La histamina es un compuesto orgánico nitrogenado involucrado en la comunicación de las respuestas inmunes locales , además de regular las funciones fisiológicas en el intestino y actuar como neurotransmisor para el cerebro , la médula espinal y el útero . [3] [4] Desde que se descubrió la histamina en 1910, se la considera una hormona local ( autocoide ) porque carece de las clásicas glándulas endocrinas para secretarla ; sin embargo, en los últimos años, la histamina ha sido reconocida como un neurotransmisor central . [5] La histamina participa en la respuesta inflamatoria y tiene un papel central como mediador del picor . [6] Como parte de una respuesta inmune a patógenos extraños , la histamina es producida por los basófilos y los mastocitos que se encuentran en los tejidos conectivos cercanos . La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares a los glóbulos blancos y algunas proteínas , para permitirles atacar patógenos en los tejidos infectados . [7] Consiste en un anillo de imidazol unido a una cadena de etilamina ; En condiciones fisiológicas , el grupo amino de la cadena lateral está protonado .
La base de histamina, obtenida como una mezcla de aceite mineral , se funde a 83-84 °C. [8] Las sales de clorhidrato [9] y fósforo [10] forman cristales higroscópicos blancos y se disuelven fácilmente en agua o etanol , pero no en éter . En solución acuosa , el anillo imidazol de la histamina existe en dos formas tautoméricas , identificadas por cuál de los dos átomos de nitrógeno está protonado. El nitrógeno más alejado de la cadena lateral es el nitrógeno "tele" y se indica con un signo tau minúsculo y el nitrógeno más cercano a la cadena lateral es el nitrógeno "pros" y se indica con el signo pi. El tele tautómero, N τ -H -histamina, se prefiere en solución en comparación con el pros tautómero, N π -H -histamina.
La histamina tiene dos centros básicos , a saber, el grupo amino alifático y cualquier átomo de nitrógeno del anillo de imidazol que no tenga ya un protón . En condiciones fisiológicas, el grupo amino alifático (que tiene un p K a alrededor de 9,4) será protonado , mientras que el segundo nitrógeno del anillo de imidazol (p K a ≈ 5,8) no estará protonado. [11] Por lo tanto, la histamina normalmente se protona a un catión con carga única . Dado que la sangre humana es ligeramente básica (con un rango de pH normal de 7,35 a 7,45), la forma predominante de histamina presente en la sangre humana es monoprótica en el nitrógeno alifático. La histamina es un neurotransmisor monoamina .
La histamina se deriva de la descarboxilación del aminoácido histidina , una reacción catalizada por la enzima L -histidina descarboxilasa . Es una amina vasoactiva hidrofílica .
Una vez formada, la histamina se almacena o se inactiva rápidamente mediante sus enzimas degradativas primarias , la histamina- N -metiltransferasa o la diaminooxidasa . En el sistema nervioso central, la histamina liberada en las sinapsis es descompuesta principalmente por la histamina- N -metiltransferasa, mientras que en otros tejidos ambas enzimas pueden desempeñar un papel. Varias otras enzimas, incluidas MAO-B y ALDH2 , procesan aún más los metabolitos inmediatos de la histamina para su excreción o reciclaje.
Las bacterias también son capaces de producir histamina utilizando enzimas histidina descarboxilasa no relacionadas con las que se encuentran en los animales. Una forma no infecciosa de enfermedad transmitida por los alimentos, la intoxicación por escombroides , se debe a la producción de histamina por bacterias en los alimentos en mal estado, especialmente el pescado. Los alimentos y bebidas fermentados contienen naturalmente pequeñas cantidades de histamina debido a una conversión similar realizada por bacterias o levaduras fermentadoras. El sake contiene histamina en el rango de 20 a 40 mg/l; los vinos lo contienen en el rango de 2 a 10 mg/L. [12]
La mayor parte de la histamina en el cuerpo se genera en gránulos en los mastocitos y en los glóbulos blancos (leucocitos) llamados basófilos . Los mastocitos son especialmente numerosos en los sitios de posible lesión: la nariz, la boca y los pies, las superficies internas del cuerpo y los vasos sanguíneos. La histamina no mastocítica se encuentra en varios tejidos, incluida la región del hipotálamo del cerebro , donde funciona como neurotransmisor. Otro sitio importante de almacenamiento y liberación de histamina es la célula similar a enterocromafín (ECL) del estómago .
El mecanismo fisiopatológico más importante de la liberación de histamina por mastocitos y basófilos es inmunológico . Estas células, si son sensibilizadas por anticuerpos IgE adheridos a sus membranas , se desgranulan cuando se exponen al antígeno apropiado . Ciertas aminas y alcaloides , incluidos fármacos como la morfina y los alcaloides del curare , pueden desplazar la histamina en los gránulos y provocar su liberación. También se ha descubierto que los antibióticos como la polimixina estimulan la liberación de histamina.
