El mieloma múltiple ( MM ), también conocido como mieloma de células plasmáticas y simplemente mieloma , es un cáncer de las células plasmáticas , un tipo de glóbulo blanco que normalmente produce anticuerpos . [6] A menudo, inicialmente no se notan síntomas. [10] A medida que avanza, pueden ocurrir dolor de huesos , anemia , disfunción renal e infecciones. [10] Las complicaciones pueden incluir hipercalcemia y amiloidosis . [3]
Se desconoce la causa del mieloma múltiple. [4] Los factores de riesgo incluyen obesidad , exposición a la radiación , antecedentes familiares, edad y ciertas sustancias químicas. [5] [11] [12] Existe un mayor riesgo de mieloma múltiple en ciertas ocupaciones. [13] Esto se debe a la exposición ocupacional a solventes de hidrocarburos aromáticos que tienen un papel en la causa del mieloma múltiple. [14] El mieloma múltiple puede desarrollarse a partir de una gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) que progresa hasta convertirse en mieloma latente . [15] Las células plasmáticas anormales producen anticuerpos anormales , que pueden causar problemas renales y sangre demasiado espesa . [10] Las células plasmáticas también pueden formar una masa en la médula ósea o en los tejidos blandos. [10] Cuando hay un tumor presente, se llama plasmocitoma ; más de uno se llama mieloma múltiple. [10] El mieloma múltiple se diagnostica basándose en análisis de sangre u orina que encuentran proteínas de anticuerpos anormales (a menudo utilizando técnicas electroforéticas que revelan la presencia de un pico monoclonal en los resultados, denominado pico m), una biopsia de médula ósea que encuentra células plasmáticas cancerosas y Imágenes médicas que encuentran lesiones óseas. [6] Otro hallazgo común son los niveles altos de calcio en la sangre . [6]
El mieloma múltiple se considera tratable, pero generalmente incurable. [3] Las remisiones pueden lograrse con esteroides , quimioterapia , terapia dirigida y trasplante de células madre . [3] A veces se utilizan bisfosfonatos y radioterapia para reducir el dolor causado por las lesiones óseas. [3] [6]
A nivel mundial, unas 175.000 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2020, mientras que unas 117.000 personas murieron a causa de la enfermedad ese año. En Estados Unidos, los pronósticos sugieren que alrededor de 35.000 personas serán diagnosticadas con la enfermedad en 2023, y alrededor de 12.000 personas morirán a causa de la enfermedad ese año. [16] En 2020, se estimaba que había 170 405 personas que vivían con mieloma en los EE. UU. [17]
Es difícil juzgar las estadísticas de mortalidad porque los tratamientos para la enfermedad avanzan rápidamente. Según los datos sobre las personas diagnosticadas con la enfermedad entre 2013 y 2019, alrededor del 60% vivió cinco años o más después del diagnóstico, y alrededor del 34% vivió diez años o más. [17] Las personas recién diagnosticadas con la enfermedad ahora tienen mejores perspectivas gracias a mejores tratamientos. [18]
La enfermedad suele aparecer alrededor de los 60 años y es más común en hombres que en mujeres. [6] Es poco común antes de los 40 años. [6] La palabra mieloma proviene del griego mielo- 'médula' y -oma 'tumor'. [19]
Debido a que muchos órganos pueden verse afectados por el mieloma, los síntomas y signos varían mucho. La fatiga y el dolor óseo son los síntomas más comunes al momento de la presentación. Los criterios CRAB eran anteriormente el punto de referencia utilizado para establecer la presencia de mieloma múltiple activo (a diferencia de una forma anterior, generalmente asintomática y "latente" de la enfermedad). Los criterios CRAB son: [20] [2] [21]
A partir de 2014, [actualizar]el IMWG (Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma) amplió y actualizó los criterios de diagnóstico para agregar tres eventos que definen el mieloma, cualquiera de los cuales indica la presencia de mieloma múltiple activo. Cada uno de estos tres eventos puede ocurrir antes de que aparezca cualquiera de los criterios CRAB, lo que hace que más personas sean elegibles para el tratamiento con medicamentos para el mieloma antes. [21]
El dolor de huesos afecta a casi el 70% de las personas con mieloma múltiple y es uno de los síntomas más comunes. [2] : 653 [22] El dolor óseo del mieloma generalmente afecta la columna y las costillas y empeora con la actividad. El dolor persistente y localizado puede indicar una fractura ósea patológica . La afectación de las vértebras puede provocar compresión de la médula espinal o cifosis . La enfermedad ósea por mieloma se debe a la sobreexpresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear κ B ( RANKL ) por el estroma de la médula ósea . RANKL activa los osteoclastos , que reabsorben el hueso. Las lesiones óseas resultantes son de naturaleza lítica (provocan rotura) y se observan mejor en radiografías simples, que pueden mostrar lesiones de resorción "perforadas" (incluida la apariencia de "gota de lluvia" del cráneo en la radiografía). La degradación del hueso también provoca la liberación de iones de calcio en la sangre, lo que provoca hipercalcemia y sus síntomas asociados. [23]
La anemia que se encuentra en el mieloma suele ser normocítica y normocrómica . Resulta del reemplazo de la médula ósea normal mediante la infiltración de células tumorales y la inhibición de la producción normal de glóbulos rojos ( hematopoyesis ) por citoquinas . [24]
Se puede desarrollar insuficiencia renal , ya sea de forma aguda o crónica , y con cualquier grado de gravedad. [25] [26] La causa más común de insuficiencia renal en el mieloma múltiple se debe a las proteínas secretadas por las células malignas. Las células de mieloma producen proteínas monoclonales de diversos tipos, más comúnmente inmunoglobulinas (anticuerpos) y cadenas ligeras libres , lo que produce niveles anormalmente altos de estas proteínas en la sangre. Dependiendo del tamaño de estas proteínas, pueden excretarse a través de los riñones. Los riñones pueden resultar dañados por los efectos de las proteínas o las cadenas ligeras. El aumento de la resorción ósea conduce a hipercalcemia y causa nefrocalcinosis , contribuyendo así a la insuficiencia renal. La amiloidosis ocupa un distante tercer lugar en la causa. Las personas con amiloidosis tienen niveles elevados de proteína amiloide que puede excretarse a través de los riñones y causar daño a los riñones y otros órganos. [27] [28]
