de varios factores genéticos, junto con desencadenantes ambientales, lo que finalmente conduce a la aparición de la enfermedad. [156] Los estudios familiares muestran que la diabetes tipo 1 tiene una heredabilidad relativamente alta, ya que los hermanos de los individuos afectados tienen un riesgo de desarrollar la enfermedad de entre el 6 y el 10 %, en comparación con un riesgo del 0,3 % en la población general. [157]
El riesgo de diabetes tipo 1 también se ve influenciado por la presencia de familiares de primer grado afectados. Por ejemplo, los hijos de padres con diabetes tipo 1 tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad en comparación con los hijos de madres con diabetes tipo 1. Los gemelos monocigóticos (idénticos) tienen una tasa de concordancia de alrededor del 30-50%, lo que destaca la importancia de los factores genéticos y ambientales en la aparición de la enfermedad. [158]
Investigaciones recientes también se han centrado en el papel de la epigenética y las interacciones entre genes y ambiente en el desarrollo de la diabetes tipo 1. [159] Se cree que factores ambientales como las infecciones virales, la dieta en la primera infancia y la composición del microbioma intestinal desencadenan el proceso autoinmune en individuos genéticamente susceptibles. [160] Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, pueden influir en la expresión genética en respuesta a estos desencadenantes ambientales, modulando aún más el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1.
Si bien se ha avanzado mucho en la comprensión de la base genética de la diabetes tipo 1, las investigaciones en curso tienen como objetivo desentrañar la compleja interacción entre la susceptibilidad genética, la regulación inmunitaria y las influencias ambientales que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. [161]
Las infecciones virales desempeñan un papel en el desarrollo de una serie de enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 humana. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los virus están involucrados en la inducción de la DM tipo 1 no se comprenden completamente. Los modelos inducidos por virus se utilizan para estudiar la etiología y patogénesis de la enfermedad, en particular los mecanismos por los cuales los factores ambientales contribuyen o protegen contra la aparición de la DM tipo 1. [162] Entre los más utilizados se encuentran el virus coxsackie , el virus de la coriomeningitis linfocítica , el virus de la encefalomiocarditis y el virus de la rata Kilham . Los ejemplos de animales inducidos por virus incluyen ratones NOD infectados con coxsackie B4 que desarrollaron DM tipo 1 en dos semanas. [163]
Las dietas bajas en carbohidratos son de interés para mejorar los resultados glucémicos en el tratamiento de la diabetes tipo 1. Hay evidencia limitada que respalda su uso rutinario en el tratamiento de la diabetes tipo 1.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .La enfermedad celíaca en la diabetes tipo 1 es asintomática... Las manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca, como dolor abdominal, gases, distensión abdominal, diarrea y pérdida de peso, pueden estar presentes en pacientes con diabetes tipo 1, pero a menudo se atribuyen a un control deficiente de la diabetes, gastroparesia o neuropatía diabética.
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