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Hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia

La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia o la hipótesis dopaminérgica de la psicosis es un modelo que atribuye los síntomas positivos de la esquizofrenia a una transducción de señales dopaminérgicas alterada e hiperactiva . El modelo extrae evidencia de la observación de que un gran número de antipsicóticos tienen efectos antagonistas del receptor de dopamina . La teoría, sin embargo, no postula la sobreabundancia de dopamina como una explicación completa de la esquizofrenia. Más bien, la sobreactivación de los receptores D2, específicamente, es un efecto de la desregulación química sináptica global observada en este trastorno.

Introducción

Algunos investigadores han sugerido que los sistemas de dopamina en la vía mesolímbica pueden contribuir a los "síntomas positivos" de la esquizofrenia, [1] [2] mientras que los problemas relacionados con la función de la dopamina dentro de la vía mesocortical pueden ser responsables de los "síntomas negativos", como la abulia y la alogia . [3] La expresión anormal, por lo tanto, la distribución del receptor D 2 entre estas áreas y el resto del cerebro también puede estar implicada en la esquizofrenia, específicamente en la fase aguda. Un exceso relativo de estos receptores dentro del sistema límbico significa que el área de Broca , que puede producir lenguaje ilógico, tiene una conexión anormal con el área de Wernicke , que comprende el lenguaje pero no lo crea. [ cita requerida ] Tenga en cuenta que la variación en la distribución se observa dentro de los individuos, por lo que las anomalías de esta característica probablemente juegan un papel significativo en todas las enfermedades psicológicas. Las alteraciones individuales son producidas por diferencias dentro de las vías glutamatérgicas dentro del sistema límbico, que también están implicadas en otros síndromes psicóticos. Entre las alteraciones de la estructura sináptica y global, las anomalías más significativas se observan en el fascículo uncinado [4] y la corteza cingulada [5] . La combinación de estos crea una profunda disimetría de la señalización inhibitoria prefrontal, desplazada positivamente hacia el lado dominante. Finalmente, el giro cingulado se atrofia hacia la parte anterior, debido a la depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) de las señales anormalmente fuertes transversalmente a través del cerebro [6] . Esto, combinado con un déficit relativo en la entrada GABAérgica al área de Wernicke, cambia el equilibrio de la comunicación bilateral a través del cuerpo calloso posteriormente [7] . A través de este mecanismo, la comunicación hemisférica se desplaza altamente hacia la parte posterior izquierda/dominante. Como tal, el lenguaje espontáneo de Broca puede propagarse a través del sistema límbico a la corteza auditiva terciaria . Esta señalización retrógrada a los lóbulos temporales que hace que los lóbulos parietales no la reconozcan como interna da lugar a las alucinaciones auditivas típicas de la esquizofrenia crónica. [8]

Además, en este trastorno se observan reducciones significativas del volumen de la materia gris cortical. En concreto, el hemisferio derecho se atrofia más, mientras que ambos lados muestran una marcada disminución del volumen frontal y posterior. [9] Esto indica que se produce una plasticidad sináptica anormal, en la que ciertos bucles de retroalimentación se potencian tanto que otros reciben poca transmisión glutamatérgica. Esto es un resultado directo de la entrada dopaminérgica anormal al cuerpo estriado, por lo que (indirectamente) se desinhibe la actividad talámica. La naturaleza excitatoria de la transmisión dopaminérgica significa que la hipótesis del glutamato en la esquizofrenia está inextricablemente entrelazada con este funcionamiento alterado. La 5-HT también regula los neurotransmisores monoamínicos, incluida la transmisión dopaminérgica. En concreto, el receptor 5-HT2A regula la entrada cortical a los ganglios basales y muchos antipsicóticos típicos y atípicos son antagonistas de este receptor. Varios antipsicóticos también son antagonistas del receptor 5-HT2C , lo que lleva a la liberación de dopamina en las estructuras donde se expresa el 5-HT2C: cuerpo estriado, corteza prefrontal, núcleo accumbens, amígdala, hipocampo (todas las estructuras indicadas en esta enfermedad), y actualmente se cree que es una razón por la que los antipsicóticos con propiedades antagonistas del 5HT2C mejoran los síntomas negativos . Se necesita más investigación para explicar la naturaleza exacta de la transmisión química alterada en este trastorno.