Las cadenas ligeras producen innumerables efectos que pueden manifestarse como el síndrome de Fanconi ( acidosis tubular renal tipo II ). [27]
Las infecciones colaterales son comunes en el mieloma múltiple, ya que la enfermedad altera el funcionamiento de los componentes sanguíneos que normalmente resisten a los patógenos. Las infecciones más comunes son neumonías, infecciones del tracto urinario y sepsis. [29] El período de mayor riesgo para la aparición de infección es en los primeros meses después del inicio de una nueva terapia farmacológica, ya que muchas terapias farmacológicas suprimen aún más la respuesta inmune normal. [30]
Las infecciones (y los "eventos adversos" de todas las enfermedades) se clasifican mediante una escala estandarizada. [31] Con algunas terapias con medicamentos para el mieloma, más del 30% de las personas experimentan una infección de "Grado 3" o superior (muchas personas experimentan múltiples infecciones de este tipo), [32] lo que requiere una intervención al menos con antibióticos. [31] De las personas que mueren dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico de mieloma, entre el 20% y el 50% mueren por infecciones colaterales. [29]
La evaluación clínica de la respuesta inmune de una persona generalmente se realiza mediante una prueba de laboratorio que mide los niveles de diferentes inmunoglobulinas en la sangre. Hay cinco variedades de inmunoglobulinas, indicadas por los suficientes -A, -D, -E, -G y -M. [33] En conjunto, el nivel de inmunoglobulinas puede estar elevado con la enfermedad, pero la mayoría de esos anticuerpos aumentados son de una variedad monoclonal debido a las células plasmáticas clonales y, por lo tanto, son ineficaces. Estos anticuerpos ineficaces suelen ser de las variedades inmunoglobulina -A y -G. [33] Cuando la medida de anticuerpos eficaces cae por debajo de un umbral (una condición denominada hipogammaglobulinemia ), [34] se pueden proporcionar inmunoglobulinas suplementarias mediante infusiones periódicas para reducir el riesgo de infecciones colaterales. [32]
Algunos síntomas (p. ej., debilidad , confusión y fatiga ) pueden deberse a anemia o hipercalcemia. El dolor de cabeza , los cambios visuales y la retinopatía pueden ser el resultado de la hiperviscosidad de la sangre dependiendo de las propiedades de la paraproteína . Finalmente, pueden ocurrir dolor radicular , pérdida del control de los intestinos o la vejiga (debido a la afectación de la médula espinal que conduce a la compresión de la médula ) o síndrome del túnel carpiano y otras neuropatías (debido a la infiltración de los nervios periféricos por amiloide ). Puede dar lugar a paraplejía en casos de presentación tardía. [35]
Cuando la enfermedad está bien controlada, los tratamientos actuales pueden provocar síntomas neurológicos, algunos de los cuales pueden causar neuropatía periférica, que se manifiesta como entumecimiento o dolor en las manos, los pies y la parte inferior de las piernas. [ cita necesaria ]
Los síntomas iniciales pueden incluir dolor, entumecimiento, hinchazón, expansión de la mandíbula, movilidad de los dientes y radiolucidez . [36] El mieloma múltiple en la boca puede simular problemas dentales comunes, como absceso periapical o absceso periodontal , gingivitis , periodontitis u otros agrandamientos o masas gingivales. [37]
Generalmente se desconoce la causa del mieloma múltiple. [4]
Los estudios han informado de una predisposición familiar al mieloma. [42] [43] La hiperfosforilación de varias proteínas (las proteínas paratarg), una tendencia que se hereda de manera autosómica dominante, parece ser un mecanismo común en estas familias. Esta tendencia es más común en afroamericanos con mieloma y puede contribuir a las tasas más altas de mieloma en este grupo. [42]
En un estudio para investigar la asociación entre la exposición ocupacional a solventes de hidrocarburos aromáticos ( benceno y sus muchos derivados), la evidencia ha demostrado que estos solventes tienen un papel en la causa del mieloma múltiple. [14] La aparición de mieloma múltiple puede ocurrir más en ciertas ocupaciones. El riesgo de que se produzca mieloma múltiple es mayor en ocupaciones como bombero, peluquero y en ocupaciones agrícolas e industriales. [44] El riesgo en determinadas ocupaciones se debe a la exposición a diferentes sustancias químicas. La exposición repetida a sustancias químicas aumenta el riesgo de mieloma múltiple. Se ha observado que el uso de pesticidas y productos químicos peligrosos en ocupaciones como la extinción de incendios y la agricultura provoca un aumento del riesgo de mieloma múltiple. [13] Otras ocupaciones, como las ocupaciones industriales, también tienen un mayor riesgo de padecer mieloma múltiple. Los trabajadores industriales están expuestos a sustancias químicas que contienen disolventes de hidrocarburos aromáticos. [14] [13]
La exposición a disolventes de hidrocarburos aromáticos, benceno , tolueno y xileno , puede aumentar el riesgo de mieloma múltiple. La mayor duración, la alta intensidad de la exposición o la exposición repetida se asociaron con un mayor riesgo de mieloma múltiple hasta en un 63%. [14] Se estudió el tiempo transcurrido desde la exposición hasta el diagnóstico, y el diagnóstico después de la exposición se retrasó al menos 20 años. [14] Cuando se identificaba la exposición a una sustancia química, generalmente se identificaba la exposición a otro disolvente de hidrocarburo. [14] El mieloma múltiple afecta más a hombres, adultos mayores y afroamericanos. Estas poblaciones también tienen frecuencias de exposición más altas que sus contrapartes femeninas. [14]
