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Estudio de asociación de todo el genoma

En genómica , un estudio de asociación de todo el genoma ( estudio GWA , o GWAS ), es un estudio observacional de un conjunto de variantes genéticas de todo el genoma en diferentes individuos para ver si alguna variante está asociada con un rasgo. Los estudios de GWA normalmente se centran en asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y rasgos como las principales enfermedades humanas, pero pueden aplicarse igualmente a cualquier otra variante genética y a cualquier otro organismo.

Parcela de Manhattan de un GWAS
Una ilustración de un diagrama de Manhattan que muestra varios loci de riesgo fuertemente asociados. Cada punto representa un SNP , donde el eje X muestra la ubicación genómica y el eje Y muestra el nivel de asociación . Este ejemplo está tomado de un estudio de GWA que investiga la enfermedad de cálculos renales , por lo que los picos indican variantes genéticas que se encuentran con mayor frecuencia en personas con cálculos renales.

Cuando se aplican a datos humanos, los estudios de GWA comparan el ADN de participantes que tienen diferentes fenotipos para un rasgo o enfermedad en particular. Estos participantes pueden ser personas con una enfermedad (casos) y personas similares sin la enfermedad (controles), o pueden ser personas con diferentes fenotipos para un rasgo particular, por ejemplo, presión arterial. Este enfoque se conoce como fenotipo primero, en el que los participantes se clasifican primero según su(s) manifestación(es) clínica(s), a diferencia del genotipo primero . Cada persona entrega una muestra de ADN, de la cual se leen millones de variantes genéticas mediante matrices de SNP . Si existe evidencia estadística significativa de que un tipo de variante (un alelo ) es más frecuente en personas con la enfermedad, se dice que la variante está asociada con la enfermedad. Luego se considera que los SNP asociados marcan una región del genoma humano que puede influir en el riesgo de enfermedad.

Los estudios GWA investigan el genoma completo, a diferencia de los métodos que prueban específicamente una pequeña cantidad de regiones genéticas preespecificadas. Por lo tanto, GWAS es un enfoque no impulsado por candidatos , a diferencia de los estudios impulsados ​​por candidatos específicos de genes . Los estudios de GWA identifican SNP y otras variantes del ADN asociadas con una enfermedad, pero por sí solos no pueden especificar qué genes son causales. [1] [2] [3]

El primer GWAS exitoso publicado en 2002 estudió el infarto de miocardio. [4] Este diseño de estudio se implementó luego en el histórico estudio GWA 2005 que investigaba a pacientes con degeneración macular relacionada con la edad y encontró dos SNP con una frecuencia de alelos significativamente alterada en comparación con controles sanos. [5] Hasta 2017 , más de 3000 estudios de GWA en humanos han examinado más de 1800 enfermedades y rasgos, y se han encontrado miles de asociaciones de SNP. [6] Excepto en el caso de enfermedades genéticas raras , estas asociaciones son muy débiles, pero si bien cada asociación individual puede no explicar gran parte del riesgo, brindan información sobre genes y vías críticas y pueden ser importantes cuando se consideran en conjunto .

Fondo

Los estudios GWA suelen identificar variantes comunes con tamaños de efecto pequeños ( abajo a la derecha ). [7]

Dos genomas humanos cualesquiera difieren en millones de formas diferentes. Hay pequeñas variaciones en los nucleótidos individuales de los genomas ( SNP ), así como muchas variaciones mayores, como eliminaciones , inserciones y variaciones en el número de copias . Cualquiera de estos puede causar alteraciones en los rasgos o fenotipo de un individuo , que pueden ser cualquier cosa, desde riesgo de enfermedad hasta propiedades físicas como la altura. [8] Alrededor del año 2000, antes de la introducción de los estudios GWA, el principal método de investigación era a través de estudios de herencia del vínculo genético en familias. Este enfoque había demostrado ser muy útil para los trastornos de un solo gen . [9] [8] [10] Sin embargo, para enfermedades comunes y complejas, los resultados de los estudios de ligamiento genético resultaron difíciles de reproducir. [8] [10] Una alternativa sugerida a los estudios de ligamiento fue el estudio de asociación genética . Este tipo de estudio pregunta si el alelo de una variante genética se encuentra con más frecuencia de lo esperado en individuos con el fenotipo de interés (por ejemplo, con la enfermedad que se está estudiando). Los primeros cálculos sobre el poder estadístico indicaron que este enfoque podría ser mejor que los estudios de ligamiento para detectar efectos genéticos débiles. [11]

Además del marco conceptual, varios factores adicionales permitieron los estudios de GWA. Uno fue la llegada de los biobancos , que son depósitos de material genético humano que redujeron en gran medida el costo y la dificultad de recolectar una cantidad suficiente de muestras biológicas para su estudio. [12] Otro fue el Proyecto Internacional HapMap , que, desde 2003, identificó la mayoría de los SNP comunes interrogados en un estudio de GWA. [13] La estructura de haplobloques identificada por el proyecto HapMap también permitió centrarse en el subconjunto de SNP que describiría la mayor parte de la variación. Además, el desarrollo de métodos para genotipar todos estos SNP utilizando matrices de genotipado fue un requisito previo importante. [14]

Métodos

Ejemplo de cálculo que ilustra la metodología de un estudio GWA de casos y controles. Se evalúa el recuento de alelos de cada SNP medido (en este caso con una prueba de chi-cuadrado ) para identificar variantes asociadas con el rasgo en cuestión. Las cifras de este ejemplo se han tomado de un estudio de 2007 sobre enfermedad arterial coronaria (CAD) que demostró que los individuos con el alelo G de SNP1 ( rs1333049 ) estaban sobrerrepresentados entre los pacientes con CAD. [15]
Ilustración de un genotipo simulado mediante regresión fenotípica para un único SNP. Cada punto representa un individuo. Un GWAS de rasgo continuo consiste esencialmente en repetir este análisis en cada SNP.

El enfoque más común de los estudios GWA es la configuración de casos y controles , que compara dos grandes grupos de individuos, un grupo de control sano y un grupo de casos afectados por una enfermedad. Todos los individuos de cada grupo suelen estar genotipados en SNP comunes conocidos. El número exacto de SNP depende de la tecnología de genotipado, pero suele ser un millón o más. [7] Para cada uno de estos SNP, luego se investiga si la frecuencia del alelo está significativamente alterada entre el grupo de caso y el de control. [16] En tales configuraciones, la unidad fundamental para informar los tamaños del efecto es el odds ratio . La razón de probabilidades es la relación de dos probabilidades, que en el contexto de los estudios de GWA son las probabilidades de caso para individuos que tienen un alelo específico y las probabilidades de caso para individuos que no tienen ese mismo alelo.

