Los inhibidores de mTOR son una clase de medicamentos que se usan para tratar varias enfermedades humanas, incluido el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la neurodegeneración. Funcionan inhibiendo el objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (también conocido como objetivo mecanicista de la rapamicina), que es una proteína quinasa específica de serina/treonina que pertenece a la familia de las quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K) (PIKK). ). mTOR regula el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular mediante la formación y señalización a través de dos complejos proteicos , mTORC1 y mTORC2 . Los inhibidores de mTOR más establecidos son los llamados rapalogs (rapamicina y sus análogos), que han mostrado respuestas tumorales en ensayos clínicos contra varios tipos de tumores. [1]
El descubrimiento de mTOR se realizó en 1994 mientras se investigaba el mecanismo de acción de su inhibidor , la rapamicina . [2] [3] La rapamicina se descubrió por primera vez en 1975 en una muestra de suelo de la Isla de Pascua del Pacífico Sur , también conocida como Rapa Nui, de donde se deriva su nombre. [4] La rapamicina es un macrólido , producido por el microorganismo Streptomyces hygroscopicus y mostró propiedades antifúngicas . Poco después de su descubrimiento se detectaron propiedades inmunosupresoras , lo que posteriormente llevó al establecimiento de la rapamicina como inmunosupresor. En la década de 1980, también se descubrió que la rapamicina tenía actividad anticancerígena, aunque el mecanismo de acción exacto permaneció desconocido hasta muchos años después. [2] [5] [6]
En la década de 1990 hubo un cambio dramático en este campo debido a los estudios sobre el mecanismo de acción de la rapamicina y la identificación del fármaco objetivo. [4] Se descubrió que la rapamicina inhibía la proliferación celular y la progresión del ciclo celular . La investigación sobre la inhibición de mTOR ha sido una rama científica en crecimiento y ha obtenido resultados prometedores. [7]
En general, las proteínas quinasas se clasifican en dos categorías principales según su especificidad de sustrato: proteínas tirosina quinasas y proteínas serina/treonina quinasas . Las quinasas de especificidad dual son una subclase de las tirosina quinasas. [8]
mTOR es una quinasa dentro de la familia de quinasas relacionadas con fosfatidilinositol-3 quinasa (PIKK) , [9] que es una familia de proteínas quinasas de serina/treonina, con una secuencia similar a la familia de lípido quinasas, PI3K . [8] Estas quinasas tienen diferentes funciones biológicas, [8] pero todas son proteínas grandes con una estructura de dominio común. [9]
Las PIKK tienen cuatro dominios a nivel de proteína, que las distinguen de otras proteínas quinasas. Desde el extremo N hasta el extremo C , estos dominios se denominan FRAP-ATM-TRAAP (FAT), dominio quinasa (KD), dominio regulador PIKK (PRD) y FAT-C-terminal (FATC). . [8] El dominio FAT, que consta de cuatro hélices α , es N-terminal de KD, pero esa parte se conoce como dominio de unión a rapamicina (FRB) de FKBP12, que se une al complejo de rapamicina-FKBP12. [8] El dominio FAT consta de repeticiones, denominadas HEAT ( Huntingtina , factor de alargamiento 3 , subunidad A de la proteína fosfatasa 2A y TOR1). [9] Los activadores de proteínas específicos regulan las quinasas PIKK, pero su unión al complejo de quinasa provoca un cambio conformacional que aumenta el acceso del sustrato al dominio de quinasa. [9]
Las proteínas quinasas se han convertido en objetivos farmacológicos populares. [10] Han sido el objetivo del descubrimiento y diseño de inhibidores de moléculas pequeñas y productos biológicos como posibles agentes terapéuticos. Los inhibidores de proteínas quinasas de molécula pequeña generalmente previenen la fosforilación de sustratos proteicos o la autofosforilación de la propia quinasa. [11]
Parece que los factores de crecimiento , los aminoácidos , el ATP y los niveles de oxígeno regulan la señalización de mTOR. Varias vías posteriores que regulan la progresión del ciclo celular, [12] la traducción , el inicio , las respuestas al estrés transcripcional, [13] la estabilidad de las proteínas y la supervivencia de las células están señalizando a través de mTOR.