En raras ocasiones, el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con mieloma múltiple, particularmente en personas que tienen una inmunodeficiencia debido, por ejemplo, al VIH/SIDA , un trasplante de órganos o una afección inflamatoria crónica como la artritis reumatoide . [45] La Organización Mundial de la Salud (2016) clasifica el mieloma múltiple positivo para EBV como una forma de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y lo denomina mieloma de células plasmáticas asociado al virus de Epstein-Barr . La enfermedad positiva para EBV es más común en el plasmocitoma que en la forma de mieloma múltiple del cáncer de células plasmáticas. [46] Los tejidos involucrados en la enfermedad por EBV+ generalmente muestran focos de células EBV+ con la apariencia de células plasmáticas inmaduras o poco diferenciadas que proliferan rápidamente. [46] Las células expresan productos de genes EBV como EBER1 y EBER2. [47] Si bien el VEB contribuye al desarrollo y/o progresión de la mayoría de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr, se desconoce su papel en el mieloma múltiple. [48] Sin embargo, las personas que son positivas para el VEB y tienen plasmocitoma(s) localizado(s) tienen más probabilidades de progresar a mieloma múltiple en comparación con las personas con plasmocitoma(s) negativo para el VEB. Esto sugiere que el EBV puede tener un papel en la progresión de los plasmocitomas a mieloma múltiple sistémico. [47]
Los linfocitos B comienzan en la médula ósea y se trasladan a los ganglios linfáticos. A medida que progresan, maduran y muestran diferentes proteínas en la superficie celular (antígenos de la superficie celular). Cuando se activan para secretar anticuerpos, se les conoce como células plasmáticas. [ cita necesaria ]
El mieloma múltiple se desarrolla en los linfocitos B después de que han abandonado la parte del ganglio linfático conocida como centro germinal . Generalmente se considera que el tipo de célula normal más estrechamente asociado con las células MM es una célula B de memoria activada o el precursor de las células plasmáticas, el plasmablasto . [49]
El sistema inmunológico mantiene bajo estricto control la proliferación de células B y la secreción de anticuerpos. Cuando los cromosomas y los genes se dañan, a menudo mediante reordenamiento, se pierde este control. A menudo, un gen promotor se mueve (o se transloca) a un cromosoma, donde estimula la sobreproducción de un gen de anticuerpo. [ cita necesaria ]
Con frecuencia se observa una translocación cromosómica entre el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (en el cromosoma 14 , locus q32) y un oncogén (a menudo 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 y 20q11 [50] ) en personas con mieloma múltiple. Esta mutación produce una desregulación del oncogén que se cree que es un evento iniciador importante en la patogénesis del mieloma. [51] El resultado es una proliferación de un clon de células plasmáticas y una inestabilidad genómica que conduce a más mutaciones y translocaciones. La anomalía del cromosoma 14 se observa en aproximadamente el 50% de todos los casos de mieloma. También se observa deleción de (partes del) cromosoma 13 en aproximadamente el 50% de los casos.
La producción de citoquinas [52] (especialmente IL-6 ) por las células plasmáticas causa gran parte de su daño localizado, como la osteoporosis , y crea un microambiente en el que las células malignas prosperan. Aumenta la angiogénesis (la generación de nuevos vasos sanguíneos). [ cita necesaria ]
Los anticuerpos producidos se depositan en varios órganos, lo que provoca insuficiencia renal, polineuropatía y otros síntomas asociados al mieloma.
En un estudio que investigó el perfil de metilación del ADN de células de mieloma múltiple y células plasmáticas normales , se observó una desmetilación gradual de células madre a células plasmáticas. El patrón de metilación observado de CpG dentro de regiones intrónicas con marcas de cromatina relacionadas con potenciadores en el mieloma múltiple es similar al de las células madre y precursoras indiferenciadas. Estos resultados pueden representar una reprogramación epigenética de novo en el mieloma múltiple, lo que lleva a la adquisición de un patrón de metilación relacionado con la potencia. [53] Otros estudios han identificado un patrón de silenciamiento genético específico del mieloma múltiple asociado con el complejo represivo Polycomb 2 (PRC2). [54] [55] Se ha descrito que el aumento de la expresión de la subunidad PRC2, EZH2, es una característica común en el mieloma múltiple, lo que resulta en una acumulación y redistribución de la trimetilación de la histona H3 lisina 27 que avanza con la gravedad de la enfermedad. [56]
Las anomalías cromosómicas que se encuentran comúnmente en esta enfermedad, como la trisomía de múltiples cromosomas impares, t(11;14) y del(13q), no se asocian con un peor pronóstico. Sin embargo, alrededor del 25% de los pacientes con enfermedad recién diagnosticada tienen anomalías asociadas con un peor pronóstico, como t(4;14), t(14;16) y del(17p). Otras anomalías menos comunes asociadas con un peor pronóstico incluyen t(14;20) y ≥4 copias de 1q. [57] : 1730–1
Las mutaciones genéticas asociadas incluyen ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS y TP53 . [58]
Los cambios genéticos y epigenéticos se producen de forma progresiva. El cambio inicial, que a menudo implica la translocación de un cromosoma 14, establece un clon de células plasmáticas de la médula ósea que causa el trastorno asintomático MGUS , que es un trastorno premaligno caracterizado por un mayor número de células plasmáticas en la médula ósea o en la circulación de una inmunoglobulina proteica del mieloma. . Otros cambios genéticos o epigénicos producen un nuevo clon de células plasmáticas de la médula ósea, generalmente descendientes del clon original, que causa el mieloma múltiple latente, un trastorno premaligno más grave, pero aún asintomático. Este mieloma se caracteriza por un aumento en el número de células plasmáticas de la médula ósea o niveles de proteína circulante del mieloma por encima de lo que se observa en la GMSI. [ cita necesaria ]
Los cambios genéticos y epigenéticos posteriores conducen a un clon nuevo y más agresivo de células plasmáticas, que causan mayores aumentos en el nivel de la proteína circulante del mieloma, mayores aumentos en el número de células plasmáticas de la médula ósea o el desarrollo de uno o más de un conjunto específico de síntomas "CANGREJO", que son la base para diagnosticar el mieloma múltiple maligno y tratar la enfermedad. [ cita necesaria ]