Evidencias recientes sobre una variedad de modelos animales de psicosis, tales como la sensibilización del comportamiento animal por anfetamina o fenciclidina (PCP, Angel Dust), [10] o esteroides en exceso [ cita requerida ] , o eliminando varios genes ( COMT , DBH , GPRK6, RGS9 , RIIbeta), o haciendo lesiones cerebrales en animales recién nacidos, o dando a luz animales anormalmente por cesárea, todos inducen una marcada supersensibilidad conductual a la dopamina y un marcado aumento en el número de receptores de dopamina D 2 en el estado de alta afinidad para la dopamina. [11] Este último trabajo implica que hay múltiples genes y vías neuronales que pueden conducir a la psicosis y que todas estas múltiples vías de psicosis convergen a través del estado de alta afinidad del receptor D2 , el objetivo común para todos los antipsicóticos, típicos o atípicos. Combinado con una menor señalización inhibitoria del tálamo y otras estructuras de los ganglios basales, debido a la atrofia [12] y la activación anormal de la corteza cingulada, específicamente alrededor de las áreas de Broca y Wernicke [5] , el agonismo anormal de D 2 puede facilitar los patrones ilógicos de lenguaje autorreforzados que se encuentran en estos pacientes. [13] En la esquizofrenia, este ciclo de retroalimentación ha progresado, lo que produjo la atrofia neuronal generalizada característica de esta enfermedad. Los pacientes que toman medicación neuroléptica o antipsicótica tienen significativamente menos atrofia en estas áreas cruciales. [12] Por lo tanto, la intervención médica temprana es crucial para prevenir el avance de estos profundos déficits en la comunicación bilateral que son la raíz de todos los trastornos psicóticos. [14] La esquizofrenia crónica avanzada no puede responder ni siquiera a la clozapina , considerada el antipsicótico más eficaz, [15] por lo que es probable que la cura de la esquizofrenia muy avanzada sea imposible mediante el uso de cualquier antipsicótico moderno, por lo que no se puede enfatizar lo suficiente el valor de la intervención temprana.

Discusión

Evidencias de la hipótesis de la dopamina

Los estimulantes como la anfetamina y la cocaína aumentan los niveles de dopamina en el espacio sináptico y exacerban los episodios psicóticos agudos en pacientes esquizofrénicos. Sin embargo, cabe señalar que esto no ocurre cuando los pacientes con esquizofrenia no se encuentran en un estado psicótico agudo. De hecho, se ha demostrado que la anfetamina en dosis bajas (10 mg) mejora el entrenamiento de discriminación auditiva en pacientes con esquizofrenia. [16] Las dosis altas y repetidas de anfetamina son neurotóxicas para las neuronas dopaminérgicas y pueden causar un síndrome psicótico similar a la esquizofrenia. De manera similar, las personas tratadas con levodopa potenciadora de la dopamina para la enfermedad de Parkinson pueden experimentar efectos secundarios psicóticos que imitan los síntomas de la esquizofrenia. Hasta el 75% de los pacientes con esquizofrenia presentan un aumento de los signos y síntomas de su psicosis al ser sometidos a dosis moderadas de metilfenidato o anfetamina u otros compuestos similares a la dopamina, todos ellos administrados en dosis con las que los voluntarios normales de control no sufren ningún efecto psicológicamente perturbador. [17] [18]

Algunos estudios de neuroimagen funcional también han demostrado que, tras la toma de anfetaminas, los pacientes diagnosticados de esquizofrenia muestran mayores niveles de liberación de dopamina (sobre todo en el cuerpo estriado ) que los individuos no psicóticos. Sin embargo, los efectos agudos de los estimulantes dopaminérgicos incluyen euforia, estado de alerta y exceso de confianza; estos síntomas recuerdan más a la manía que a la esquizofrenia. [19] Desde la década de 2000, varios estudios PET han confirmado una capacidad de síntesis alterada de dopamina en el sistema nigroestriatal demostrando una desregulación dopaminérgica. [20]