Ejemplo : supongamos que hay dos alelos, T y C. El número de individuos en el grupo de casos que tienen el alelo T está representado por 'A' y el número de individuos en el grupo de control que tienen el alelo T está representado por 'B'. De manera similar, el número de individuos en el grupo de casos que tienen el alelo C está representado por 'X' y el número de individuos en el grupo de control que tienen el alelo C está representado por 'Y'. En este caso, la razón de probabilidades para el alelo T es A:B (que significa "A a B", en la terminología de probabilidades estándar) dividida por X:Y, que en notación matemática es simplemente (A/B)/(X/Y).

Cuando la frecuencia de los alelos en el grupo de casos es mucho mayor que en el grupo de control, el odds ratio es mayor que 1, y viceversa para una frecuencia de alelos más baja. Además, normalmente se calcula un valor P para la importancia del odds ratio mediante una prueba simple de chi-cuadrado . Encontrar odds ratios que sean significativamente diferentes de 1 es el objetivo del estudio GWA porque muestra que un SNP está asociado con la enfermedad. [16] Debido a que se prueban tantas variantes, es una práctica estándar exigir que el valor p sea inferior a5 × 10 −8 para considerar significativa una variante.

Variaciones del enfoque de casos y controles . Una alternativa común a los estudios GWA de casos y controles es el análisis de datos fenotípicos cuantitativos, por ejemplo, altura o concentraciones de biomarcadores o incluso expresión genética . Asimismo, se pueden utilizar estadísticas alternativas diseñadas para patrones de dominancia o penetrancia recesiva . [16] Los cálculos generalmente se realizan utilizando software de bioinformática como SNPTEST y PLINK, que también incluyen soporte para muchas de estas estadísticas alternativas. [15] [17] GWAS se centra en el efecto de los SNP individuales. Sin embargo, también es posible que interacciones complejas entre dos o más SNP ( epistasis ) puedan contribuir a enfermedades complejas. Debido al número potencialmente exponencial de interacciones, detectar interacciones estadísticamente significativas en los datos GWAS es un desafío tanto computacional como estadístico. Esta tarea se ha abordado en publicaciones existentes que utilizan algoritmos inspirados en la minería de datos. [18] Además, los investigadores intentan integrar los datos de GWA con otros datos biológicos, como la red de interacción proteína-proteína, para extraer resultados más informativos. [19] [20] A pesar del desafío previamente percibido planteado por la gran cantidad de combinaciones de SNP, un estudio reciente ha revelado con éxito mapas epistáticos completos con una resolución a nivel genético en plantas/Arabidopsis thaliana [21]

Los mapas de interacción epistática 2D completos apuntan a una señal epistática [22]
Amplíe un mapa epistático completo para un fenotipo de Arabidopsis [22]

Un paso clave en la mayoría de los estudios de GWA es la imputación de genotipos en SNP que no están en el chip de genotipo utilizado en el estudio. [23] Este proceso aumenta en gran medida la cantidad de SNP que se pueden probar para determinar su asociación, aumenta el poder del estudio y facilita el metanálisis de GWAS en distintas cohortes. La imputación del genotipo se lleva a cabo mediante métodos estadísticos que imputan datos genotípicos a un conjunto de haplotipos de referencia, que normalmente han sido genotipados densamente mediante secuenciación del genoma completo. Estos métodos aprovechan el intercambio de haplotipos entre individuos en tramos cortos de secuencia para imputar alelos. Los paquetes de software existentes para la imputación de genotipos incluyen IMPUTE2, [24] Minimac, Beagle [25] y MaCH. [26]

Además del cálculo de la asociación, es común tener en cuenta cualquier variable que pueda confundir los resultados. El sexo, la edad y la ascendencia son ejemplos comunes de variables de confusión. Además, también se sabe que muchas variaciones genéticas están asociadas con las poblaciones geográficas e históricas en las que surgieron las mutaciones por primera vez. [27] Debido a esta asociación, los estudios deben tener en cuenta los antecedentes geográficos y étnicos de los participantes controlando lo que se llama estratificación de la población . Si no lo hicieran, los estudios podrían producir resultados falsos positivos. [28]

Una vez calculados los odds ratios y los valores P para todos los SNP, un enfoque común es crear un gráfico de Manhattan . En el contexto de los estudios de GWA, este gráfico muestra el logaritmo negativo del valor P en función de la ubicación genómica. Por lo tanto, los SNP con la asociación más significativa se destacan en la gráfica, generalmente como pilas de puntos debido a la estructura de haplobloques. Es importante destacar que el umbral del valor P para la significancia se corrige para múltiples problemas de prueba. El umbral exacto varía según el estudio, [29] pero el umbral de significación convencional para todo el genoma es5 × 10 −8 es significativo frente a cientos de miles o millones de SNP probados. [7] [16] [30] Los estudios GWA generalmente realizan el primer análisis en una cohorte de descubrimiento, seguido de la validación de los SNP más importantes en una cohorte de validación independiente. [31]

Resultados

Gráfico de asociación regional que muestra SNP individuales en la región del receptor de LDL y su asociación con los niveles de colesterol LDL . Este tipo de gráfico es similar al gráfico de Manhattan en la sección principal, pero para una sección más limitada del genoma. La estructura del haplobloque se visualiza con una escala de colores y el nivel de asociación viene dado por el eje Y izquierdo. El punto que representa el SNP rs73015013 (en la parte superior central) tiene una ubicación alta en el eje Y porque este SNP explica parte de la variación en el colesterol LDL. [32]
Relación entre la frecuencia del alelo menor y el tamaño del efecto de variantes significativas de todo el genoma en un GWAS de altura.

Se han realizado intentos de crear catálogos completos de SNP que se han identificado a partir de estudios de GWA. [33] A partir de 2009, los SNP asociados con enfermedades se cuentan por miles. [34]

El primer estudio GWA, realizado en 2005, comparó a 96 pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) con 50 controles sanos. [35] Identificó dos SNP con una frecuencia de alelos significativamente alterada entre los dos grupos. Estos SNP estaban ubicados en el gen que codifica el factor H del complemento , lo que fue un hallazgo inesperado en la investigación de la DMAE. Los hallazgos de estos primeros estudios de GWA han impulsado posteriormente más investigaciones funcionales hacia la manipulación terapéutica del sistema del complemento en la DMAE. [36]

Otra publicación histórica en la historia de los estudios de GWA fue el estudio Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC), el mayor estudio de GWA jamás realizado en el momento de su publicación en 2007. El WTCCC incluyó 14.000 casos de siete enfermedades comunes (~2.000 individuos por cada uno de enfermedad coronaria , diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2 , artritis reumatoide , enfermedad de Crohn , trastorno bipolar e hipertensión ) y 3.000 controles compartidos. [15] Este estudio logró descubrir muchos genes asociados con estas enfermedades. [15] [37]