En un pequeño porcentaje de casos de mieloma múltiple, cambios genéticos y epigenéticos adicionales conducen al desarrollo de un clon de células plasmáticas que se desplaza desde la médula ósea al sistema circulatorio , invade tejidos distantes y, por lo tanto, causa la más maligna de todas las discrasias de células plasmáticas . leucemia de células plasmáticas . [39] [59] [60] Por lo tanto, una inestabilidad genética fundamental en las células plasmáticas o sus precursores conduce a la progresión:
Gammapatía monoclonal de significado indeterminado → mieloma múltiple latente → mieloma múltiple → leucemia de células plasmáticas
Al ser asintomáticos, la gammapatía monoclonal de importancia indeterminada y el mieloma múltiple latente generalmente se diagnostican de manera fortuita mediante la detección de una proteína del mieloma en pruebas de electroforesis de proteínas séricas realizadas para otros fines. MGUS es una afección relativamente estable que afecta al 3% de las personas de 50 años y al 5% de las personas de 70 años; progresa a mieloma múltiple a una tasa de 0,5 a 1% de casos por año; El mieloma múltiple latente lo hace a una tasa del 10% anual durante los primeros 5 años, pero luego cae bruscamente al 3% anual durante los siguientes 5 años y posteriormente al 1% anual. [39] [40]
En general, entre el 2% y el 4% de los casos de mieloma múltiple eventualmente progresan a leucemia de células plasmáticas . [59]
El nivel de globulina puede ser normal en la enfermedad establecida. Un médico puede solicitar una electroforesis de proteínas en sangre y orina, que puede mostrar la presencia de una banda de paraproteína (proteína monoclonal o proteína M ), con o sin reducción de las otras inmunoglobulinas (normales) (conocida como paresia inmune). Un tipo de paraproteína es la proteína de Bence Jones , que es una paraproteína urinaria compuesta de cadenas ligeras libres. Las mediciones cuantitativas de la paraproteína son necesarias para establecer un diagnóstico y controlar la enfermedad. La paraproteína es una inmunoglobulina anormal producida por el clon tumoral. [ cita necesaria ]
En teoría, el mieloma múltiple puede producir todas las clases de inmunoglobulinas, pero las paraproteínas IgG son las más comunes, seguidas de la IgA y la IgM . El mieloma IgD e IgE son muy raros. Además, las cadenas ligeras o pesadas (los componentes básicos de los anticuerpos) pueden secretarse de forma aislada: cadenas ligeras κ o λ o cualquiera de los cinco tipos de cadenas pesadas (α-, γ-, δ-, ε- o cadenas pesadas μ). Las personas sin evidencia de una proteína monoclonal pueden tener mieloma "no secretor" (que no produce inmunoglobulinas); esto representa aproximadamente el 3% de todas las personas con mieloma múltiple. [61]
Los hallazgos adicionales pueden incluir un nivel elevado de calcio (cuando los osteoclastos descomponen el hueso y lo liberan al torrente sanguíneo), un nivel elevado de creatinina sérica debido a una función renal reducida , que se debe principalmente a cilindros de depósito de paraproteínas en el riñón, aunque el yeso puede También contienen inmunoglobulinas completas, proteína Tamm-Horsfall y albúmina . [62]
Otras pruebas de laboratorio útiles incluyen la medición cuantitativa de IgA, IgG e IgM para buscar paresia inmune y microglobulina beta-2, que proporciona información de pronóstico. En el frotis de sangre periférica, se observa con frecuencia la formación de glóbulos rojos en rouleaux , aunque esto no es específico.
La reciente introducción de un inmunoensayo comercial para medir las cadenas ligeras libres ofrece potencialmente una mejora en el seguimiento de la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, particularmente cuando la paraproteína es difícil de medir con precisión mediante electroforesis (por ejemplo, en el mieloma de cadenas ligeras, o cuando el nivel de paraproteína Es muy bajo). La investigación inicial también sugiere que la medición de las cadenas ligeras libres también se puede utilizar, junto con otros marcadores, para evaluar el riesgo de progresión de GMSI a mieloma múltiple. [63]
Este ensayo, el ensayo de cadenas ligeras libres en suero, ha sido recomendado recientemente por el Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma para la detección, el diagnóstico, el pronóstico y el seguimiento de las discrasias de células plasmáticas . [64]
Generalmente se realiza una biopsia de médula ósea para estimar el porcentaje de médula ósea ocupada por células plasmáticas. Este porcentaje se utiliza en los criterios de diagnóstico del mieloma. La inmunohistoquímica (la tinción de determinados tipos de células utilizando anticuerpos contra proteínas de la superficie) puede detectar células plasmáticas que expresan inmunoglobulinas en el citoplasma y ocasionalmente en la superficie celular; Las células de mieloma suelen ser CD56 , CD38 , CD138 y CD319 positivas y CD19 , CD20 y CD45 negativas. [20] La citometría de flujo se utiliza a menudo para establecer la naturaleza clonal de las células plasmáticas, que generalmente expresarán sólo la cadena ligera kappa o lambda. La citogenética también se puede realizar en el mieloma con fines de pronóstico, incluida una hibridación fluorescente in situ específica del mieloma y un cariotipo virtual . [ cita necesaria ]
Las células plasmáticas observadas en el mieloma múltiple tienen varias morfologías posibles. En primer lugar, podrían tener la apariencia de una célula plasmática normal, una célula grande dos o tres veces más grande que un linfocito periférico. Debido a que producen activamente anticuerpos, el aparato de Golgi generalmente produce un área de color claro adyacente al núcleo, llamada halo perinuclear. El núcleo único (con en su interior un único nucléolo con cromatina nuclear vesicular) es excéntrico, desplazado por un abundante citoplasma. Otras morfologías comunes observadas, pero que no son habituales en las células plasmáticas normales, incluyen:
Históricamente, el CD138 se ha utilizado para aislar células de mieloma con fines de diagnóstico. Sin embargo, este antígeno desaparece rápidamente ex vivo . Sin embargo, recientemente se descubrió que el antígeno de superficie CD319 (SLAMF7) es considerablemente más estable y permite un aislamiento sólido de células plasmáticas malignas a partir de muestras retardadas o incluso criopreservadas. [67]