La serina/treonina quinasa mTOR es un efector posterior de la vía PI3K/AKT y forma dos complejos multiproteicos distintos , mTORC1 y mTORC2 . [1] Estos dos complejos tienen una red separada de proteínas asociadas, circuitos de retroalimentación , sustratos y reguladores. [15] mTORC1 consta de mTOR y dos subunidades reguladoras positivas, LST8 de rapaces y mamíferos ( mLST8 ), y dos reguladores negativos, el sustrato 40 de AKT rico en prolina (PRAS40) y DEPTOR. [1] mTORC2 consta de mTOR, mLST8, mSin1 , protor, rictor y DEPTOR. [dieciséis]
mTORC1 es sensible a la rapamicina, pero se considera que mTORC2 es resistente y generalmente es insensible a los nutrientes y las señales de energía. mTORC2 se activa mediante factores de crecimiento , fosforila PKCα , AKT y paxilina , y regula la actividad de las pequeñas GTPasa , Rac y Rho relacionadas con la supervivencia celular, la migración y la regulación del citoesqueleto de actina .
La cascada de señalización mTORC1 se activa mediante AKT fosforilada y da como resultado la fosforilación de S6K1 y 4EBP1 , lo que conduce a la traducción del ARNm . [1]
Muchos tumores humanos se producen debido a la desregulación de la señalización de mTOR y pueden conferir una mayor susceptibilidad a los inhibidores de mTOR. [17] Las desregulaciones de múltiples elementos de la vía mTOR, como la amplificación / mutación de PI3K , la pérdida de función de PTEN , la sobreexpresión de AKT y la sobreexpresión de S6K1, 4EBP1 y eIF4E se han relacionado con muchos tipos de cánceres. Por tanto, mTOR es una diana terapéutica interesante para el tratamiento de múltiples cánceres, tanto los propios inhibidores de mTOR como en combinación con inhibidores de otras vías. [1]
En sentido ascendente, la señalización de PI3K/AKT se desregula a través de una variedad de mecanismos, incluida la sobreexpresión o activación de receptores del factor de crecimiento , como HER-2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) e IGFR (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina), mutaciones en PI3K y mutaciones/amplificaciones de AKT. [1] La fosfatasa supresora de tumores y el homólogo de tensina eliminado en el cromosoma 10 (PTEN) es un regulador negativo de la señalización de PI3K. En muchos cánceres, la expresión de PTEN disminuye y puede regularse negativamente mediante varios mecanismos, incluidas mutaciones , pérdida de heterocigosidad , metilación e inestabilidad de las proteínas. [dieciséis]
En sentido descendente, los efectores mTOR S6 quinasa 1 (S6K1), la proteína 1 de unión al factor de iniciación eucariótico 4E (4EBP1) y el factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E) están relacionados con la transformación celular. [1] S6K1 es un regulador clave del crecimiento celular y también fosforila otros objetivos importantes. Tanto eIF4E como S6K1 están incluidos en la transformación celular y su sobreexpresión se ha relacionado con un mal pronóstico del cáncer. [dieciséis]
Desde el descubrimiento de mTOR, se han realizado muchas investigaciones sobre el tema, utilizando rapamicina y rapalogs para comprender sus funciones biológicas. [15] [18] Los resultados clínicos al abordar esta vía no fueron tan sencillos como se pensaba al principio. Esos resultados han cambiado el curso de la investigación clínica en este campo. [15]
Inicialmente, la rapamicina se desarrolló como fármaco antifúngico contra Candida albicans , Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans . [5] Unos años más tarde se detectaron sus propiedades inmunosupresoras. Estudios posteriores llevaron al establecimiento de la rapamicina como un importante inmunosupresor contra el rechazo de trasplantes , junto con la ciclosporina A. [2] La combinación de rapamicina con ciclosporina A mejoró la prevención del rechazo en el trasplante renal . Por lo tanto, fue posible utilizar dosis más bajas de ciclosporina, lo que minimizó la toxicidad del fármaco. [5]