Desde estos primeros estudios históricos de GWA, ha habido dos tendencias generales. [38] Uno ha sido hacia tamaños de muestra cada vez mayores. En 2018, varios estudios de asociación de todo el genoma están alcanzando un tamaño de muestra total de más de 1 millón de participantes, incluidos 1,1 millones en un estudio de nivel educativo de todo el genoma [39], seguido de otro en 2022 con 3 millones de individuos [40] y un estudio sobre el insomnio que contiene 1,3 millones de personas. [41] La razón es el impulso hacia la detección confiable de SNP de riesgo que tienen tamaños de efecto más pequeños y una frecuencia de alelos más baja. Otra tendencia ha sido hacia el uso de fenotipos definidos más estrictamente, como lípidos sanguíneos , proinsulina o biomarcadores similares. [42] [43] Estos se denominan fenotipos intermedios y sus análisis pueden ser valiosos para la investigación funcional de biomarcadores. [44]

Una variación de GWAS utiliza participantes que son familiares de primer grado de personas con una enfermedad. Este tipo de estudio ha sido denominado estudio de asociación de todo el genoma por proxy ( GWAX ). [45]

Un punto central de debate en los estudios de GWA ha sido que la mayoría de las variaciones de SNP encontradas en los estudios de GWA se asocian sólo con un pequeño aumento del riesgo de la enfermedad y tienen sólo un pequeño valor predictivo. La mediana del odds ratio es de 1,33 por riesgo-SNP, y sólo unos pocos muestran odds ratios superiores a 3,0. [1] [46] Estas magnitudes se consideran pequeñas porque no explican gran parte de la variación hereditaria. Esta variación hereditaria se estima a partir de estudios de heredabilidad basados ​​en gemelos monocigóticos . [47] Por ejemplo, se sabe que el 40% de la variación en la depresión puede explicarse por diferencias hereditarias, pero los estudios de GWA solo representan una minoría de esta variación. [47]

Aplicaciones clínicas y ejemplos.

Un desafío para el futuro estudio exitoso de GWA es aplicar los hallazgos de una manera que acelere el desarrollo de medicamentos y diagnósticos, incluida una mejor integración de los estudios genéticos en el proceso de desarrollo de medicamentos y un enfoque en el papel de la variación genética en el mantenimiento de la salud como modelo para Diseño de nuevos fármacos y diagnósticos . [48] ​​Varios estudios han analizado el uso de marcadores de riesgo-SNP como un medio para mejorar directamente la precisión del pronóstico . Algunos han descubierto que mejora la precisión del pronóstico, [49] mientras que otros informan sólo beneficios menores de este uso. [50] Generalmente, un problema con este enfoque directo son las pequeñas magnitudes de los efectos observados. Un efecto pequeño se traduce en última instancia en una mala separación de casos y controles y, por tanto, sólo una pequeña mejora en la precisión del pronóstico. Por lo tanto, una aplicación alternativa es la posibilidad de que los estudios GWA dilucidan la fisiopatología . [51]

Tratamiento de la hepatitis C

Uno de esos éxitos está relacionado con la identificación de la variante genética asociada con la respuesta al tratamiento contra el virus de la hepatitis C. Para la hepatitis C de genotipo 1 tratada con interferón-alfa-2a pegilado o interferón-alfa-2b pegilado combinado con ribavirina , un estudio de GWA [52] ha demostrado que los SNP cercanos al gen humano IL28B , que codifica el interferón lambda 3, están asociados con diferencias significativas en respuesta al tratamiento. Un informe posterior demostró que las mismas variantes genéticas también están asociadas con la eliminación natural del virus de la hepatitis C de genotipo 1. [53] Estos importantes hallazgos facilitaron el desarrollo de la medicina personalizada y permitieron a los médicos personalizar las decisiones médicas basadas en el genotipo del paciente. [54]

eQTL, LDL y enfermedades cardiovasculares

El objetivo de dilucidar la fisiopatología también ha generado un mayor interés en la asociación entre los SNP de riesgo y la expresión genética de genes cercanos, los llamados estudios de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL). [55] La razón es que los estudios GWAS identifican SNP de riesgo, pero no genes de riesgo, y la especificación de genes es un paso más hacia objetivos farmacológicos viables . Como resultado, los principales estudios de GWA realizados en 2011 normalmente incluían análisis eQTL extensos. [56] [57] [58] Uno de los efectos eQTL más fuertes observados para un SNP de riesgo identificado por GWA es el locus SORT1. [42] Los estudios de seguimiento funcional de este locus utilizando pequeños ARN de interferencia y ratones con genes desactivados han arrojado luz sobre el metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad , que tienen importantes implicaciones clínicas para las enfermedades cardiovasculares . [42] [59] [60]

Fibrilación auricular

Por ejemplo, un metaanálisis realizado en 2018 reveló el descubrimiento de 70 nuevos loci asociados con la fibrilación auricular . Se han identificado diferentes variantes asociadas a genes codificadores de factores de transcripción , como TBX3 y TBX5 , NKX2-5 o PITX2 , que están implicados en la regulación de la conducción cardíaca, en la modulación de los canales iónicos y en el desarrollo cardíaco. También se identificaron nuevos genes implicados en la taquicardia ( CASQ2 ) o asociados a la alteración de la comunicación celular del músculo cardíaco ( PKP2 ). [61]

Esquizofrenia

Investigación que utiliza un modelo computacional de predicción de interacciones de proteínas de alta precisión (HiPPIP) que descubrió 504 nuevas interacciones proteína-proteína (PPI) asociadas con genes relacionados con la esquizofrenia . [62] [63] [64] Si bien la evidencia que respalda la base genética de la esquizofrenia no es controvertida, un estudio encontró que 25 genes candidatos de esquizofrenia descubiertos a partir de GWAS tenían poca asociación con la esquizofrenia, lo que demuestra que GWAS por sí solo puede ser insuficiente para identificar genes candidatos. . [sesenta y cinco]

Aplicaciones de conservación

Los estudios GWA a nivel de población pueden usarse para identificar genes adaptativos que ayuden a evaluar la capacidad de las especies para adaptarse a las condiciones ambientales cambiantes a medida que el clima global se vuelve más cálido . [66] Esto podría ayudar a determinar el riesgo de extirpación de las especies y, por lo tanto, podría ser una herramienta importante para la planificación de la conservación . La utilización de estudios GWA para determinar genes adaptativos podría ayudar a dilucidar la relación entre la diversidad genética neutral y adaptativa .

Aplicaciones agrícolas

Etapas de crecimiento de las plantas y componentes del rendimiento.