Se ha descubierto que un grupo de fármacos denominados fenotiazinas , entre los que se incluyen antipsicóticos como la clorpromazina , antagonizan la unión de la dopamina (en particular en los receptores conocidos como receptores de dopamina D 2 ) y reducen los síntomas psicóticos positivos. Esta observación se extendió posteriormente a otras clases de fármacos antipsicóticos, como las butirofenonas , incluido el haloperidol . El vínculo se fortaleció mediante experimentos realizados en la década de 1970 que sugirieron que la afinidad de unión de los fármacos antipsicóticos por los receptores de dopamina D 2 parecía ser inversamente proporcional a su dosis terapéutica. Esta correlación, que sugiere que la unión al receptor está relacionada causalmente con la potencia terapéutica, fue informada por dos laboratorios en 1976. [21] [22]

Las personas con esquizofrenia parecen tener una alta tasa de automedicación con nicotina ; el efecto terapéutico probablemente ocurre a través de la modulación de la dopamina por los receptores nicotínicos de acetilcolina .

Sin embargo, hubo controversia y hallazgos contradictorios sobre si los hallazgos post mortem eran resultado de la tolerancia a los fármacos al tratamiento antipsicótico crónico. En comparación con el éxito de los estudios post mortem en la detección de cambios profundos de los receptores de dopamina, los estudios de imagenología que utilizan métodos SPECT y PET en pacientes sin tratamiento farmacológico previo generalmente no han logrado encontrar ninguna diferencia en la densidad del receptor D2 de dopamina en comparación con los controles. Hallazgos comparables en estudios longitudinales muestran: "Se da especial énfasis a las limitaciones metodológicas en la literatura existente, incluyendo la falta de datos de fiabilidad, la heterogeneidad clínica entre los estudios y los diseños y estadísticas de estudio inadecuados", se hacen sugerencias para mejorar los futuros estudios longitudinales de neuroimagen de los efectos del tratamiento en la esquizofrenia [23]. Una revisión reciente de estudios de imagenología en esquizofrenia muestra confianza en las técnicas, al tiempo que analiza dicho error del operador. [24] En 2007, un informe decía: "Durante la última década, los resultados de los estudios de imagenología cerebral mediante PET y SPECT en pacientes esquizofrénicos mostraron una clara desregulación del sistema dopaminérgico". [25]

Los hallazgos recientes de los metaanálisis sugieren que puede haber una pequeña elevación de los receptores de dopamina D 2 en pacientes con esquizofrenia que no toman fármacos, pero el grado de superposición entre los pacientes y los controles hace que sea poco probable que esto sea clínicamente significativo. [26] [27] Si bien la revisión de Laruelle reconoció que se encontraron más sitios utilizando metilspiperona, discutió las razones teóricas detrás de tal aumento (incluido el equilibrio monómero-dímero) y pidió que se realice más trabajo para "caracterizar" las diferencias. Además, la medicación antipsicótica más nueva (llamada medicación antipsicótica atípica ) puede ser tan potente como la medicación más antigua (llamada medicación antipsicótica típica ) al mismo tiempo que afecta la función de la serotonina y tiene un efecto de bloqueo de la dopamina algo menor. Además, no se ha demostrado de manera confiable que la disfunción de la vía de la dopamina se correlacione con el inicio o la gravedad de los síntomas. Los niveles de HVA se correlacionan en forma de tendencia con la gravedad de los síntomas. Durante la aplicación de debrisoquin , esta correlación se vuelve significativa. [28]