En la década de 1980, la Rama Terapéutica del Desarrollo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) evaluó la rapamicina y descubrió que tenía actividad anticancerígena y no era citotóxica, pero tenía actividad citostática contra varios tipos de cáncer humano. [5] Sin embargo, debido a propiedades farmacocinéticas desfavorables, el desarrollo de inhibidores de mTOR para el tratamiento del cáncer no tuvo éxito en ese momento. [3] Desde entonces, la rapamicina también ha demostrado ser eficaz para prevenir la reestenosis de las arterias coronarias y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas . [5]
El desarrollo de la rapamicina como agente anticancerígeno comenzó nuevamente en la década de 1990 con el descubrimiento del temsirolimus (CCI-779). Este nuevo derivado soluble de rapamicina tenía un perfil toxicológico favorable en animales. Desde entonces se han desarrollado más derivados de rapamicina con farmacocinética mejorada y efectos inmunosupresores reducidos para el tratamiento del cáncer . [5] Estos rapálogos incluyen temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001) y ridaforolimus (AP-23573), que se están evaluando en ensayos clínicos sobre el cáncer . [19] Los análogos de la rapamicina tienen efectos terapéuticos similares a los de la rapamicina. Sin embargo, tienen una hidrofilicidad mejorada y pueden usarse para administración oral e intravenosa . [4] En 2012, el Instituto Nacional del Cáncer enumeró más de 200 ensayos clínicos que prueban la actividad anticancerígena de los rapalogs, tanto como monoterapia como parte de una terapia combinada para muchos tipos de cáncer. [7]
Los rapalogs, que son los inhibidores de mTOR de primera generación, han demostrado ser eficaces en una variedad de modelos preclínicos . Sin embargo, el éxito de los ensayos clínicos se limita a unos pocos cánceres raros. [20] Los estudios clínicos y en animales muestran que los rapalogs son principalmente citostáticos y, por lo tanto, eficaces como estabilizadores de enfermedades en lugar de regresión. [21] La tasa de respuesta en tumores sólidos donde se han utilizado rapalogs como terapia de agente único ha sido modesta. Debido a la inhibición parcial de mTOR como se mencionó anteriormente, los rapalogs no son suficientes para lograr un efecto anticancerígeno amplio y sólido, al menos cuando se usan como monoterapia . [19] [20] [22]
Otra razón del éxito limitado es que existe un circuito de retroalimentación entre mTORC1 y AKT en determinadas células tumorales. Parece que la inhibición de mTORC1 por parte de rapalogs no logra reprimir un circuito de retroalimentación negativa que resulta en la fosforilación y activación de AKT. [18] [23] Estas limitaciones han llevado al desarrollo de la segunda generación de inhibidores de mTOR. [7]
La rapamicina y los rapalogs (derivados de la rapamicina) son inhibidores de moléculas pequeñas [ 24] que han sido evaluados como agentes anticancerígenos. Los rapalogs tienen un perfil farmacocinético más favorable en comparación con la rapamicina, el fármaco original, [3] a pesar de los mismos sitios de unión para mTOR y FKBP12. [5]
El producto natural bacteriano rapamicina o sirolimus , [6] un agente citostático , se ha utilizado en terapia combinada con corticosteroides y ciclosporina en pacientes que recibieron trasplante de riñón para prevenir el rechazo de órganos tanto en los EE. UU. [25] como en Europa, [26] debido a sus propiedades farmacocinéticas insatisfactorias. [3] En 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó los stents coronarios liberadores de sirolimus, que se utilizan en pacientes con estrechamiento de las arterias coronarias , o la llamada aterosclerosis . [27]
Recientemente, la rapamicina ha demostrado ser eficaz en la inhibición del crecimiento de varios cánceres humanos y líneas celulares murinas. [5] La rapamicina es el principal inhibidor de mTOR, pero el deforolimus (AP23573), el everolimus (RAD001) y el temsirolimus (CCI-779) son los análogos de la rapamicina recientemente desarrollados. [2]
El análogo de la rapamicina temsirolimus (CCI-779) [2] también es un agente no citotóxico que retrasa la proliferación tumoral.