Los estudios de GWA actúan como una herramienta importante en el fitomejoramiento. Con una gran cantidad de datos de genotipado y fenotipado, los GWAS son poderosos para analizar modos de herencia complejos de rasgos que son componentes importantes del rendimiento, como el número de granos por espiga, el peso de cada grano y la estructura de la planta. En un estudio sobre GWAS en trigo de primavera, GWAS reveló una fuerte correlación entre la producción de cereales y los datos de arranque, la biomasa y el número de granos por espiga. [67] El estudio GWA también es un éxito en el estudio de la arquitectura genética de rasgos complejos en el arroz. [68]

Patógenos vegetales

La aparición de patógenos vegetales ha planteado graves amenazas a la salud de las plantas y la biodiversidad. Teniendo en cuenta esta consideración, la identificación de tipos silvestres que tengan resistencia natural a ciertos patógenos podría ser de vital importancia. Además, necesitamos predecir qué alelos están asociados con la resistencia. Los estudios GWA son una herramienta poderosa para detectar las relaciones de ciertas variantes y la resistencia al patógeno vegetal, lo que resulta beneficioso para el desarrollo de nuevos cultivares resistentes a patógenos. [69]

Pollo

El primer estudio de GWA en pollos fue realizado por Abasht y Lamont [70] en 2007. Este GWA se utilizó para estudiar el rasgo de gordura en la población F2 encontrado anteriormente. Se encontraron SNP significativamente relacionados en 10 cromosomas (1, 2, 3, 4, 7, 8, 10, 12, 15 y 27).

Limitaciones

Los estudios de GWA tienen varios problemas y limitaciones que pueden solucionarse mediante un control de calidad y una configuración del estudio adecuados. La falta de grupos de casos y controles bien definidos, el tamaño de muestra insuficiente y el control de la estratificación de la población son problemas comunes. [2] Sobre la cuestión estadística de las pruebas múltiples, se ha observado que "el enfoque GWA puede ser problemático porque la enorme cantidad de pruebas estadísticas realizadas presenta un potencial sin precedentes para resultados falsos positivos ". [2] Esta es la razón por la que todos los GWAS modernos utilizan un umbral de valor p muy bajo. Además de problemas como estos, fácilmente corregibles, han surgido algunos problemas más sutiles pero importantes. Un ejemplo de esto es un estudio de alto perfil de GWA que investigó individuos con vidas muy largas para identificar SNP asociados con la longevidad. [71] La publicación fue objeto de escrutinio debido a una discrepancia entre el tipo de matriz de genotipado en el grupo de caso y control, lo que provocó que varios SNP se resaltaran falsamente como asociados con la longevidad. [72] El estudio fue posteriormente retractado , [73] pero más tarde se publicó un manuscrito modificado. [74] Ahora, muchos GWAS controlan la matriz de genotipado. Si hay diferencias sustanciales entre los grupos en el tipo de matriz de genotipado, como ocurre con cualquier factor de confusión, los estudios GWA podrían dar como resultado un falso positivo. Otra consecuencia es que dichos estudios no pueden detectar la contribución de mutaciones muy raras que no están incluidas en la matriz o que no pueden ser imputadas. [75]

Además, los estudios de GWA identifican variantes de riesgo candidatas para la población a partir de la cual se realiza su análisis, y dado que la mayoría de los estudios de GWA provienen históricamente de bases de datos europeas, existe una falta de traducción de las variantes de riesgo identificadas a otras poblaciones no europeas. [76] Por ejemplo, los estudios de GWA para enfermedades como la enfermedad de Alzheimer se han realizado principalmente en poblaciones caucásicas, lo que no proporciona una visión adecuada de otras poblaciones étnicas, incluidos los afroamericanos o los asiáticos orientales . Las estrategias alternativas sugeridas implican el análisis de vínculos . [77] [78] Más recientemente, el rápido descenso del precio de la secuenciación completa del genoma también ha proporcionado una alternativa realista a los estudios GWA basados ​​en matrices de genotipado . La secuenciación de alto rendimiento tiene potencial para evitar algunas de las deficiencias de la GWA sin secuenciación. [79] El apareamiento selectivo entre rasgos puede inflar las estimaciones de similitud de fenotipo genético. [80]

mapeo fino

Los conjuntos de genotipado diseñados para GWAS se basan en el desequilibrio de ligamiento para proporcionar cobertura de todo el genoma mediante el genotipado de un subconjunto de variantes. Debido a esto, es poco probable que las variantes asociadas reportadas sean las variantes causales reales. Las regiones asociadas pueden contener cientos de variantes que abarcan grandes regiones y abarcan muchos genes diferentes, lo que dificulta la interpretación biológica de los loci GWAS. El mapeo fino es un proceso para refinar estas listas de variantes asociadas a un conjunto creíble que probablemente incluya la variante causal.

El mapeo fino requiere que todas las variantes en la región asociada hayan sido genotipadas o imputadas (cobertura densa), un control de calidad muy estricto que dé como resultado genotipos de alta calidad y tamaños de muestra grandes, suficientes para separar señales altamente correlacionadas. Existen varios métodos diferentes para realizar un mapeo fino y todos los métodos producen una probabilidad posterior de que una variante en ese locus sea causal. Debido a que los requisitos son a menudo difíciles de satisfacer, todavía hay ejemplos limitados de aplicación más generalizada de estos métodos.