Una minoría significativa ha intentado dar una explicación más precisa de esta discrepancia en el receptor D 2 . Las mediciones de imágenes de radioligandos involucran la proporción de monómeros y dímeros , y el modelo de "cooperatividad". [29] La cooperatividad es una función química en el estudio de las enzimas. [30] Los receptores de dopamina interactúan con su propia clase, o con otros receptores para formar receptores de orden superior como los dímeros, a través del mecanismo de cooperatividad. [31] Philip Seeman ha dicho: "En la esquizofrenia, por lo tanto, la densidad de los sitios de [11C] metilspiperona aumenta, lo que refleja un aumento de monómeros, mientras que la densidad de los sitios de [11C] racloprida permanece igual, lo que indica que la población total de monómeros y dímeros D 2 no cambia". [32] (En otro lugar, Seeman ha dicho que la metilspiperona posiblemente se une a los dímeros [33] ) Con esta diferencia en la técnica de medición en mente, el metanálisis mencionado anteriormente utiliza resultados de 10 ligandos diferentes. [34] Los resultados de unión de ligando exagerados, como SDZ GLC 756 (como se usa en la figura), se explicaron mediante referencia a este equilibrio monómero-dímero.

Según Seeman, "...Numerosos estudios post mortem han revelado consistentemente que los receptores D 2 están elevados en el cuerpo estriado de pacientes con esquizofrenia". [35] Sin embargo, los autores estaban preocupados por el hecho de que el efecto de la medicación no se hubiera tenido en cuenta en su totalidad. El estudio introdujo un experimento de Anissa Abi-Dargham et al. [36] en el que se demostró que las personas vivas con esquizofrenia que no tomaban medicación tenían más receptores D 2 involucrados en el proceso esquizofrénico y más dopamina. Desde entonces, otro estudio ha demostrado que tales porcentajes elevados en los receptores D 2 se dan en todo el cerebro (utilizando un ligando diferente, que no necesitaba el agotamiento de la dopamina). [37] [38] En un estudio de 2009, Abi-Dargham et al . confirmaron los hallazgos de su estudio anterior sobre el aumento de los receptores D 2 basales en personas con esquizofrenia y mostraron una correlación entre esta magnitud y el resultado de los experimentos de estimulación con anfetaminas. [39]

Algunos modelos animales de psicosis son similares a los de adicción, ya que muestran una mayor actividad locomotora . [40] En los animales hembra con experiencia sexual previa, la estimulación con anfetaminas se produce más rápidamente que en los animales vírgenes. No hay estudios sobre el equivalente masculino porque los estudios tienen como objetivo explicar por qué las hembras experimentan la adicción antes que los machos. [41]

Incluso en 1986, el efecto de los antipsicóticos sobre la medición de los receptores era controvertido. Un artículo en Science intentó aclarar si el aumento se debía únicamente a la medicación utilizando a personas con esquizofrenia que nunca habían recibido tratamiento farmacológico: "El hallazgo de que los receptores de dopamina D2 están sustancialmente aumentados en pacientes esquizofrénicos que nunca han sido tratados con fármacos neurolépticos plantea la posibilidad de que los receptores de dopamina estén involucrados en el proceso de la enfermedad esquizofrénica en sí. Alternativamente, el aumento del número de receptores D2 puede reflejar factores presinápticos como el aumento de los niveles de dopamina endógena (16). En cualquier caso, nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que las anomalías del receptor de dopamina están presentes en pacientes esquizofrénicos no tratados". [42] (El experimento utilizó 3-N-[11C]metilspiperona, la misma que menciona Seeman, detecta monómeros D2 y la unión fue el doble que en los controles).

Todavía se piensa que las vías mesolímbicas de la dopamina pueden ser hiperactivas, lo que resulta en una hiperestimulación de los receptores D 2 y síntomas positivos. También hay evidencia creciente de que, por el contrario, las proyecciones de dopamina de la vía mesocortical a la corteza prefrontal pueden ser hipoactivas (hipoactivas), lo que resulta en una hipoestimulación de los receptores D 1 , que puede estar relacionada con síntomas negativos y deterioro cognitivo. La hiperactividad y la hipoactividad en estas diferentes regiones pueden estar relacionadas, y pueden no deberse a una disfunción primaria de los sistemas de dopamina, sino a problemas de desarrollo neurológico más generales que los preceden. [43] El aumento de la sensibilidad a la dopamina puede ser una vía final común. [29] Gründer y Cumming afirman que de aquellos que viven con esquizofrenia y otras enfermedades relacionadas con la dopamina, hasta el 25% de estos pacientes pueden parecer tener marcadores dopaminérgicos dentro del rango normal. [44]