El pronóstico varía ampliamente dependiendo de varios factores de riesgo. La Clínica Mayo ha desarrollado un modelo de estratificación de riesgos denominado Estratificación Mayo para Mieloma y Terapia Adaptada al Riesgo (mSMART), que divide a las personas en categorías de alto riesgo y riesgo estándar. [68] Personas con deleción del cromosoma 13 o hipodiploidía mediante citogenética convencional, t(4;14), t(14;16), t(14;20) o 17p - mediante estudios de genética molecular, o con un alto etiquetado de células plasmáticas. índice (3% o más) se considera que tienen mieloma de alto riesgo. [69]
El examen de diagnóstico de una persona con sospecha de mieloma múltiple generalmente incluye un estudio esquelético . Se trata de una serie de radiografías del cráneo, el esqueleto axial y los huesos largos proximales. La actividad del mieloma a veces aparece como "lesiones líticas" (con desaparición local del hueso normal debido a la reabsorción) o como "lesiones perforadas" en la radiografía del cráneo ("cráneo en forma de gota de lluvia"). Las lesiones también pueden ser escleróticas , lo que se ve como radiodensas . [70] En general, la radiodensidad del mieloma está entre −30 y 120 unidades Hounsfield (HU). [71] La resonancia magnética es más sensible que los rayos X simples en la detección de lesiones líticas y puede reemplazar un examen esquelético, especialmente cuando se sospecha una enfermedad vertebral. Ocasionalmente, se realiza una tomografía computarizada para medir el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos. Medicina nuclear Las gammagrafías óseas normalmente no tienen ningún valor adicional en el estudio de las personas con mieloma (no hay formación de hueso nuevo; las lesiones líticas no se visualizan bien en la gammagrafía ósea nuclear).
En 2003, el IMG [20] acordó criterios de diagnóstico para mieloma sintomático, mieloma asintomático y GMSI, que se actualizaron posteriormente en 2009: [72]
Nota: Las infecciones recurrentes por sí solas en una persona que no tiene ninguna de las características CRAB no son suficientes para hacer el diagnóstico de mieloma. Las personas que carecen de características CRAB, pero tienen evidencia de amiloidosis, deben considerarse amiloidosis y no mieloma. Las anomalías tipo CRAB son comunes en numerosas enfermedades, y se debe considerar que estas anomalías son directamente atribuibles al trastorno de células plasmáticas relacionado y se debe hacer todo lo posible para descartar otras causas subyacentes de anemia, insuficiencia renal, etc.
En 2014, el IMWG actualizó aún más sus criterios para incluir biomarcadores de malignidad. [64] [73] Estos biomarcadores son >60 % de células plasmáticas clonales, una proporción sérica de cadenas ligeras libres involucradas/no involucradas ≥ 100 (la concentración de la cadena ligera libre involucrada debe ser ≥ 100 mg/L) y más de una lesión focal. ≥ 5 mm por resonancia magnética. [64] [73] En conjunto, estos biomarcadores y los criterios CRAB se conocen como eventos definitorios de mieloma (MDE). Una persona debe tener >10 % de células plasmáticas clonales y cualquier MDE para ser diagnosticada con mieloma. [64] Los criterios de biomarcadores se agregaron para que las personas con mieloma múltiple con alto riesgo de desarrollar mieloma múltiple pudieran ser diagnosticadas antes de que ocurriera daño orgánico, por lo que tendrían un mejor pronóstico. [73]
Las afecciones relacionadas incluyen plasmocitoma solitario (un tumor único de células plasmáticas, generalmente tratado con irradiación ), discrasia de células plasmáticas (donde solo los anticuerpos producen síntomas, por ejemplo, amiloidosis AL ) y neuropatía periférica, organomegalia, endocrinopatía, trastorno monoclonal de células plasmáticas y cambios en la piel .
En el mieloma múltiple, la estadificación ayuda con el pronóstico pero no guía las decisiones de tratamiento. El sistema de estadificación Durie-Salmon se utilizó históricamente y fue reemplazado por el Sistema de estadificación internacional (ISS), publicado por el Grupo de trabajo internacional sobre mieloma en 2005. [74] La ISS revisada (R-ISS) se publicó en 2015 e incorpora citogenética y lactato deshidrogenasa (LDH). [57] : 1730–1 [75] [76] : 732–3
El riesgo de mieloma múltiple se puede reducir ligeramente manteniendo un peso corporal normal. [77]
La mayoría de las terapias farmacológicas emplean múltiples agentes, por ejemplo, las llamadas terapias "triplete" o "cuádruple". Muchos de estos grupos incluyen uno o más de un anticuerpo monoclonal (p. ej., isatuximab o daratumumab ), un agente inmunomodulador (p. ej., lenalidomida o pomalidomida ) y un inhibidor del proteosoma (p. ej., bortezomib , carfilzomib o ixazomib ), en combinación con un esteroide. (p. ej., dexametasona ). [78]
Si bien las terapias triples fueron el estándar de atención durante muchos años, la práctica actual aplica más comúnmente cuatrillizos de medicamentos. [78] Estas terapias combinadas suelen denominarse mediante iniciales, empleando letras mayúsculas para los nombres de marca de los medicamentos y letras minúsculas para los nombres de medicamentos genéricos, por ejemplo, VRd para Velcade (nombre comercial de bortezomib ), Revlimid (nombre comercial de lenalidomida ) y dexametasona. Lo mismo ocurre con DKRd, donde la D representa Darzalex (nombre comercial de daratumumab ) y la K representa Kyprolis (nombre comercial de carfilzomib ). [79] (La práctica emergente es no llamar a estos medicamentos " quimioterapia " porque no son los tradicionales venenos intracelulares no específicos que operan en la forma clásica de "quimio" de inhibir la mitosis o inducir daño al ADN. [80] [81] )
Comúnmente, la eficacia de cada medicamento disminuye con el tiempo, a medida que el cáncer desarrolla mecanismos de resistencia a los medicamentos, como por evolución clonal o mutaciones genéticas. En parte por esta razón, históricamente el mieloma múltiple no ha sido tratado cuando se encuentra en su etapa "latente", ya que los medicamentos utilizados pueden tener una eficacia disminuida si la enfermedad progresa a una etapa sintomática. Por lo tanto, el estándar de atención era la "espera vigilante" mientras la enfermedad ardía. [82] Sin embargo, se están realizando cada vez más esfuerzos para estudiar si las terapias farmacológicas aplicadas durante la etapa latente podrían evitar que la enfermedad avance a la etapa activa. Son ejemplares los ensayos clínicos GEM-CESAR, [83] ASCENT [84] e Immuno-PRISM [85] .