Temsirolimus es un profármaco de la rapamicina. Está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) [25] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), [28] para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR). Temsirolimus tiene una mayor solubilidad en agua que la rapamicina y, por lo tanto, se administra mediante inyección intravenosa. [3] [6] Fue aprobado el 30 de mayo de 2007 por la FDA para el tratamiento del CCR avanzado. [6]
Temsirolimus también se ha utilizado en un ensayo clínico de fase I junto con neratinib , un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa pan-HER de molécula pequeña . En este estudio se inscribieron pacientes que estaban siendo tratados por cáncer de mama amplificado con HER2 , cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de HER2 y otros tumores sólidos avanzados. Mientras que las toxicidades comunes incluyeron náuseas , estomatitis y anemia ; Se anotaron las respuestas. [29]
Everolimus es el segundo nuevo análogo de la rapamicina. [2] En comparación con el compuesto original rapamicina , everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1 , con poco impacto en el complejo mTORC2 . [30] Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes de tumores y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . [31]
Del 30 de marzo de 2009 al 5 de mayo de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó everolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado tras el fracaso del tratamiento con sunitinib o sorafenib , astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (ET) y Tumores neuroendocrinos progresivos de origen pancreático (PNET). [32] En julio y agosto de 2012, se aprobaron dos nuevas indicaciones: para el cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo y HER2 negativo en combinación con exemestano, y para pacientes pediátricos y adultos con SEGA. [32] En 2009 y 2011, también fue aprobado en toda la Unión Europea para el cáncer de mama avanzado, tumores neuroendocrinos de páncreas, carcinoma de células renales avanzado, [33] y SEGA en pacientes con esclerosis tuberosa. [34]
Ridaforolimus (AP23573, MK-8669), o deforolimus, es otro análogo de la rapamicina que no es un profármaco del sirolimus. [2] Al igual que el temsirolimus, se puede administrar por vía intravenosa y se está estimando la formulación oral para el tratamiento del sarcoma . [3]
Umirolimus es un inmunosupresor utilizado en stents liberadores de fármacos. [35]
Zotarolimus es un inmunosupresor utilizado en stents liberadores de fármacos coronarios . [36]
La segunda generación de inhibidores de mTOR se conoce como inhibidores de la quinasa mTOR competitiva con ATP. [7] [37] Los inhibidores duales de mTORC1/mTORC2, como torin-1 , torin-2 y vistusertib, están diseñados para competir con el ATP en el sitio catalítico de mTOR. Inhiben todas las funciones dependientes de quinasa de mTORC1 y mTORC2 y bloquean la activación por retroalimentación de la señalización PI3K/AKT, a diferencia de los rapalogs, que solo se dirigen a mTORC1. [7] [18] El desarrollo de estos medicamentos ha llegado a los ensayos clínicos, aunque algunos, como vistusertib, se han suspendido. [37] Al igual que los rapálogos, disminuyen la traducción de proteínas , atenúan la progresión del ciclo celular e inhiben la angiogénesis en muchas líneas celulares cancerosas y también en el cáncer humano. De hecho, se ha demostrado que son más potentes que los rapalogs. [7]
Teóricamente, las ventajas más importantes de estos inhibidores de mTOR es la considerable disminución de la fosforilación de AKT en el bloqueo de mTORC2 y además una mejor inhibición de mTORC1. [15] Sin embargo, existen algunos inconvenientes. Aunque estos compuestos han sido eficaces en líneas celulares insensibles a la rapamicina, solo han mostrado un éxito limitado en tumores impulsados por KRAS . Esto sugiere que puede ser necesaria una terapia combinada para el tratamiento de estos cánceres. Otro inconveniente es también su potencial toxicidad . Estos hechos han generado preocupación sobre la eficacia a largo plazo de este tipo de inhibidores. [7]