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Manolio TA (julio de 2010). "Estudios de asociación del genoma y evaluación del riesgo de enfermedad". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 363 (2): 166–76. doi : 10.1056/NEJMra0905980 . PMID  20647212.
  2. ^ abc Pearson TA, Manolio TA (marzo de 2008). "Cómo interpretar un estudio de asociación de todo el genoma". JAMA . 299 (11): 1335–44. doi :10.1001/jama.299.11.1335. PMID  18349094.
  3. ^ "Estudios de asociación de todo el genoma". Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano .
  4. ^ Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, Sekine A, Yamada R, Tsunoda T, et al. (Diciembre de 2002). "SNP funcionales en el gen de la linfotoxina alfa que están asociados con la susceptibilidad al infarto de miocardio". Genética de la Naturaleza . 32 (4): 650–4. doi :10.1038/ng1047. PMID  12426569. S2CID  21414260.
  5. ^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, et al. (Abril de 2005). "Polimorfismo del factor H del complemento en la degeneración macular asociada a la edad". Ciencia . 308 (5720): 385–9. Código Bib : 2005 Ciencia... 308.. 385K. doi : 10.1126/ciencia.1109557. PMC 1512523 . PMID  15761122. 
  6. ^ "Catálogo GWAS: el catálogo NHGRI-EBI de estudios publicados de asociación de todo el genoma". Laboratorio Europeo de Biología Molecular . Consultado el 18 de abril de 2017 .
  7. ^ abc Bush WS, Moore JH (2012). Lewitter F, Kann M (eds.). "Capítulo 11: Estudios de asociación de todo el genoma". PLOS Biología Computacional . 8 (12): e1002822. Código Bib : 2012PLSCB...8E2822B. doi : 10.1371/journal.pcbi.1002822 . PMC 3531285 . PMID  23300413. 
  8. ^ abc Strachan T, Leer A (2011). Genética molecular humana (4ª ed.). Ciencia de la guirnalda. págs. 467–495. ISBN 978-0-8153-4149-9.
  9. ^ "Herencia mendeliana en línea en el hombre". Archivado desde el original el 5 de diciembre de 2011 . Consultado el 6 de diciembre de 2011 .
  10. ^ ab Altmüller J, Palmer LJ, Fischer G, Scherb H, Wjst M (noviembre de 2001). "Exploraciones de todo el genoma de enfermedades humanas complejas: es difícil encontrar un vínculo verdadero". Revista Estadounidense de Genética Humana . 69 (5): 936–50. doi :10.1086/324069. PMC 1274370 . PMID  11565063. 
  11. ^ Risch N, Merikangas K (septiembre de 1996). "El futuro de los estudios genéticos de enfermedades humanas complejas". Ciencia . 273 (5281): 1516–7. Código Bib : 1996 Ciencia... 273.1516R. doi : 10.1126/ciencia.273.5281.1516. PMID  8801636. S2CID  5228523.
  12. ^ Greely HT (2007). "Los incómodos fundamentos éticos y legales de los biobancos genómicos a gran escala". Revista Anual de Genómica y Genética Humana . 8 : 343–64. doi : 10.1146/annurev.genom.7.080505.115721 . PMID  17550341.
  13. ^ El Proyecto Internacional HapMap, Gibbs RA, Belmont JW, Hardenbol P, Willis TD, Yu F, Yang H, Ch'Ang LY, Huang W (diciembre de 2003). "El Proyecto Internacional HapMap" (PDF) . Naturaleza . 426 (6968): 789–96. Código Bib :2003Natur.426..789G. doi : 10.1038/naturaleza02168. hdl : 2027.42/62838 . PMID  14685227. S2CID  4387110.
  14. ^ Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO (octubre de 1995). "Seguimiento cuantitativo de patrones de expresión génica con un microarray de ADN complementario". Ciencia . 270 (5235): 467–70. Código Bib : 1995 Ciencia... 270.. 467S. doi : 10.1126/ciencia.270.5235.467. PMID  7569999. S2CID  6720459.
  15. ^ abcd Wellcome Trust Case Control Consortium, Burton PR (junio de 2007). "Estudio de asociación de todo el genoma de 14.000 casos de siete enfermedades comunes y 3.000 controles compartidos". Naturaleza . 447 (7145): 661–78. Código Bib :2007Natur.447..661B. doi : 10.1038/naturaleza05911. PMC 2719288 . PMID  17554300. 
  16. ^ abcd Clarke GM, Anderson CA, Pettersson FH, Cardon LR, Morris AP, Zondervan KT (febrero de 2011). "Análisis estadístico básico en estudios genéticos de casos y controles". Protocolos de la Naturaleza . 6 (2): 121–33. doi :10.1038/nprot.2010.182. PMC 3154648 . PMID  21293453. 
  17. ^ Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, et al. (Septiembre de 2007). "PLINK: un conjunto de herramientas para análisis de vinculación poblacional y de asociación de genoma completo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 81 (3): 559–75. doi :10.1086/519795. PMC 1950838 . PMID  17701901. 
  18. ^ Llinares-López F, Grimm DG, Bodenham DA, Gieraths U, Sugiyama M, Rowan B, Borgwardt K (junio de 2015). "Detección de todo el genoma de intervalos de heterogeneidad genética asociados con rasgos complejos". Bioinformática . 31 (12): i240-9. doi : 10.1093/bioinformática/btv263. PMC 4559912 . PMID  26072488. 
  19. ^ Ayati M, Erten S, Chance MR, Koyutürk M (diciembre de 2015). "MOBAS: identificación de subredes de proteínas asociadas a enfermedades mediante puntuación basada en modularidad". Revista EURASIP sobre Bioinformática y Biología de Sistemas . 2015 (1): 7.doi : 10.1186 /s13637-015-0025-6 . PMC 5270451 . PMID  28194175. 
  20. ^ Ayati M, Koyutürk M (1 de enero de 2015). "Evaluación de la asociación de enfermedades colectivas de múltiples loci genómicos". Actas de la VI Conferencia ACM sobre Bioinformática, Biología Computacional e Informática de la Salud . BCB '15. Nueva York, NY, Estados Unidos: ACM. págs. 376–385. doi :10.1145/2808719.2808758. ISBN 978-1-4503-3853-0. S2CID  5942777.
  21. ^ Carré C, Carluer JB, Chaux C, Estoup-Streiff C, Roche N, Hosy E, Mas A, Krouk G (marzo de 2024). "GWAS de próxima generación: los mapas de interacción epistática 2D completos recuperan parte de la heredabilidad faltante y mejoran la predicción fenotípica". Biología del genoma. doi:10.1186/s13059-024-03202-0. PMID 38523316. S2CID 146570
  22. ^ ab Carré C, Carluer JB, Chaux C, Estoup-Streiff C, Roche N, Hosy E, Mas A, Krouk G (25 de marzo de 2024). "GWAS de próxima generación: los mapas de interacción epistática 2D completos recuperan parte de la heredabilidad faltante y mejoran la predicción fenotípica". Biología del genoma . 25 (1). doi : 10.1186/s13059-024-03202-0 . ISSN  1474-760X. PMC 10962106 . 
