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Fenciclidina

La fenciclidina o fenilciclohexil piperidina ( PCP ), también conocida en su uso como droga callejera como polvo de ángel entre otros nombres, es un anestésico disociativo utilizado principalmente de forma recreativa por sus importantes efectos psicoactivos. [1] [4] La PCP puede causar alucinaciones , percepciones distorsionadas de sonidos y comportamiento violento . [4] [7] [8] Como droga recreativa , normalmente se fuma , pero puede tomarse por vía oral , inhalarse o inyectarse . [4] [6] [7] También puede mezclarse con cannabis o tabaco . [1] [4]

Los efectos adversos pueden incluir convulsiones , coma , adicción y un mayor riesgo de suicidio . [7] Pueden ocurrir flashbacks a pesar de suspender el uso. [8] Químicamente, el PCP es un miembro de la clase de arilciclohexilamina y farmacológicamente , es un anestésico disociativo . [4] [9] [10] El PCP funciona principalmente como un antagonista del receptor NMDA . [9]

El PCP es el fármaco más utilizado en los EE. UU. [11] Si bien su uso alcanzó su punto máximo en los EE. UU. en la década de 1970, [12] entre 2005 y 2011 se produjo un aumento de las visitas a los servicios de urgencias como resultado de esta droga. [7] En 2017, en los EE. UU., aproximadamente el 1 % de los estudiantes de 12.º grado informaron haber consumido PCP durante el año anterior, mientras que el 2,9 % de las personas en los EE. UU. mayores de 25 años informaron haberlo consumido en algún momento de sus vidas. [13]

Usos recreativos

La DEA incautó PCP ilícito en varias formas .

La fenciclidina se utiliza por su capacidad de inducir un estado disociativo. [14]

Efectos

Los efectos conductuales pueden variar según la dosis. Las dosis bajas producen entumecimiento en las extremidades e intoxicación, caracterizada por tambaleo, marcha inestable, dificultad para hablar, ojos enrojecidos y pérdida del equilibrio. Las dosis moderadas (5-10 mg intranasales o 0,01-0,02 mg/kg intramusculares o intravenosas) producen analgesia y anestesia. Las dosis altas pueden provocar convulsiones . [15] La droga suele producirse ilegalmente en condiciones poco controladas; esto significa que los usuarios pueden no ser conscientes de la dosis real que están tomando. [16]

Los efectos psicológicos incluyen cambios graves en la imagen corporal , pérdida de los límites del ego , paranoia y despersonalización . También se han reportado psicosis, agitación y disforia, alucinaciones, visión borrosa, euforia e impulsos suicidas , así como comportamiento agresivo ocasional. [17] [18] : 48–49  [15] Al igual que muchas otras drogas, se sabe que el PCP altera los estados de ánimo de una manera impredecible, haciendo que algunas personas se alejen y otras se animen. El PCP puede inducir sentimientos de fuerza, poder e invulnerabilidad, así como un efecto adormecedor en la mente. [6]

Estudios de la Drug Abuse Warning Network en la década de 1970 muestran que los informes de los medios de comunicación sobre la violencia inducida por el PCP son muy exagerados y que los incidentes de violencia son inusuales y a menudo limitados a individuos con reputación de agresivos independientemente del uso de drogas. [18] : 48  Aunque poco comunes, se han publicado eventos de individuos intoxicados con PCP que actúan de manera impredecible, posiblemente impulsados ​​por sus delirios o alucinaciones. [19] Otros tipos de incidentes citados comúnmente incluyen infligir daños a la propiedad y automutilación de varios tipos, como arrancarse los propios dientes. [18] : 48  [19] Sin embargo, estos efectos no se observaron en su uso medicinal en la década de 1950 y 1960, y los informes de violencia física con PCP a menudo han demostrado ser infundados. [20] [21]

Las dosis recreativas de la droga también parecen inducir ocasionalmente un estado psicótico , con deterioro emocional y cognitivo que se asemeja a un episodio esquizofrénico . [22] [23] Los usuarios generalmente informan que se sienten alejados de la realidad. [24]

Los síntomas se resumen mediante el dispositivo mnemotécnico RED DANES: rabia, eritema (enrojecimiento de la piel), pupilas dilatadas, delirios, amnesia , nistagmo (oscilación del globo ocular al moverse lateralmente), excitación y sequedad de la piel. [25]

Adicción

El PCP se autoadministra e induce la expresión de ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens , [3] [26] y, en consecuencia, se sabe que el uso excesivo de PCP causa adicción . [3] Los efectos gratificantes y reforzadores del PCP están mediados al menos en parte por el bloqueo de los receptores NMDA en las entradas glutamatérgicas a las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens. [3] Se ha demostrado que el PCP produce aversión al lugar condicionada y preferencia al lugar condicionada en estudios con animales. [27]