La estrecha interacción de mTOR con la vía PI3K también ha llevado al desarrollo de inhibidores duales de mTOR/PI3K. [7] En comparación con los medicamentos que inhiben mTORC1 o PI3K, estos medicamentos tienen el beneficio de inhibir mTORC1, mTORC2 y todas las isoformas catalíticas de PI3K. Dirigirse a ambas quinasas al mismo tiempo reduce la regulación positiva de PI3K, que normalmente se produce con una inhibición de mTORC1. [15] Se ha demostrado que la inhibición de la vía PI3K/mTOR bloquea potentemente la proliferación al inducir la detención de G1 en diferentes líneas celulares tumorales. También se ha observado una fuerte inducción de apoptosis y autofagia . A pesar de los buenos resultados prometedores, existen pruebas preclínicas de que algunos tipos de cánceres pueden ser insensibles a esta doble inhibición. También es probable que los inhibidores duales PI3K/mTOR tengan una mayor toxicidad. [7]
Los estudios de la rapamicina como agente inmunosupresor nos permitieron comprender su mecanismo de acción . [5] Inhibe la proliferación de células T y las respuestas proliferativas inducidas por varias citocinas , incluidas la interleucina 1 (IL-1) , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-6 , IGF , PDGF y estimulantes de colonias. factores (CSF) . [5] Los inhibidores de rapamicina y los rapalogs pueden atacar el crecimiento tumoral tanto directa como indirectamente. El impacto directo de ellos sobre las células cancerosas depende de la concentración del fármaco y de determinadas características celulares. La vía indirecta, se basa en la interacción con procesos necesarios para la angiogénesis tumoral . [5]
"La rapamicina y los rapalogs reticulan la proteína de unión a inmunofilina FK506 , tacrolimus o FKBP-12, a través de su grupo metoxi" . El complejo rapamicina-FKBP12 interfiere con el dominio FRB de mTOR. [5] [6] La interacción molecular entre FKBP12, mTOR y rapamicina puede durar aproximadamente tres días (72 horas). La inhibición de mTOR bloquea la unión de la proteína rapaz accesoria (proteína asociada a la regulación de mTOR) a mTOR, pero eso es necesario para la fosforilación posterior de S6K1 y 4EBP1 . [5] [22]
Como consecuencia, S6K1 se desfosforila, lo que reduce la síntesis de proteínas y disminuye la mortalidad y el tamaño celular. La rapamicina también induce la desfosforilación de 4EBP1, lo que resulta en un aumento de p27 y una disminución en la expresión de ciclina D1 . Esto conduce a un bloqueo tardío del ciclo celular G1/S . Se ha demostrado que la rapamicina induce la muerte de las células cancerosas al estimular la autofagia o la apoptosis , pero el mecanismo molecular de la apoptosis en las células cancerosas aún no se ha resuelto por completo. Una sugerencia de la relación entre la inhibición de mTOR y la apoptosis podría ser a través del objetivo S6K1, que puede fosforilar BAD , una molécula proapoptótica, en Ser136. [5] Esa reacción rompe la unión de BAD a BCL-XL y BCL2 , inhibidores de la muerte mitocondrial , lo que resulta en la inactivación de BAD [5] y una disminución de la supervivencia celular. [6] También se ha demostrado que la rapamicina induce la apoptosis independiente de p53 en ciertos tipos de cáncer. [5]
La angiogénesis tumoral se basa en interacciones entre factores de crecimiento vascular endotelial que pueden activar PI3K/AKT/mTOR en células endoteliales, pericitos o células cancerosas. Ejemplos de estos factores de crecimiento son la angiopoyetina 1 (ANG1) , ANG 2, el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , la efrina-B2 , el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y los miembros de la superfamilia del factor de crecimiento tumoral β (TGFβ) . Uno de los principales estímulos de la angiogénesis es la hipoxia, que da como resultado la activación de factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF) y la expresión de ANG2, bFGF, PDGF, VEGF y VEGFR. La inhibición de la traducción de HIF1α mediante la prevención de PDGF/PDGFR y VEGF/VEGFR puede resultar de la inhibición de mTOR. Un bloqueo del ciclo celular G0-G1 puede ser consecuencia de la inactivación de mTOR en pericitos y células endoteliales activados por hipoxia. [5]