  23. ^ Marchini J, Howie B (julio de 2010). "Imputación de genotipo para estudios de asociación de todo el genoma". Naturaleza Reseñas Genética . 11 (7): 499–511. doi :10.1038/nrg2796. PMID  20517342. S2CID  1465707.
  24. ^ Howie B, Marchini J, Stephens M (noviembre de 2011). "Imputación de genotipo con miles de genomas". G3 . 1 (6): 457–70. doi :10.1534/g3.111.001198. PMC 3276165 . PMID  22384356. 
  25. ^ Browning BL, Browning SR (febrero de 2009). "Un enfoque unificado para la imputación de genotipos y la inferencia de fases de haplotipos para grandes conjuntos de datos de tríos e individuos no relacionados". Revista Estadounidense de Genética Humana . 84 (2): 210–23. doi :10.1016/j.ajhg.2009.01.005. PMC 2668004 . PMID  19200528. 
  26. ^ Li Y, Willer CJ, Ding J, Scheet P, Abecasis GR (diciembre de 2010). "MaCH: uso de datos de secuencia y genotipo para estimar haplotipos y genotipos no observados". Epidemiología genética . 34 (8): 816–34. doi :10.1002/gepi.20533. PMC 3175618 . PMID  21058334. 
  27. ^ Novembre J, Johnson T, Bryc K, Kutalik Z, Boyko AR, Auton A, Indap A, King KS, Bergmann S, Nelson MR, Stephens M, Bustamante CD (noviembre de 2008). "Los genes reflejan la geografía dentro de Europa". Naturaleza . 456 (7218): 98-101. Código Bib :2008Natur.456...98N. doi : 10.1038/naturaleza07331. PMC 2735096 . PMID  18758442. 
  28. ^ Charney E (enero de 2017). "Genes, comportamiento y genética del comportamiento". Reseñas interdisciplinarias de Wiley. Ciencia cognitiva . 8 (1–2): e1405. doi :10.1002/wcs.1405. hdl : 10161/13337 . PMID  27906529.
  29. ^ Wittkowski KM, Sonakya V, Bigio B, Tonn MK, Shic F, Ascano M, Nasca C, Gold-Von Simson G (enero de 2014). "Un nuevo enfoque de bioestadística computacional implica una desfosforilación alterada de los receptores del factor de crecimiento asociada con la gravedad del autismo". Psiquiatría traslacional . 4 (1): e354. doi :10.1038/tp.2013.124. PMC 3905234 . PMID  24473445. 
  30. ^ Barsh GS, Copenhaver GP, Gibson G, Williams SM (julio de 2012). "Directrices para estudios de asociación de todo el genoma". PLOS Genética . 8 (7): e1002812. doi : 10.1371/journal.pgen.1002812 . PMC 3390399 . PMID  22792080. 
  31. ^ Smith SM, Douaud G, Chen W, Hanayik T, Alfaro-Almagro F, Sharp K, Elliott LT (2021). "Un conjunto ampliado de estudios de asociación de todo el genoma de fenotipos de imágenes cerebrales en el Biobanco del Reino Unido". Nat Neurosci . 24 (5): 737–745. doi : 10.1038/s41593-021-00826-4 . PMC 7610742 . PMID  33875891. 
  32. ^ Sanna S, Li B, Mulas A, Sidore C, Kang HM, Jackson AU, et al. (Julio de 2011). Gibson G (ed.). "El mapeo fino de cinco loci asociados con el colesterol de lipoproteínas de baja densidad detecta variantes que duplican la heredabilidad explicada". PLOS Genética . 7 (7): e1002198. doi : 10.1371/journal.pgen.1002198 . PMC 3145627 . PMID  21829380. 
  33. ^ Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, Ramos EM, Mehta JP, Collins FS, Manolio TA (junio de 2009). "Posibles implicaciones etiológicas y funcionales de los loci de asociación de todo el genoma para enfermedades y rasgos humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (23): 9362–7. Código Bib : 2009PNAS..106.9362H. doi : 10.1073/pnas.0903103106 . PMC 2687147 . PMID  19474294. 
  34. ^ Johnson AD, O'Donnell CJ (enero de 2009). "Una base de datos de acceso abierto de resultados de asociaciones de todo el genoma". BMC Genética Médica . 10 : 6. doi : 10.1186/1471-2350-10-6 . PMC 2639349 . PMID  19161620. 
  35. ^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, Spencer KL, Kwan SY, Noureddine M, Gilbert JR, Schnetz-Boutaud N, Agarwal A, Postel EA, Pericak-Vance MA (abril de 2005) . "La variante del factor H del complemento aumenta el riesgo de degeneración macular relacionada con la edad". Ciencia . 308 (5720): 419–21. Código Bib : 2005 Ciencia... 308.. 419H. doi : 10.1126/ciencia.1110359 . PMID  15761120. S2CID  32716116.
  36. ^ Fridkis-Hareli M, Storek M, Mazsaroff I, Risitano AM, Lundberg AS, Horvath CJ, Holers VM (octubre de 2011). "Diseño y desarrollo de TT30, un nuevo inhibidor de la convertasa C3 / C5 dirigido a C3d para el tratamiento de enfermedades mediadas por vías alternativas del complemento humano". Sangre . 118 (17): 4705–13. doi : 10.1182/sangre-2011-06-359646. PMC 3208285 . PMID  21860027. 
  37. ^ "El estudio más grande jamás publicado sobre genética de enfermedades comunes" (Presione soltar). Consorcio de control de casos de Wellcome Trust. 6 de junio de 2007. Archivado desde el original el 4 de junio de 2008 . Consultado el 19 de junio de 2008 .
  38. ^ Ioannidis JP, Thomas G, Daly MJ (mayo de 2009). "Validar, aumentar y refinar las señales de asociación de todo el genoma". Naturaleza Reseñas Genética . 10 (5): 318–29. doi :10.1038/nrg2544. PMC 7877552 . PMID  19373277. S2CID  6463743. 
  39. ^ Lee JJ, Wedow R, Okbay A, Kong E, Maghzian O, Zacher M, Nguyen-Viet TA, Bowers P, Sidorenko J, Karlsson Linnér R, et al. (julio de 2018). "Descubrimiento de genes y predicción poligénica a partir de un estudio de asociación de todo el genoma sobre el nivel educativo en 1,1 millones de personas". Genética de la Naturaleza . 50 (8): 1112-1121. doi :10.1038/s41588-018-0147-3. PMC 6393768 . PMID  30038396. 
  40. ^ Okbay A, Wu Y, Wang N, Jayashankar H, Bennett M, Nehzati SM y otros. (abril de 2022). "Predicción poligénica del logro educativo dentro y entre familias a partir de análisis de asociación de todo el genoma en 3 millones de individuos". Genética de la Naturaleza . 54 (4): 437–449. doi :10.1038/s41588-022-01016-z. hdl : 11368/3026010 . PMC 9005349 . PMID  35361970. 
  41. ^ Jansen PR, Watanabe K, Stringer S, Skene N, Bryois J, Hammerschlag AR, et al. (Marzo de 2019). "El análisis del insomnio de todo el genoma en 1.331.010 personas identifica nuevos loci de riesgo y vías funcionales". Genética de la Naturaleza . 51 (3): 394–403. bioRxiv 10.1101/214973 . doi : 10.1038/s41588-018-0333-3 . hdl : 1871.1/08af5d9e-8621-41f1-97c5-e77a1063495f . PMID  30804565. 