Esquizofrenia

Una revisión de 2019 determinó que la tasa de transición de un diagnóstico de psicosis inducida por alucinógenos (que incluía PCP) a uno de esquizofrenia era del 26 %. Esta tasa era inferior a la de la psicosis inducida por cannabis (34 %), pero superior a la de las psicosis inducidas por anfetaminas (22 %), opioides (12 %), alcohol (10 %) y sedantes (9 %). En comparación, se determinó que la tasa de transición a la esquizofrenia para las psicosis "breves, atípicas y no especificadas de otro modo" era del 36 %. [28]

Métodos de administración

El PCP tiene múltiples vías de administración. La forma más común de la droga en polvo se inhala por la nariz. El PCP también se puede ingerir por vía oral, inyectar por vía subcutánea o intravenosa, o fumar mezclado con marihuana o cigarrillos. [29]

Manejo de la intoxicación

El tratamiento de la intoxicación por PCP consiste principalmente en medidas de apoyo (control de la respiración, la circulación y la temperatura corporal) y, en las primeras etapas, en el tratamiento de los síntomas psiquiátricos. [31] [32] [33] Las benzodiazepinas , como el lorazepam , son los fármacos de elección para controlar la agitación y las convulsiones (cuando están presentes). Los antipsicóticos típicos , como las fenotiazinas y el haloperidol, se han utilizado para controlar los síntomas psicóticos, pero pueden producir muchos efectos secundarios indeseables (como la distonía ), por lo que ya no se prefiere su uso; las fenotiazinas son especialmente riesgosas, ya que pueden reducir el umbral convulsivo , empeorar la hipertermia y potenciar los efectos anticolinérgicos del PCP. [31] [32] Si se administra un antipsicótico, se ha recomendado el haloperidol intramuscular . [33] [34] [35]

La diuresis ácida forzada (con cloruro de amonio o, de forma más segura, ácido ascórbico ) puede aumentar la depuración de PCP del cuerpo, y en el pasado se recomendó de forma un tanto controvertida como medida de descontaminación . [31] [32] [33] Sin embargo, ahora se sabe que solo alrededor del 10% de una dosis de PCP se elimina por los riñones, lo que haría que el aumento de la depuración urinaria tuviera pocas consecuencias; además, la acidificación urinaria es peligrosa, ya que puede inducir acidosis y empeorar la rabdomiólisis (degradación muscular), una manifestación no inusual de la toxicidad del PCP. [31] [32]

Farmacología

Farmacodinamia

El PCP es bien conocido por su acción primaria sobre el receptor NMDA , un receptor de glutamato ionotrópico . [46] [43] Como tal, el PCP es un antagonista no competitivo del receptor NMDA . El papel del antagonismo de NMDAR en el efecto del PCP, la ketamina y los agentes disociativos relacionados fue publicado por primera vez a principios de la década de 1980 por David Lodge [47] y colegas. [48] Otros antagonistas del receptor NMDA incluyen ketamina , [49] tiletamina , [50] dextrometorfano , [51] óxido nitroso y dizocilpina (MK-801).

Las investigaciones también indican que el PCP inhibe los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), entre otros mecanismos. Los análogos del PCP muestran una potencia variable en los receptores nACh [52] y los receptores NMDA. [53] Los hallazgos demuestran que las interacciones presinápticas entre los receptores nAChR y NMDA influyen en la maduración postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas y, en consecuencia, afectan el desarrollo y la plasticidad sinápticos en el cerebro. [54] Estos efectos pueden conducir a la inhibición de la actividad excitatoria del glutamato en ciertas regiones cerebrales, como el hipocampo [55] y el cerebelo [56], lo que potencialmente conduce a la pérdida de memoria como uno de los efectos del uso prolongado. Los efectos agudos en el cerebelo se manifiestan como cambios en la presión arterial, la frecuencia respiratoria, la frecuencia del pulso y la pérdida de la coordinación muscular durante la intoxicación. [8]

El PCP, al igual que la ketamina, también actúa como un potente agonista parcial del receptor D2H de dopamina en el homogeneizado de cerebro de rata [43] y tiene afinidad por el receptor D2H clonado humano . [ 57 ] Esta actividad puede estar asociada con algunas de las otras características más psicóticas de la intoxicación por PCP, lo que se evidencia por el uso exitoso de antagonistas del receptor D2 ( como el haloperidol ) en el tratamiento de la psicosis por PCP. [58]