Después de que la terapia farmacológica ha reducido la carga de cáncer del paciente, algunos pacientes se someten a un trasplante de médula ósea (más propiamente denominado trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas o ASCT) para suprimir aún más la enfermedad. Sin embargo, este procedimiento no está disponible para pacientes frágiles, [86] ya que esencialmente restablece aspectos del sistema inmunológico y requiere el nuevo desarrollo de las defensas naturales, como mediante la administración de vacunas infantiles. [87]
Se están explorando cada vez más terapias de medicina de precisión , y las investigaciones indican que ciertas variantes y subtipos genéticos de la enfermedad responden más favorablemente a algunas terapias farmacológicas que a otras. [88] Por ejemplo, algunas investigaciones indican que los pacientes con la translocación genética t(11,14) (presente en aproximadamente el 15-20 % de los pacientes con mieloma múltiple) pueden beneficiarse particularmente de la terapia con Venetoclax (que está aprobado por la FDA para otros cánceres de la sangre, pero aún no está disponible para pacientes con mieloma múltiple, excepto a través de ensayos clínicos). [88] [89]
Mientras que las terapias farmacológicas suelen implicar meses o años de tratamiento, la terapia CAR-T ofrece la alternativa de un tratamiento único (aunque implique una estancia hospitalaria prolongada). Además, el tratamiento CAR-T parece proporcionar una remisión de la enfermedad más profunda y duradera que los fármacos existentes. [90] Actualmente, sin embargo, dicha terapia está aprobada por la FDA solo para pacientes en etapas posteriores de la enfermedad y está disponible solo en ciertos centros médicos. [91]
Una terapia próxima que también aprovecha la respuesta inmune de las células T es la clase de medicamentos denominados activadores biespecíficos de células T (BITE) o, a veces, simplemente anticuerpos biespecíficos . El primer fármaco de esta clase aprobado para el mieloma múltiple es Teclistamab , pero nuevamente su uso está reservado actualmente para pacientes en etapas posteriores de la enfermedad. [92] Otro fármaco BITE, Talquetamab , está en estudio; otros están en proceso. [93] (Los ensayos clínicos en curso están investigando la terapia BITE para pacientes latentes y recién diagnosticados. [85] )
La opinión generalizada es que los pacientes deberían buscar, siempre que sea posible, ensayos clínicos de medicamentos, ya que éstos proporcionan un grado de supervisión médica que no existe en la mayoría de los demás entornos clínicos, sin mencionar el acceso a nuevos medicamentos que parecen ser más prometedores que las terapias existentes. Algunos pacientes se trasladan temporalmente a áreas urbanas donde dichos ensayos están disponibles.
Los principales institutos de investigación del cáncer, naturalmente, ofrecen la mayoría de los ensayos clínicos, pero algunos ensayos (particularmente los ensayos de fase 3) están disponibles en redes satelitales que se extienden a cientos de hospitales. Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. mantienen un directorio de ensayos clínicos. [94] Si bien mecas médicas como Nueva York, Boston, Houston y Rochester albergan importantes esfuerzos de investigación del mieloma múltiple, otros programas de investigación del mieloma de primer nivel se encuentran en el extranjero, incluso en la Universidad de Salamanca, España, y en la Vrije Universiteit de Bruselas.
La información de Wikipedia pronto queda obsoleta en ámbitos médicos en rápida evolución, como las terapias para el mieloma múltiple. Es posible que muchos oncólogos de centros médicos rurales no puedan seguir la literatura en todas las disciplinas relevantes. Esto ha dado lugar a organizaciones que trabajan para educar a los pacientes sobre los últimos avances en la enfermedad, por ejemplo, ofreciendo seminarios web en los que participan destacados investigadores y profesionales que se centran en el mieloma múltiple. Entre ellas se incluyen la Fundación Internacional del Mieloma y la Fundación para la Investigación del Mieloma Múltiple . Algunos pacientes interesados en seguir los últimos avances revisan las actas de las principales conferencias sobre cáncer hematológico, como la Conferencia de la Sociedad Estadounidense de Hematólogos (ASH), [95] la Conferencia de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), [96] la Cumbre IMWG del IMF y la Conferencia Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA). [97]
El tratamiento está indicado en mieloma con síntomas. Si no hay síntomas, pero está presente una paraproteína típica del mieloma y la médula ósea diagnóstica sin daño del órgano terminal, el tratamiento generalmente se pospone o se restringe a ensayos clínicos. [98] El tratamiento para el mieloma múltiple se centra en disminuir la población de células plasmáticas clonales y, en consecuencia, disminuir los síntomas de la enfermedad.
El tratamiento preferido para los menores de 65 años es la quimioterapia en dosis altas, comúnmente con regímenes basados en bortezomib y lenalidomida -dexametasona, [99] seguidos de un trasplante de células madre. Un estudio de 2016 concluyó que el trasplante de células madre es el tratamiento preferido para el mieloma múltiple. [100] Existen dos tipos de trasplantes de células madre para tratar el mieloma múltiple. [101] En el autotrasplante de células madre hematopoyéticas (ASCT), las propias células madre del paciente se extraen de su propia sangre. El paciente recibe quimioterapia en dosis altas y luego las células madre del paciente se trasplantan nuevamente al paciente. El proceso no es curativo, pero prolonga la supervivencia general y la remisión completa. En el alotrasplante de células madre, las células madre de un donante sano se trasplantan a la persona afectada. El trasplante alogénico de células madre tiene el potencial de curar, pero se utiliza en un porcentaje muy pequeño de personas (y en caso de recaída, no como parte del tratamiento inicial). [50] Además, una tasa de mortalidad asociada al tratamiento del 5% al 10% se asocia con el alotrasplante de células madre.