Otro hallazgo es un exceso de seis veces de sitios de unión insensibles al agente de prueba, racloprida; [45] [46] Seeman dijo que este aumento probablemente se debió al aumento de monómeros D 2 . [32] Tal aumento de monómeros puede ocurrir a través del mecanismo de cooperatividad [47] que es responsable de D 2 High y D 2 Low , los estados de hipersensibilidad y baja sensibilidad del receptor de dopamina D 2 . [48] Más específicamente, "un aumento de monómeros, puede ser una base para la hipersensibilidad a la dopamina". [49]

Factores de riesgo genéticos y otros factores biopsicosociales

La evidencia genética ha sugerido que puede haber genes , o variantes específicas de genes, que codifican mecanismos involucrados en la función de la dopamina, que puede ser más frecuente en personas que experimentan psicosis o diagnosticadas con esquizofrenia. La tecnología avanzada ha llevado a la posibilidad de realizar estudios de asociación del genoma completo (GWA). Estos estudios identifican polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) observados con frecuencia que están asociados con trastornos comunes, pero complejos. Las variantes genéticas encontradas debido a los estudios GWA pueden ofrecer información sobre los deterioros en la función dopaminérgica [50] . Los genes relacionados con la dopamina vinculados a la psicosis de esta manera incluyen COMT , DRD4 y AKT1 .

Aunque la genética desempeña un papel importante en la aparición de la esquizofrenia, también deben tenerse en cuenta otros factores biopsicosociales. Si bien se centran en el riesgo de esquizofrenia en los inmigrantes de segunda generación, Hennsler y sus colegas afirman que la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia puede ser una explicación. Se ha descubierto que algunos inmigrantes que han tenido experiencias adversas en su país de acogida, como racismo, xenofobia y malas condiciones de vida, presentan niveles elevados de estrés, lo que aumenta la neurotransmisión dopaminérgica. Este aumento de la neurotransmisión dopaminérgica se puede observar en el cuerpo estriado y la amígdala, ambas áreas del cerebro que procesan los estímulos aversivos. [51]

Evidencia contra la hipótesis de la dopamina

Experimentos posteriores, realizados a medida que se desarrollaban nuevos métodos (en particular la capacidad de utilizar la tomografía por emisión de positrones para examinar la acción de los fármacos en el cerebro de pacientes vivos) desafiaron la idea de que la cantidad de bloqueo de la dopamina estaba correlacionada con el beneficio clínico. Estos estudios mostraron que algunos pacientes tenían más del 90% de sus receptores D2 bloqueados por fármacos antipsicóticos, pero mostraron poca reducción en sus psicosis. Esto ocurre principalmente en pacientes que han tenido la psicosis durante diez a treinta años. Sin embargo, al menos el 90-95% de los pacientes con un primer episodio responden a los antipsicóticos en dosis bajas y lo hacen con una ocupación de D2 del 60-70%. El antipsicótico aripiprazol ocupa más del 90% de los receptores D2 , pero este fármaco es tanto un agonista como un antagonista de los receptores D2 .

Además, aunque los medicamentos inhibidores de la dopamina modifican los niveles de dopamina en cuestión de minutos, la mejoría asociada en los síntomas del paciente generalmente no es visible hasta al menos varios días después, lo que sugiere que la dopamina puede ser indirectamente responsable de la enfermedad. [52]

De manera similar, se ha descubierto que la segunda generación de fármacos antipsicóticos (los antipsicóticos atípicos ) es tan eficaz como los antipsicóticos típicos más antiguos para controlar la psicosis, pero más eficaz para controlar los síntomas negativos, a pesar de que tienen una menor afinidad por los receptores de dopamina que por otros receptores de neurotransmisores. [53] Sin embargo, trabajos más recientes han demostrado que los fármacos antipsicóticos atípicos como la clozapina y la quetiapina se unen y desunen rápida y repetidamente al receptor de dopamina D2 . [ 54] Todos estos fármacos presentan efectos agonistas inversos en los receptores 5-HT2A /2C , lo que significa que las anomalías de la serotonina también están implicadas en la compleja constelación de factores neurológicos que predisponen a los déficits psicológicos basados ​​en el lenguaje que se refuerzan a sí mismos y que se encuentran en todas las formas de psicosis. [55] [56]