  42. ^ abc Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, Demissie S, Musunuru K, Schadt EE, et al. (Enero de 2009). "Las variantes comunes en 30 loci contribuyen a la dislipidemia poligénica". Genética de la Naturaleza . 41 (1): 56–65. doi :10.1038/ng.291. PMC 2881676 . PMID  19060906. 
  43. ^ Strawbridge RJ, Dupuis J , Prokopenko I, Barker A, Ahlqvist E, Rybin D, et al. (octubre de 2011). "La asociación de todo el genoma identifica nueve variantes comunes asociadas con los niveles de proinsulina en ayunas y proporciona nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la diabetes tipo 2". Diabetes . 60 (10): 2624–34. doi :10.2337/db11-0415. PMC 3178302 . PMID  21873549. 
  44. ^ Danesh J, Pepys MB (noviembre de 2009). "Proteína C reactiva y enfermedad coronaria: ¿existe un vínculo causal?". Circulación . 120 (21): 2036–9. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212 . PMID  19901186.
  45. ^ Liu JZ, Erlich Y, Pickrell JK (marzo de 2017). "Mapeo de asociación de casos y controles por poder utilizando antecedentes familiares de enfermedad". Genética de la Naturaleza . 49 (3): 325–331. doi :10.1038/ng.3766. PMID  28092683. S2CID  5598845.
  46. ^ Ku CS, Loy EY, Pawitan Y, Chia KS (abril de 2010). "La búsqueda de estudios de asociación de todo el genoma: ¿dónde estamos ahora?". Revista de genética humana . 55 (4): 195–206. doi : 10.1038/jhg.2010.19 . PMID  20300123.
  47. ^ ab Maher B (noviembre de 2008). "Genomas personales: el caso de la heredabilidad faltante". Naturaleza . 456 (7218): 18–21. doi : 10.1038/456018a . PMID  18987709.
  48. ^ Iadonato SP, Katze MG (septiembre de 2009). "Genómica: el virus de la hepatitis C se vuelve personal". Naturaleza . 461 (7262): 357–8. Código Bib :2009Natur.461..357I. doi : 10.1038/461357a . PMID  19759611. S2CID  7602652.Icono de acceso cerrado
  49. ^ Muehlschlegel JD, Liu KY, Perry TE, Fox AA, Collard CD, Shernan SK, Body SC (septiembre de 2010). "La variante del cromosoma 9p21 predice la mortalidad después de una cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria". Circulación . 122 (11 suplemento): S60–5. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233. PMC 2943860 . PMID  20837927. 
  50. ^ Paynter NP, Chasman DI, Paré G, Buring JE, Cook NR, Miletich JP, Ridker PM (febrero de 2010). "Asociación entre una puntuación de riesgo genético basada en la literatura y eventos cardiovasculares en mujeres". JAMA . 303 (7): 631–7. doi :10.1001/jama.2010.119. PMC 2845522 . PMID  20159871. 
  51. ^ Couzin-Frankel J (junio de 2010). "Los genes de las principales enfermedades cardíacas resultan difíciles de alcanzar". Ciencia . 328 (5983): 1220–1. Código Bib : 2010 Ciencia... 328.1220C. doi : 10.1126/ciencia.328.5983.1220. PMID  20522751.Icono de acceso cerrado
  52. ^ Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB (septiembre de 2009). "La variación genética en IL28B predice la eliminación viral inducida por el tratamiento de la hepatitis C". Naturaleza . 461 (7262): 399–401. Código Bib :2009Natur.461..399G. doi : 10.1038/naturaleza08309. PMID  19684573. S2CID  1707096.
  53. ^ Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'Huigin C, Kidd J, Kidd K, Khakoo SI, Alexander G, Goedert JJ, Kirk GD, Donfield SM, Rosen HR, Tobler LH, Busch MP , McHutchison JG, Goldstein DB, Carrington M (octubre de 2009). "Variación genética en IL28B y eliminación espontánea del virus de la hepatitis C". Naturaleza . 461 (7265): 798–801. Código Bib :2009Natur.461..798T. doi : 10.1038/naturaleza08463. PMC 3172006 . PMID  19759533. 
  54. ^ Lu YF, Goldstein DB, Angrist M, Cavalleri G (julio de 2014). "Medicina personalizada y diversidad genética humana". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 4 (9): a008581. doi : 10.1101/cshperspect.a008581. PMC 4143101 . PMID  25059740. 
  55. ^ Folkersen L, van't Hooft F, Chernogubova E, Agardh HE, Hansson GK, Hedin U, Liska J, Syvänen AC, Paulsson-Berne G, Paulssson-Berne G, Franco-Cereceda A, Hamsten A, Gabrielsen A, Eriksson P (agosto de 2010). "La asociación de variantes de riesgo genético con la expresión de genes proximales identifica nuevos genes de susceptibilidad a la enfermedad cardiovascular". Circulación: Genética Cardiovascular . 3 (4): 365–73. doi : 10.1161/CIRCGENÉTICA.110.948935 . PMID  20562444.
  56. ^ Bown MJ, Jones GT, Harrison SC, Wright BJ, Bumpstead S, Baas AF y otros. (noviembre de 2011). "El aneurisma aórtico abdominal está asociado con una variante de la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad". Revista Estadounidense de Genética Humana . 89 (5): 619–27. doi :10.1016/j.ajhg.2011.10.002. PMC 3213391 . PMID  22055160. 
  57. ^ Consorcio de genética de la enfermedad de las arterias coronarias (C4D) (marzo de 2011). "Un estudio de asociación de todo el genoma en europeos y asiáticos del sur identifica cinco nuevos loci para la enfermedad de las arterias coronarias". Genética de la Naturaleza . 43 (4): 339–44. doi :10.1038/ng.782. PMID  21378988. S2CID  39712343.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )[ enlace muerto permanente ]Icono de acceso cerrado
  58. ^ Johnson T, Gaunt TR, Newhouse SJ, Padmanabhan S, Tomaszewski M, Kumari M, et al. (Diciembre de 2011). "Loci de presión arterial identificados con una matriz centrada en genes". Revista Estadounidense de Genética Humana . 89 (6): 688–700. doi :10.1016/j.ajhg.2011.10.013. PMC 3234370 . PMID  22100073. 
  59. ^ Dubé JB, Johansen CT, Hegele RA (junio de 2011). "Sortilina: un sospechoso inusual en el metabolismo del colesterol: desde la identificación GWAS hasta análisis bioquímicos in vivo, la sortilina ha sido identificada como un nuevo mediador del metabolismo de las lipoproteínas humanas". Bioensayos . 33 (6): 430–7. doi :10.1002/bies.201100003. PMID  21462369.Icono de acceso cerrado