Las personas mayores de 65 años y las personas con enfermedades concurrentes importantes a menudo no pueden tolerar el trasplante de células madre. Para estas personas, el tratamiento estándar ha sido la quimioterapia con melfalán y prednisona. Estudios recientes entre esta población sugieren mejores resultados con nuevos regímenes de quimioterapia, por ejemplo, con bortezomib. [102] [103] El tratamiento con bortezomib, melfalán y prednisona tuvo una supervivencia general estimada de 83 % a 30 meses, lenalidomida más dexametasona en dosis bajas una supervivencia de 82 % a 2 años, y melfalán, prednisona y lenalidomida tuvieron una supervivencia de 90 % de supervivencia a los 2 años. Hasta 2008 no se habían realizado estudios directos que compararan estos regímenes [actualizar]. [104]
Existe apoyo para terapias continuas con múltiples combinaciones de fármacos antimieloma bortezomib , lenalidomida y talidomida como tratamiento inicial para el mieloma múltiple no apto para trasplante. [105] Se requieren más estudios clínicos para determinar los daños potenciales de estos medicamentos y el efecto sobre la calidad de vida de la persona. [105] Una revisión de 2009 señaló: "La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son los principales efectos secundarios de la talidomida y la lenalidomida. La lenalidomida causa más mielosupresión y la talidomida causa más sedación. La neuropatía periférica y la trombocitopenia inducidas por la quimioterapia son los principales efectos secundarios de bortezomib. " [106] La adición de daratumumab subcutáneo a la terapia de inducción y consolidación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona, y a la terapia de mantenimiento con lenalidomida, confirió una mejor supervivencia sin progresión entre los pacientes elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado. [107]
Es posible que se requiera tratamiento del síndrome de hiperviscosidad relacionado para prevenir síntomas neurológicos o insuficiencia renal. [108] [109]
La mayoría de las personas, incluidas las tratadas con ASCT, recaen después del tratamiento inicial. La terapia de mantenimiento mediante un ciclo prolongado de medicamentos de baja toxicidad se utiliza a menudo para prevenir la recaída. Un metanálisis de 2017 mostró que la terapia de mantenimiento posterior al ASCT con lenalidomida mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en personas con riesgo estándar. [110] Un ensayo clínico realizado en 2012 demostró que las personas con enfermedad de riesgo intermedio y alto se benefician de un régimen de mantenimiento basado en bortezomib. [111]
Las razones de la recaída incluyen la evolución de la enfermedad, ya sea por la presión selectiva aplicada por el tratamiento o por mutaciones de novo y/o si la enfermedad no estuvo representada adecuadamente en la biopsia inicial. [57] La recaída dentro de los primeros 18 meses del diagnóstico se considera mieloma múltiple funcional de alto riesgo. [57] Dependiendo de la afección de la persona, las modalidades de tratamiento anteriores utilizadas y la duración de la remisión, las opciones para la recaída de la enfermedad incluyen el retratamiento con el agente original, el uso de otros agentes (como melfalán, ciclofosfamida, talidomida o dexametasona, solos o en combinación). combinación) y un segundo ASCT.
Más adelante en el curso de la enfermedad, se vuelve refractaria (resistente) al tratamiento que antes era eficaz. Esta etapa se conoce como mieloma múltiple en recaída/refractario (MMRR). Las modalidades de tratamiento que se usan comúnmente para tratar el MMRR incluyen dexametasona, inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib y carfilzomib ), fármacos imidos inmunomoduladores (p. ej., talidomida, lenalidomida y pomalidomida ) y ciertos anticuerpos monoclonales (p. ej. , isatuximab contra CD38 o anticuerpos dirigidos a CD319 ). La esperanza de supervivencia ha aumentado en los últimos años [112] y se están desarrollando nuevos tratamientos. [ cita médica necesaria ]
La insuficiencia renal en el mieloma múltiple puede ser aguda (reversible) o crónica (irreversible). La insuficiencia renal aguda generalmente se resuelve cuando se controlan los niveles de calcio y paraproteínas. El tratamiento de la insuficiencia renal crónica depende del tipo de insuficiencia renal y puede implicar diálisis .
Se han aprobado varias opciones más nuevas para el tratamiento de enfermedades avanzadas:
Talquetamab (Talvey) y elranatamab (Elrexfio) fueron aprobados para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2023. [124] [125] [126] [127]
El trasplante de células madre se puede utilizar para tratar el mieloma múltiple. [3] Los trasplantes de células madre conllevan el riesgo de sufrir una enfermedad de injerto contra huésped . Las células estromales mesenquimales pueden reducir la mortalidad por todas las causas si se usan por una razón terapéutica y el uso terapéutico de las MSC puede aumentar la respuesta completa de la GvHD aguda y crónica, pero la evidencia es muy incierta. [128] La evidencia sugiere que las MSC por motivos profilácticos dan como resultado poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, en la recaída de enfermedades malignas y en la incidencia de GvHD aguda. [128] La evidencia sugiere que las MSC por motivos profilácticos reducen la incidencia de GvHD crónica. [128]
Plerixafor (Mozobil) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2008. [129]
Motixafortida (Aphexda) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2023. [130]
Además del tratamiento directo de la proliferación de células plasmáticas, se administran de forma rutinaria bifosfonatos (p. ej., pamidronato o ácido zoledrónico ) para prevenir fracturas; También se ha observado que tienen un efecto antitumoral directo incluso en personas sin enfermedad esquelética conocida. [ cita necesaria ] Si es necesario, se pueden utilizar transfusiones de glóbulos rojos o eritropoyetina para el tratamiento de la anemia.