Existe cierta evidencia de que la terapia prolongada con rapamicina también puede tener efectos sobre AKT y mTORC2. [2] [38]
La regulación negativa farmacológica de la vía (mTOR) durante la quimioterapia en un modelo de ratón previene la activación de los folículos primordiales, preserva la función ovárica y mantiene la fertilidad normal utilizando inhibidores INK y RAD clínicamente disponibles. De esa forma, ayuda a mantener la fertilidad mientras se realizan tratamientos de quimioterapia. Estos inhibidores de mTOR, cuando se administran como pretratamiento o cotratamiento con quimioterapia gonadotóxica estándar, ayudan a mantener los folículos ováricos en su estado primordial. [39]
mTOR promueve la síntesis de proteínas necesaria para la plasticidad sináptica . [40] [41] Los estudios en cultivos celulares y cortes de hipocampo indican que la inhibición de mTOR reduce la potenciación a largo plazo . [41] La activación de mTOR puede proteger contra cierta neurodegeneración asociada con ciertas enfermedades. [42] Por otro lado, la promoción de la autofagia mediante la inhibición de mTOR puede reducir el deterioro cognitivo asociado con la neurodegeneración. [40]
Se ha demostrado que una reducción moderada de la actividad de mTOR en un 25-30 % mejora la función cerebral, lo que sugiere que la relación entre mTOR y la cognición se optimiza con dosis intermedias (2,24 mg/kg/día en ratones, equivalente en humanos aproximadamente 0,19 mg/kg/día [43] ), donde dosis muy altas o muy bajas perjudican la cognición. [44] Se ha demostrado la reducción de la citocina inflamatoria interleucina 1 beta (IL-1β) en ratones mediante la inhibición de mTOR (con rapamicina en dosis de 20 mg/kg/día, equivalente humano de aproximadamente 1,6 mg/kg/día [43] ). para mejorar el aprendizaje y la memoria. [45] Aunque la IL-1β es necesaria para la memoria, la IL-1β normalmente aumenta con la edad, lo que afecta la función cognitiva. [44]
"La región pipecolada de la estructura de la rapamicina parece necesaria para la unión de la rapamicina a FKBP12 ". Este paso es necesario para una mayor unión de la rapamicina a la quinasa mTOR, que es la enzima clave en muchas acciones biológicas de la rapamicina. [46]
La alta afinidad de la unión de la rapamicina a FKBP12 se explica por el número de enlaces de hidrógeno a través de dos bolsas de unión hidrofóbicas diferentes , y esto ha sido revelado por la estructura cristalina de rayos X del compuesto unido a la proteína . Las características estructurales comunes a temsirolimus y sirolimus; el ácido pipecólico , la región tricarbonilo de C13-C15 y las funcionalidades lactona desempeñan un papel clave en la unión de grupos con FKBP12. [19] [47]
Los enlaces de hidrógeno más importantes son el oxígeno carbonilo lactona en C-21 al esqueleto NH de Ile56 , carbonilo amida en C-15 al grupo fenólico en la cadena lateral de Tyr82 , y el protón hidroxilo en el carbono hemicetal , C-13. a la cadena lateral de Asp37 . [47]
Los cambios estructurales en la estructura de la rapamicina pueden afectar la unión a mTOR. Esto podría incluir la unión tanto directa como indirecta como parte de la unión a FKBP12. La interacción del complejo FKBP12-rapamicina con mTOR se corresponde con la flexibilidad conformacional del dominio efector de la rapamicina. Este dominio consta de regiones moleculares que realizan interacciones hidrófobas con el dominio FKB y la región trieno de C-1-C-6, el grupo metoxi en C-7 y los grupos metilo en C-33, C-27 y C-25. Todos los cambios del anillo macrólido pueden tener efectos impredecibles sobre la unión y, por lo tanto, hacer que la determinación del SAR para los rapálogos sea problemática. [47] [48]
La rapamicina no contiene grupos funcionales que se ionicen en el rango de pH de 1 a 10 y, por lo tanto, es bastante insoluble en agua. [24] A pesar de su eficacia en modelos preclínicos de cáncer, su escasa solubilidad en agua, su estabilidad y su larga vida media de eliminación dificultaron su uso parenteral, pero el desarrollo de análogos solubles de rapamicina venció varias barreras. [2]