  60. ^ Bauer RC, Stylianou IM, Rader DJ (abril de 2011). "Validación funcional de nuevas vías en el metabolismo de las lipoproteínas identificadas por la genética humana". Opinión Actual en Lipidología . 22 (2): 123–8. doi :10.1097/MOL.0b013e32834469b3. PMID  21311327. S2CID  24020035.Icono de acceso cerrado
  61. ^ Roselli C, Chafin M, Weng L (2018). "Estudio de asociación multiétnica de todo el genoma para la fibrilación auricular". Genética de la Naturaleza . 50 (9): 1225-1233. doi :10.1038/s41588-018-0133-9. PMC 6136836 . PMID  29892015. 
  62. ^ Ganapathiraju MK, Thahir M, Handen A, Sarkar SN, Sweet RA, Nimgaonkar VL, Loscher CE, Bauer EM, Chaparala S (27 de abril de 2016). "Interactoma de esquizofrenia con 504 nuevas interacciones proteína-proteína". npj Esquizofrenia . 2 : 16012. doi : 10.1038/npjschz.2016.12. PMC 4898894 . PMID  27336055. 
  63. ^ "Nuevo estudio sobre esquizofrenia se centra en las interacciones proteína-proteína". psychcentral.com . 3 de mayo de 2016. Archivado desde el original el 11 de enero de 2020 . Consultado el 22 de abril de 2023 .
  64. ^ Ganapathiraju M, Chaparala S, Lo C (abril de 2018). "F200. Diluir el papel de los cilios en las enfermedades neuropsiquiátricas mediante el análisis de interactomas". Boletín de esquizofrenia . 44 (suplemento_1): S298-9. doi : 10.1093/schbul/sby017.731. PMC 5887623 . 
  65. ^ Johnson EC, Border R, Melroy-Greif WE, de Leeuw CA, Ehringer MA, Keller MC (noviembre de 2017). "No hay evidencia de que los genes candidatos a la esquizofrenia estén más asociados con la esquizofrenia que los genes no candidatos". Psiquiatría biológica . 82 (10): 702–708. doi :10.1016/j.biopsych.2017.06.033. PMC 5643230 . PMID  28823710. 
  66. ^ Willi Y, Kristensen TN, Sgrò CM, Weeks AR, Ørsted M, Hoffmann AA (enero de 2022). "La genética de la conservación como herramienta de gestión: los cinco paradigmas mejor respaldados para ayudar a la gestión de especies amenazadas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 119 (1): e2105076119. Código Bib : 2022PNAS..11905076W. doi : 10.1073/pnas.2105076119 . PMC 8740573 . PMID  34930821. 
  67. ^ Turuspekov Y, Baibulatova A, Yermekbayev K, Tokhetova L, Chudinov V, Sereda G, et al. (noviembre de 2017). "GWAS para las etapas de crecimiento de las plantas y componentes del rendimiento en trigo de primavera (Triticum aestivum L.) cosechado en tres regiones de Kazajstán". Biología vegetal BMC . 17 (Suplemento 1): 190. doi : 10.1186/s12870-017-1131-2 . PMC 5688510 . PMID  29143598. 
  68. ^ Zhao K, Tung CW, Eizenga GC, Wright MH, Ali ML, Price AH y otros. (Septiembre de 2011). "El mapeo de asociaciones de todo el genoma revela una rica arquitectura genética de rasgos complejos en Oryza sativa". Comunicaciones de la naturaleza . 2 (1): 467. Código bibliográfico : 2011NatCo...2..467Z. doi : 10.1038/ncomms1467. PMC 3195253 . PMID  21915109. 
  69. ^ Bartoli C, Roux F (2017). "Estudios de asociación de todo el genoma en patosistemas vegetales: hacia un enfoque de genómica ecológica". Fronteras en la ciencia vegetal . 8 : 763. doi : 10.3389/fpls.2017.00763 . PMC 5441063 . PMID  28588588. 
  70. ^ Abasht B, Lamont SJ (octubre de 2007). "El análisis de asociación de todo el genoma revela alelos crípticos como un factor importante en la heterosis de la gordura en la población de pollos F2". Genética Animal . 38 (5): 491–498. doi :10.1111/j.1365-2052.2007.01642.x. PMID  17894563.
  71. ^ Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Perls TT (julio de 2010). "Firmas genéticas de longevidad excepcional en humanos". Ciencia . 2010 (5987). doi : 10.1126/ciencia.1190532. PMID  20595579.(Retraído)Icono de acceso cerrado
  72. ^ MacArthur D (8 de julio de 2010). "Serios defectos revelados en el estudio" de los "genes de la longevidad". Cableado . Consultado el 7 de diciembre de 2011 .
  73. ^ Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Perls TT (julio de 2011). "Retracción". Ciencia . 333 (6041): 404. doi :10.1126/ciencia.333.6041.404-a. PMID  21778381.Icono de acceso cerrado
  74. ^ Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT (18) enero de 2012). "Firmas genéticas de longevidad excepcional en humanos". MÁS UNO . 7 (1): e29848. Código Bib : 2012PLoSO...729848S. doi : 10.1371/journal.pone.0029848 . PMC 3261167 . PMID  22279548. 
  75. ^ Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D (mayo de 2019). "Beneficios y limitaciones de los estudios de asociación de todo el genoma". Naturaleza Reseñas Genética . 20 (8): 467–484. doi :10.1038/s41576-019-0127-1. ISSN  1471-0056. PMID  31068683. S2CID  148570302.
  76. ^ Rosenberg NA, Huang L, Jewett EM, Szpiech ZA, Jankovic I, Boehnke M (mayo de 2010). "Estudios de asociación de todo el genoma en poblaciones diversas". Naturaleza Reseñas Genética . 11 (5): 356–66. doi :10.1038/nrg2760. PMC 3079573 . PMID  20395969. 
  77. ^ Sham PC, Cherny SS, Purcell S, Hewitt JK (mayo de 2000). "Poder del análisis de vínculo versus asociación de rasgos cuantitativos, mediante el uso de modelos de componentes de varianza, para datos de hermandad". Revista Estadounidense de Genética Humana . 66 (5): 1616–30. doi :10.1086/302891. PMC 1378020 . PMID  10762547. 
  78. ^ Borecki IB (2006). "Estudios de vinculación y asociación". Enciclopedia de Ciencias de la Vida . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1038/npg.els.0005483. ISBN 9780470015902. {{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
  79. ^ Visscher PM, Goddard ME , Derks EM, Wray NR (mayo de 2012). "Genética psiquiátrica basada en evidencia, también conocida como la falsa dicotomía entre hipótesis variantes comunes y raras". Psiquiatría molecular . 17 (5): 474–85. doi : 10.1038/mp.2011.65 . PMID  21670730.Icono de acceso cerrado
  80. ^ Frontera, Richard y col. "El apareamiento selectivo entre rasgos está muy extendido e infla las estimaciones de correlación genética". Ciencia 378.6621 (2022): 754-761.

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