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Ciclina D1

La ciclina D1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCND1 . [5] [6]

Expresión genética

El gen CCND1 codifica la proteína ciclina D1. El gen humano CCND1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 11 (banda 11q13). Tiene una longitud de 13.388 pares de bases y se traduce en 295 aminoácidos. [7] La ​​ciclina D1 se expresa en todos los tejidos humanos adultos, con excepción de las células derivadas de líneas de células madre de médula ósea (tanto linfoides como mieloides). [8] [9]

Estructura de la proteína

La ciclina D1 se compone de los siguientes dominios y motivos proteicos: [10] [11]

Función

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las ciclinas altamente conservadas, cuyos miembros se caracterizan por una periodicidad dramática en la abundancia de proteínas a lo largo del ciclo celular. Las ciclinas funcionan como reguladores de las CDK ( quinasas dependientes de ciclina ). Diferentes ciclinas exhiben patrones de expresión y degradación distintos que contribuyen a la coordinación temporal de cada evento mitótico. Esta ciclina forma un complejo con y funciona como una subunidad reguladora de CDK4 o CDK6 , cuya actividad es necesaria para la transición G1/S del ciclo celular. Se ha demostrado que esta proteína interactúa con la proteína supresora de tumores Rb y la expresión de este gen está regulada positivamente por Rb . Las mutaciones, la amplificación y la sobreexpresión de este gen, que altera la progresión del ciclo celular, se observan con frecuencia en una variedad de tumores y pueden contribuir a la tumorigénesis. [12]

Micrografía de tinción de ciclina D1 en un linfoma de células del manto

La tinción inmunohistoquímica de anticuerpos contra ciclina D1 se utiliza para diagnosticar el linfoma de células del manto .

Se ha descubierto que la ciclina D1 está sobreexpresada en el carcinoma de mama y se ha sugerido su posible uso como biomarcador. [13]

Función normal

La ciclina D1 se clonó originalmente como un reordenamiento del punto de ruptura en el adenoma paratiroideo [5] y se demostró que es necesaria para la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular para inducir la migración celular, [14] la angiogénesis [15] y para inducir el efecto Warburg . [16] La ciclina D1 es una proteína necesaria para la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular. [17] Durante la fase G1, se sintetiza rápidamente y se acumula en el núcleo, y se degrada a medida que la célula entra en la fase S. [17] La ​​ciclina D1 es una subunidad reguladora de las quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6. La proteína dimeriza con CDK4/6 para regular la transición de fase G1/S y la entrada a la fase S.

Funciones dependientes de CDK

El complejo ciclina D1-CDK4 promueve el paso a la fase G1 al inhibir la proteína del retinoblastoma (pRb). [18] La ciclina D1-CDK4 inhibe a pRb a través de la fosforilación, lo que permite que los factores de transcripción E2F transcriban los genes necesarios para la entrada a la fase S. La pRb inactiva permite la progresión del ciclo celular a través de la transición G1/S y permite la síntesis de ADN. La ciclina D1-CDK4 también permite la activación del complejo ciclina E-CDK2 al secuestrar las proteínas inhibidoras de CDK de la familia Cip/Kip p21 y p27, lo que permite la entrada a la fase S. [19]

La ciclina D1-CDK4 también se asocia con varios factores de transcripción y correguladores transcripcionales. [10]

Funciones independientes de CDK

Independientemente de la CDK, la ciclina D1 se une a los receptores nucleares (incluido el receptor de estrógeno α, [20] el receptor de la hormona tiroidea, PPARγ [21] [22] y AR [23] ) para regular la proliferación, el crecimiento y la diferenciación celular. La ciclina D1 también se une a las acetilasas de histonas y las desacetilasas de histonas para regular la proliferación celular y los genes de diferenciación celular [24] [25] [23] [26] en la fase temprana a media de G1.

Síntesis y degradación

El aumento de los niveles de ciclina D1 durante la fase G1 es inducido por factores de crecimiento mitogénicos [27] principalmente a través de vías mediadas por Ras, [28] [29] [30] y hormonas. [24] Estas vías mediadas por Ras conducen al aumento de la transcripción de ciclina D1 e inhiben su proteólisis y exportación desde el núcleo. [31] La ciclina D1 es degradada por el proteasoma tras la fosforilación de la treonina 286 y la posterior ubiquitinación a través del complejo de ubiquitina ligasa CRL4 -AMBRA1 E3 . [32]

Importancia clínica

Desregulación en el cáncer

Se ha demostrado que la sobreexpresión de ciclina D1 se correlaciona con la aparición temprana del cáncer y la progresión del tumor [19] y puede conducir a la oncogénesis al aumentar el crecimiento independiente del anclaje y la angiogénesis a través de la producción de VEGF. [33] La sobreexpresión de ciclina D1 también puede regular a la baja la expresión de Fas, lo que conduce a una mayor resistencia quimioterapéutica y protección contra la apoptosis. [33]

Una abundancia de ciclina D1 puede ser causada por varios tipos de desregulación, entre ellos:

La sobreexpresión de ciclina D1 se correlaciona con una supervivencia más corta de los pacientes con cáncer y un aumento de la metástasis. [40] [41] La amplificación del gen CCND1 está presente en:

La sobreexpresión de ciclina D1 está fuertemente correlacionada con el cáncer de mama ER+ [53] y la desregulación de ciclina D1 está asociada con la resistencia a la terapia hormonal en el cáncer de mama. [32] [54] [55] La sobreexpresión de ciclina D1b, una isoforma, también está presente en los cánceres de mama y próstata. [11]

La translocación cromosómica alrededor del locus del gen ciclina D1 se observa a menudo en el linfoma de células del manto B. En el linfoma de células del manto, la ciclina D1 se transloca al promotor de IgH [56] , lo que conduce a la sobreexpresión de ciclina D1. La translocación cromosómica del locus del gen ciclina D1 también se observa en el 15-20% de los mielomas múltiples. [57] [58]

Objetivo terapéutico en el cáncer

La ciclina D1 y los mecanismos que regula tienen el potencial de ser un objetivo terapéutico para medicamentos contra el cáncer:

Interacciones

Se ha demostrado que la ciclina D1 interactúa con:

Véase también

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Lectura adicional