Actualmente también se piensa que el neurotransmisor excitatorio glutamato está asociado con la esquizofrenia. Se sabe que la fenciclidina (también conocida como PCP o "Polvo de ángel") y la ketamina , que bloquean los receptores de glutamato ( NMDA ), causan psicosis que se asemejan al menos un poco a la esquizofrenia, lo que sugiere además que la psicosis y quizás la esquizofrenia no pueden explicarse completamente en términos de la función de la dopamina, sino que también pueden involucrar a otros neurotransmisores. [57]

De manera similar, ahora hay evidencia que sugiere que puede haber una serie de anomalías funcionales y estructurales en los cerebros de algunas personas diagnosticadas con esquizofrenia, como cambios en la densidad de materia gris en los lóbulos frontal y temporal . [11] Parece, por lo tanto, que existen múltiples causas para la psicosis y la esquizofrenia, incluidas mutaciones genéticas y lesiones anatómicas. Muchos sostienen que otras teorías sobre la causa de la esquizofrenia pueden ser más confiables en algunos casos, como la hipótesis del glutamato , la hipótesis del GABA, la hipótesis de la disconexión y la hipótesis de inferencia bayesiana. [58]

El psiquiatra David Healy ha sostenido que las compañías farmacéuticas han promovido de manera inapropiada la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia como una simplificación deliberada y calculada para el beneficio del marketing de los medicamentos. Healy, Joanna Moncrieff y algunos otros investigadores han sostenido que los antipsicóticos en realidad no tratan la psicosis sino que simplemente embotan las emociones e inducen un estado de indiferencia psicológica . [59] [60] [61] [62] Esto a su vez reduce la agitación conductual asociada con los delirios . [59] [60] [61] Moncrieff revisó la evidencia de la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia en 2009 y concluyó que los datos no la respaldan. [63] [64]

Relación con el glutamato

Las investigaciones han demostrado la importancia de los receptores de glutamato , específicamente los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR), además de la dopamina en la etiología de la esquizofrenia. La transmisión anormal de NMDAR puede alterar la comunicación entre las regiones corticales y el cuerpo estriado. [44] Los ratones con solo el 5% de los niveles normales de NMDAR expresaron comportamientos similares a los esquizofrénicos observados en modelos animales de esquizofrenia, mientras que los ratones con el 100% de NMDAR se comportaron normalmente. El comportamiento esquizofrénico en ratones con niveles bajos de NMDAR se ha tratado de manera efectiva con antipsicóticos que reducen la dopamina. [65] Los NMDAR y los receptores de dopamina en la corteza prefrontal están asociados con los deterioros cognitivos y los déficits de memoria de trabajo que se observan comúnmente en la esquizofrenia. Las ratas a las que se les ha administrado un antagonista de NMDAR exhiben una disminución significativa en el rendimiento en tareas cognitivas. Las ratas a las que se les administra un antagonista de la dopamina (antipsicótico) experimentan una reversión de los efectos negativos del antagonista NMDAR. [66] Los desequilibrios del glutamato parecen causar un funcionamiento anormal de la dopamina. Cuando los niveles de glutamato son bajos, la dopamina se vuelve hiperactiva y da como resultado la expresión de síntomas esquizofrénicos. [67]

Redes combinadas de dopamina, serotonina y glutamato

El psicofarmacólogo Stephen M. Stahl sugirió en una revisión de 2018 que en muchos casos de psicosis, incluida la esquizofrenia, tres redes interconectadas basadas en dopamina, serotonina y glutamato (cada una por sí sola o en varias combinaciones) contribuían a una sobreexcitación de los receptores de dopamina D2 en el estriado ventral . [68]

Véase también

Referencias

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