Además de sus interacciones bien exploradas con los receptores NMDA, también se ha demostrado que el PCP inhibe la recaptación de dopamina y, por lo tanto, conduce a mayores niveles extracelulares de dopamina y, por lo tanto, a una mayor neurotransmisión dopaminérgica . [59] Sin embargo, el PCP tiene poca afinidad por los transportadores de monoamina humanos , incluido el transportador de dopamina (DAT). [38] En cambio, su inhibición de la recaptación de monoamina puede estar mediada por interacciones con sitios alostéricos en los transportadores de monoamina. [38] El PCP es notablemente un ligando de alta afinidad del sitio 2 del PCP (K i = 154 nM), un sitio no bien caracterizado asociado con la inhibición de la recaptación de monoamina. [39]

Estudios en ratas indican que el PCP interactúa indirectamente con los receptores opioides ( endorfinas y encefalinas ) para producir analgesia. [60]

Un estudio de unión evaluó el PCP en 56 sitios, incluidos los receptores y transportadores de neurotransmisores , y encontró que el PCP tenía valores de Ki de >10 000 nM en todos los sitios excepto el sitio de dizocilpina (MK-801) del receptor NMDA (K i = 59 nM), el receptor σ 2 ( PC12 ) (K i = 136 nM) y el transportador de serotonina (K i = 2234 nM). [38] El estudio encontró notablemente valores de Ki de >10 000 nM para el receptor D 2 , los receptores opioides , el receptor σ 1 y los transportadores de dopamina y norepinefrina . [38] Estos resultados sugieren que el PCP es un ligando altamente selectivo del receptor NMDAR y σ 2 . [38] Sin embargo, el PCP también puede interactuar con sitios alostéricos en los transportadores de monoamina para producir inhibición de la recaptación de monoamina. [38]

Mecanismo de acción

La fenciclidina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA que bloquea la actividad del receptor NMDA para causar anestesia y analgesia sin causar depresión cardiorrespiratoria. [61] [17] El NMDA es un receptor excitador en el cerebro, cuando se activa normalmente el receptor actúa como un canal iónico y hay una afluencia de iones positivos a través del canal para causar la despolarización de las células nerviosas. La fenciclidina inhibe el receptor NMDA uniéndose al sitio de unión específico de PCP ubicado dentro del canal iónico. [62] El sitio de unión de PCP está muy cerca del sitio de bloqueo de magnesio, lo que puede explicar los efectos inhibidores similares. [63] La unión en el sitio de PCP está mediada por dos interacciones no covalentes dentro del receptor: enlace de hidrógeno e interacción hidrofóbica. [64] La unión también está controlada por el mecanismo de compuerta del canal iónico. Debido a que el sitio del PCP está ubicado dentro del canal iónico, un coagonista como la glicina debe unirse y abrir el canal para que el PCP ingrese, se una al sitio del PCP y bloquee el canal. [65]

Neurotoxicidad

Algunos estudios han demostrado que, al igual que otros antagonistas del receptor NMDA, el PCP puede causar un tipo de daño cerebral llamado lesiones de Olney en ratas. [66] [67] Estudios realizados en ratas demostraron que dosis altas del antagonista del receptor NMDA dizocilpina causaron la formación de vacuolas reversibles en ciertas regiones del cerebro de las ratas. Todos los estudios de lesiones de Olney solo se han realizado en animales no humanos y pueden no aplicarse a los humanos. Un estudio inédito de Frank Sharp supuestamente no mostró daños por el antagonista del NMDA ketamina, una droga estructuralmente similar, mucho más allá de las dosis recreativas, [68] pero debido a que el estudio nunca se publicó, su validez es controvertida.

También se ha demostrado que el PCP causa cambios similares a la esquizofrenia en los niveles de N -acetilaspartato y N -acetilaspartilglutamato en el cerebro de ratas, que son detectables tanto en ratas vivas como en el examen de necropsia del tejido cerebral. [69] También induce síntomas en humanos que imitan la esquizofrenia. [70] El PCP no solo produjo síntomas similares a la esquizofrenia, sino que también produjo cambios en el electroencefalograma en la vía talamocortical (aumento delta disminución alfa) y en el hipocampo (aumento de ráfagas theta) que fueron similares a los de la esquizofrenia. [71] El aumento inducido por PCP de la liberación de dopamina puede vincular las hipótesis de NMDA y dopamina de la esquizofrenia. [72]

Farmacocinética

Conversión de PCP en PC y piperidina por calor.

El PCP es soluble en agua y en lípidos y, por lo tanto, se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. [63] El PCP se metaboliza en PCHP , PPC y PCAA . El fármaco se metaboliza en un 90 % por hidroxilación oxidativa en el hígado durante el primer paso . Los metabolitos se glucuronizan y se excretan en la orina . El nueve por ciento del PCP ingerido se excreta en su forma inalterada. [17]

Cuando se fuma, parte del compuesto se descompone por el calor en 1-fenilciclohexeno (PC) y piperidina .