No obstante, los análogos de rapamicina que han sido aprobados para uso humano están modificados en el grupo hidroxilo C-43 y muestran una mejora en los parámetros farmacocinéticos , así como en las propiedades del fármaco, por ejemplo, la solubilidad. [48]
La rapamicina y el temsirolimus tienen estructuras químicas similares y se unen a FKBP12, aunque su mecanismo de acción difiere. [19]
Temsirolimus es un éster del ácido dihidroximetil propiónico de rapamicina y su primer derivado. [2] Por lo tanto, es más soluble en agua y, debido a su solubilidad en agua, puede administrarse mediante formulación intravenosa. [6] [19]
El everolimus tiene una sustitución de la cadena de hidroxietilo O-2 y el deforolimus tiene una sustitución de óxido de fosfina en la posición C-43 en el anillo de lactona de la rapamicina. [19]
El deforolimus (Ridaforolimus) tiene un resto de alcohol secundario C43 del grupo ciclohexilo de la rapamicina que fue sustituido con grupos fosfonato y fosfinato, lo que evita la unión de alta afinidad a mTOR y FKBP. Los estudios de modelado computacional ayudaron a la síntesis del compuesto. [6]
El tratamiento con inhibidores de mTOR puede complicarse por eventos adversos. Los eventos adversos que ocurren con más frecuencia son estomatitis, erupción cutánea, anemia, fatiga, hiperglucemia/hipertrigliceridemia, disminución del apetito, náuseas y diarrea. Además, la enfermedad pulmonar intersticial es un evento adverso de particular importancia. La EPI inducida por mTORi suele ser asintomática (con anomalías en vidrio esmerilado en la TC de tórax) o sintomática leve (con tos no productiva), pero también puede ser muy grave. Incluso se han descrito muertes. Por lo tanto, es esencial un diagnóstico y tratamiento cuidadosos. Recientemente, se ha propuesto un nuevo enfoque de manejo diagnóstico y terapéutico. [49]
La identificación de biomarcadores predictivos de eficacia para tipos de tumores que son sensibles a los inhibidores de mTOR sigue siendo un problema importante. [1] [50] Los posibles biomarcadores predictivos de la respuesta tumoral a los inhibidores de mTOR, como se ha descrito en células de cáncer de glioblastoma y de mama y de próstata , pueden ser la expresión diferencial de las proteínas de la vía mTOR, PTEN , AKT y S6. [1] Por lo tanto, estos datos se basan en ensayos preclínicos, basados en líneas celulares tumorales cultivadas in vitro , que sugieren que los efectos de los inhibidores de mTOR pueden ser más pronunciados en cánceres que muestran pérdida de funciones de PTEN o mutaciones de PIK3CA . Sin embargo, el uso de PTEN, mutaciones PIK3CA y el estado de AKT-fosfo para predecir la sensibilidad rapálógica no se ha validado completamente en la clínica. Hasta la fecha, los intentos de identificar biomarcadores de respuesta rapálógica no han tenido éxito. [21]
Los datos clínicos y traslacionales sugieren que los tipos de tumores sensibles, con parámetros adecuados y vías de apoptosis funcionales , podrían no necesitar dosis altas de inhibidores de mTOR para desencadenar la apoptosis. En la mayoría de los casos, las células cancerosas podrían ser sólo parcialmente sensibles a los inhibidores de mTOR debido a una transducción de señales redundante o a la falta de vías de señalización de apoptosis funcionales. En situaciones como esta, es posible que se requieran dosis altas de inhibidores de mTOR. En un estudio reciente de pacientes con carcinoma de células renales , la resistencia a Temsirolimus se asoció con niveles bajos de p-AKT y p-S6K1, que desempeñan un papel clave en la activación de mTOR. Estos datos sugieren fuertemente una cantidad de tumores con una vía de señalización PI3K/AKT/mTOR activada que no responde a los inhibidores de mTOR. Para futuros estudios, se recomienda excluir a los pacientes con niveles bajos o negativos de p-AKT de los ensayos con inhibidores de mTOR.