Las quimioterapias y los trasplantes de células madre pueden provocar hemorragias no deseadas y pueden requerir transfusiones de plaquetas. Se observó que las transfusiones de plaquetas para personas sometidas a quimioterapia o trasplante de células madre para la prevención de eventos hemorrágicos tuvieron diferentes efectos sobre el número de participantes con un evento hemorrágico, el número de días en los que se produjo un sangrado y la mortalidad secundaria al sangrado. y el número de transfusiones de plaquetas en función de la forma en que se utilizaron (terapéutica, según un umbral, diferentes esquemas posológicos o profiláctica). [132] [133]
Agregar ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas como el mieloma múltiple puede resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. [134] Estos ejercicios pueden resultar en una ligera reducción de la depresión. [134] Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto y los eventos adversos graves [134]
Múltiples pautas nacionales de tratamiento del cáncer recomiendan cuidados paliativos tempranos para personas con mieloma múltiple avanzado en el momento del diagnóstico y para cualquier persona que tenga síntomas importantes. [135] [136]
Los cuidados paliativos son apropiados en cualquier etapa del mieloma múltiple y pueden brindarse junto con el tratamiento curativo. Además de abordar los síntomas del cáncer, los cuidados paliativos ayudan a controlar los efectos secundarios no deseados, como el dolor y las náuseas relacionados con los tratamientos. [137] [138]
La profilaxis bucal, las instrucciones de higiene y la eliminación de fuentes de infección dentro de la boca antes de comenzar el tratamiento del cáncer pueden reducir el riesgo de complicaciones infecciosas. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe evaluar la salud dental de la persona para evaluar los factores de riesgo para prevenir el desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos (MRONJ). Si hay algún síntoma o apariencia radiográfica de MRONJ, como dolor en la mandíbula, dientes flojos, hinchazón de las mucosas, se recomienda la derivación temprana a un cirujano oral. Se deben evitar las extracciones dentales durante el período activo del tratamiento y, en su lugar, tratar el diente con un tratamiento de conducto no quirúrgico. [139]
En general, la tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor del 54% en los Estados Unidos. [140] Con la terapia de dosis alta seguida de ASCT, la mediana de supervivencia se estimó en 2003 en aproximadamente 4,5 años, en comparación con una mediana de alrededor de 3,5 años con la terapia "estándar". [141]
El sistema internacional de estadificación puede ayudar a predecir la supervivencia, con una mediana de supervivencia (en 2005) de 62 meses para la enfermedad en etapa 1, 45 meses para la enfermedad en etapa 2 y 29 meses para la enfermedad en etapa 3. [74] La edad promedio en el momento del diagnóstico es 69 años. [140]
El cariotipo de matriz de SNP puede detectar alteraciones en el número de copias de importancia pronóstica que un panel FISH específico puede pasar por alto. [142]
La siguiente tabla describe el efecto pronóstico de diversos hallazgos genéticos en el mieloma múltiple, con las translocaciones cromosómicas denominadas t, seguidas de su nomenclatura estándar: [143]
A nivel mundial, el mieloma múltiple afectó a 488 000 personas y provocó 101 100 muertes en 2015. [8] [9] Esto representa un aumento de 49 000 en 1990. [145]
En Estados Unidos, en 2016, se estimaron 30.330 nuevos casos y 12.650 muertes. [7] Estas cifras se basan en suposiciones hechas con datos de 2011, que estimaron el número de personas afectadas en 83.367 personas, el número de casos nuevos en 6,1 por 100.000 personas por año y la mortalidad en 3,4 por 100.000 personas por año.
El mieloma múltiple es el segundo cáncer de sangre más prevalente (10%) después del linfoma no Hodgkin . [146] Representa alrededor del 1,8% de todos los cánceres nuevos y el 2,1% de todas las muertes por cáncer. [7]
El mieloma múltiple afecta un poco más a hombres que a mujeres. Los afroamericanos y los nativos de las islas del Pacífico tienen el mayor número reportado de casos nuevos de esta enfermedad en los Estados Unidos y los asiáticos el más bajo. Los resultados de un estudio encontraron que el número de casos nuevos de mieloma es de 9,5 casos por cada 100.000 afroamericanos y 4,1 casos por cada 100.000 estadounidenses caucásicos. [147] Entre los afroamericanos, el mieloma es una de las 10 causas principales de muerte por cáncer. [148]
El mieloma es el decimoséptimo cáncer más común en el Reino Unido: alrededor de 4.800 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011. Es la decimosexta causa más común de muerte por cáncer: alrededor de 2.700 personas murieron a causa de él en 2012. [149]
Se ha diagnosticado mieloma múltiple en perros, [150] gatos y caballos. [151]
En los perros, el mieloma múltiple representa alrededor del 8% de todos los tumores hematopoyéticos. El mieloma múltiple ocurre en perros mayores y no está particularmente asociado ni con machos ni con hembras. Ninguna raza aparece sobrerrepresentada en las revisiones de casos que se han realizado. [152] El diagnóstico en perros generalmente se retrasa debido a la inespecificidad inicial y la variedad de signos clínicos posibles. El diagnóstico suele implicar estudios de médula ósea, radiografías y estudios de proteínas plasmáticas. En perros, los estudios de proteínas suelen revelar que la elevación de gammaglobulina monoclonal es IgA o IgG en igual número de casos. [152] En casos raros, la elevación de globulina es IgM, lo que se conoce como macroglobulinemia de Waldenström . [153] El pronóstico para el control inicial y el retorno a una buena calidad de vida en perros es bueno; El 43% de los perros que comenzaron con un protocolo de quimioterapia combinada lograron una remisión completa. La supervivencia a largo plazo es normal, con una mediana de 540 días. [152] La enfermedad finalmente recurre y se vuelve resistente a las terapias disponibles. [ cita médica necesaria ] Las complicaciones de insuficiencia renal, sepsis o dolor pueden provocar la muerte de un animal, frecuentemente mediante eutanasia . [ cita médica necesaria ]
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