El tiempo que transcurre hasta que se manifiestan los efectos del PCP depende de la vía de administración. El inicio de la acción en caso de inhalación se produce en 2 a 5 minutos, mientras que los efectos pueden tardar entre 15 y 60 minutos cuando se ingiere por vía oral. [17]

Química

El PCP es una arilciclohexilamina .

Análogos

Posibles análogos del PCP

Se informó que se usaron menos de 30 análogos diferentes de PCP como droga callejera durante las décadas de 1970 y 1980, principalmente en los Estados Unidos. [48] Solo unos pocos de estos compuestos fueron ampliamente utilizados, incluidos la roliciclidina (PCPy), la eticiclicidina (PCE) y la tenociclidina (TCP). [48] Los análogos menos comunes incluyen 3-HO-PCP , 3-MeO-PCMo y 3-MeO-PCP .

El motivo estructural generalizado necesario para la actividad similar a la del PCP se deriva de estudios de la relación estructura-actividad de los derivados del PCP. Es probable que todos estos derivados compartan algunos de sus efectos psicoactivos con el propio PCP, aunque se conocen una gama de potencias y mezclas variables de efectos anestésicos, disociativos y estimulantes, según la droga en particular y sus sustituyentes. En los Estados Unidos, todos estos compuestos se considerarían sustancias controladas análogas del PCP según la Ley Federal de Análogos y, por lo tanto, son drogas ilegales si se venden para el consumo humano. [73] [74]

Historia

La fenciclidina fue descubierta inicialmente en 1926 por Arthur Kötz  [de] y su alumno Paul Merkel como producto de una reacción de Grignard de 1-piperidinociclohexancarbonitrilo. [75]

Fue sintetizado nuevamente en 1956 por el químico H Victor Maddox y llevado al mercado como un medicamento anestésico por la compañía farmacéutica Parke-Davis, ahora una subsidiaria de Pfizer . [71] [10] [76] [75] [77] Su uso en humanos fue prohibido en los EE. UU. en 1965 debido a las altas tasas de efectos secundarios , mientras que su uso en animales fue prohibido en 1978. [1] [10] [78] Además, se descubrió la ketamina y fue mejor tolerada como anestésico. [78]

El PCP está clasificado como una droga de la Lista II en los EE. UU. [1] Se han vendido derivados del PCP para uso recreativo y no médico. [48]

Sociedad y cultura

Regulación

El PCP es una sustancia de la Lista II en los EE. UU. El Código Administrativo de Sustancias Controladas (ACSCN) para el PCP es 7471. [79] Su cuota de fabricación para 2014 fue de 19 gramos (0,67 oz). [80] Es una droga de la Lista I según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas en Canadá, una droga de la Lista I de la Ley del Opio en los Países Bajos y una sustancia de Clase A en el Reino Unido. [81]

Frecuencia de uso

El PCP comenzó a surgir como droga recreativa en las principales ciudades de los Estados Unidos en la década de 1960. [7] En 1978, la revista People y Mike Wallace , del programa de noticias de televisión 60 Minutes, calificaron al PCP como el "problema de drogas número uno del país". Aunque el uso recreativo de la droga siempre había sido relativamente bajo, comenzó a disminuir significativamente en la década de 1980. En las encuestas, el número de estudiantes de secundaria que admitieron haber probado el PCP al menos una vez cayó del 13% en 1979 a menos del 3% en 1990. [18] : 46–49 

Representaciones culturales

Jean-Michel Basquiat representó a dos usuarios de polvo de ángel en su pintura Dustheads de 1982. [82]

El manga City Hunter de Tsukasa Hojo de 1985 presenta una droga, Angel Dust, presumiblemente una referencia al nombre callejero de PCP . La película animada relacionada de 2023, City Hunter: Angel Dust , trasladó más directamente el polvo de ángel de la franquicia al reino de la fantasía, ya que se lo retrata como un suero de nanomáquina de ciencia ficción desarrollado por una empresa de biotecnología para crear súper soldados con una tendencia a volverlos locos, eludiendo al PCP de la vida real. [83]

En la serie de televisión de comedia musical animada para adultos Hazbin Hotel de Vivienne Medrano , Angel Dust es una estrella de cine para adultos en el infierno y uno de los protagonistas principales. [84] Se sabe que lucha contra la adicción a la fenciclidina, tanto durante su vida como en el más allá. Su causa de muerte fue una sobredosis de fenciclidina, por lo que se renombró a sí mismo en el más allá en honor a la droga. [85]

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