Los datos actuales son insuficientes para predecir la sensibilidad de los tumores a la rapamicina. Sin embargo, los datos existentes nos permiten caracterizar tumores que podrían no responder a los rapalogs. [5]
Estos inhibidores de mTOR de segunda generación se unen al sitio de unión de ATP en el dominio quinasa mTOR necesario para las funciones de mTORC1 y mTORC2 , y dan como resultado una regulación negativa de la vía de señalización de mTOR. Debido a la capacidad de PI3K y mTORC2 para regular la fosforilación de AKT, estos dos compuestos desempeñan un papel clave en minimizar la activación por retroalimentación de AKT. [20]
Se han desarrollado varios inhibidores duales de mTOR/PI3K (TPdI), que se encuentran en ensayos preclínicos en etapa inicial y muestran resultados prometedores. Su desarrollo se ha visto beneficiado por estudios previos con inhibidores selectivos de PI3K. [20] La actividad de estas pequeñas moléculas de la actividad rapalog difiere en la forma en que bloquea tanto la fosfolilación dependiente de mTORC1 de S6K1 como la fosforilación dependiente de mTORC2 del residuo AKT Ser473. [1]
Los inhibidores duales de mTOR/PI3K incluyen dactolisib , voxtalisib , BGT226, SF1126, PKI-587 y muchos más. Por ejemplo, Novartis ha desarrollado el compuesto NVPBE235 que, según se informó, inhibe el crecimiento tumoral en varios modelos preclínicos. Mejora la actividad antitumoral de algunos otros fármacos como la vincristina . [20] Dactolisib parece inhibir eficazmente tanto la forma salvaje como la mutante de PI3KCA, lo que sugiere su uso contra amplios tipos de tumores. Los estudios han demostrado una actividad antiproliferativa superior a los rapalogs y los modelos in vivo han confirmado estos potentes efectos antineoplásicos de los inhibidores duales de mTOR/PI3K. [1] [7] Estos inhibidores se dirigen a las isoformas de PI3K (p110α, β y γ) junto con los sitios de unión de ATP de mTORC1 y mTORC2 mediante el bloqueo de la señalización de PI3K/AKT, incluso en tipos de cáncer con mutaciones en esta vía. [7]
Nuevos inhibidores específicos de mTOR surgieron a partir de esfuerzos de detección y descubrimiento de fármacos . Estos compuestos bloquean la actividad de ambos complejos mTOR y se denominan inhibidores duales mTORC1/mTORC2. [20] Compuestos con estas características, como sapanisertib (con nombre en código INK128), AZD8055 y AZD2014, han entrado en ensayos clínicos . Se han estudiado una serie de estos inhibidores de la quinasa mTOR. Su estructura se deriva del andamio de morfolino pirazolopirimidina. [20] [22] [51] Se han logrado mejoras en este tipo de inhibidores intercambiando las morfolinas con morfolinas puenteadas en inhibidores de pirazolopirimidina y los resultados mostraron una mayor selectividad a mTOR en 26000 veces. [22] [52]
Aunque la nueva generación de inhibidores de mTOR es muy prometedora para la terapia contra el cáncer y está avanzando rápidamente hacia los ensayos clínicos, hay muchas cuestiones importantes que determinan su éxito en la clínica. En primer lugar, no existen biomarcadores predecibles que acrediten el beneficio de estos inhibidores. Parece que los determinantes genéticos predisponen a las células cancerosas a ser sensibles o resistentes a estos compuestos. Los tumores que dependen de la vía PI3K/mTOR deberían responder a estos agentes, pero no está claro si los compuestos son eficaces en cánceres con distintas lesiones genéticas. [20]
La inhibición de mTOR es una estrategia prometedora para el tratamiento de varios cánceres. La actividad clínica limitada de los agentes mTORC1 selectivos hace que sea poco probable que tengan impacto en el tratamiento del cáncer. El desarrollo de inhibidores catalíticos de ATP competitivos tiene la capacidad de bloquear tanto mTORC1 como mTORC2. [53]
Las limitaciones de los rapalogs actualmente disponibles han llevado a nuevos enfoques para la focalización de mTOR. Los estudios sugieren que los inhibidores de mTOR pueden tener actividad anticancerígena en muchos tipos de cáncer, como el CCR , los tumores neuroendocrinos , el cáncer de mama , el carcinoma hepatocelular , el sarcoma y el linfoma de células B grandes . [3] Una limitación importante para el desarrollo de la terapia de inhibición de mTOR es que actualmente no hay biomarcadores disponibles para predecir qué paciente responderá a ellos. Para que esto sea posible, todavía se necesita una mejor comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta de las células cancerosas a los inhibidores de mTOR. [7]
Una forma de superar la resistencia y mejorar la eficacia de los agentes dirigidos a mTOR puede ser estratificar a los pacientes y seleccionar terapias combinadas de medicamentos. Esto puede conducir a una terapia contra el cáncer más eficaz y personalizada. [1] [7] Aunque se necesita más investigación, la focalización en mTOR sigue siendo una opción terapéutica atractiva y prometedora para el tratamiento del cáncer. [7]