La liberación de histamina ocurre cuando los alérgenos se unen a los anticuerpos IgE unidos a los mastocitos. La reducción de la sobreproducción de IgE puede reducir la probabilidad de que los alérgenos encuentren suficiente IgE libre para desencadenar la liberación de histamina por parte de los mastocitos.
La histamina es liberada por los mastocitos como respuesta inmune y luego es degradada principalmente por dos enzimas: la diaminooxidasa (DAO), codificada por los genes AOC1, y la histamina-N-metiltransferasa (HNMT), codificada por el gen HNMT. La presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en estos genes se asocia con una amplia variedad de trastornos, desde la colitis ulcerosa hasta el trastorno del espectro autista (TEA). [13] La degradación de la histamina es crucial para la prevención de reacciones alérgicas a sustancias que de otro modo serían inofensivas.
La DAO normalmente se expresa en células epiteliales en la punta de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado. [14] La actividad reducida de la DAO se asocia con trastornos gastrointestinales e intolerancias alimentarias generalizadas. Esto se debe a un aumento en la absorción de histamina a través de los enterocitos , lo que aumenta la concentración de histamina en el torrente sanguíneo. [15] Un estudio encontró que los pacientes con migraña y sensibilidad al gluten se correlacionaban positivamente con niveles séricos más bajos de DAO. [16] La baja actividad de DAO puede tener consecuencias más graves, ya que las mutaciones en los alelos ABP1 del gen AOC1 se han asociado con la colitis ulcerosa. [17] Los genotipos recesivos heterocigotos u homocigotos en los alelos rs2052129, rs2268999, rs10156191 y rs1049742 aumentaron el riesgo de actividad reducida de la DAO. [18] Las personas con genotipos de actividad DAO reducida pueden evitar los alimentos con alto contenido de histamina, como el alcohol, los alimentos fermentados y los alimentos añejos, para atenuar cualquier reacción alérgica. Además, deben saber si los probióticos que están tomando contienen cepas productoras de histamina y consultar con su médico para recibir el apoyo adecuado [ cita necesaria ] .
HNMT se expresa en el sistema nervioso central , donde se ha demostrado que sus deficiencias provocan un comportamiento agresivo y ciclos anormales de sueño-vigilia en ratones. [19] Dado que la histamina cerebral como neurotransmisor regula una serie de funciones neurofisiológicas, se ha puesto énfasis en el desarrollo de fármacos dirigidos a la regulación de la histamina. Yoshikawa et al. explora cómo los polimorfismos C314T, A939G, G179A y T632C impactan la actividad enzimática de HNMT y la patogénesis de diversos trastornos neurológicos. [15] Estas mutaciones pueden tener un impacto positivo o negativo. Se ha demostrado que algunos pacientes con TDAH presentan síntomas exacerbados en respuesta a los aditivos y conservantes alimentarios, debido en parte a la liberación de histamina. En un ensayo cruzado doble ciego controlado con placebo, los niños con TDAH que respondieron con síntomas agravados después de consumir una bebida de desafío tenían más probabilidades de tener polimorfismos HNMT en T939C y Thr105Ile. [20] El papel de la histamina en la neuroinflamación y la cognición la ha convertido en un objetivo de estudio para muchos trastornos neurológicos, incluido el trastorno del espectro autista (TEA). Las deleciones de novo en el gen HNMT también se han asociado con el TEA. [13]
Los mastocitos cumplen una importante función inmunológica al defender al cuerpo de los antígenos y mantener la homeostasis en el microbioma intestinal . Actúan como una alarma para desencadenar respuestas inflamatorias del sistema inmunológico. Su presencia en el sistema digestivo les permite actuar como una barrera temprana contra la entrada de patógenos al cuerpo. Las personas que sufren de sensibilidades generalizadas y reacciones alérgicas pueden tener el síndrome de activación de mastocitos (MCAS), en el que los mastocitos liberan cantidades excesivas de histamina que no se pueden degradar adecuadamente. La liberación anormal de histamina puede ser causada por señales internas disfuncionales de mastocitos defectuosos o por el desarrollo de poblaciones clonales de mastocitos a través de mutaciones que ocurren en el kit de tirosina quinasa . [21] En tales casos, es posible que el cuerpo no pueda producir suficientes enzimas degradativas para eliminar adecuadamente el exceso de histamina. Dado que MCAS se caracteriza sintomáticamente como un trastorno tan amplio, es difícil de diagnosticar y puede etiquetarse erróneamente como una variedad de enfermedades, incluido el síndrome del intestino irritable y la fibromialgia . [21]
La histamina a menudo se explora como una causa potencial de enfermedades relacionadas con la hiperreactividad del sistema inmunológico. En pacientes con asma , la activación anormal del receptor de histamina en los pulmones se asocia con broncoespasmo , obstrucción de las vías respiratorias y producción excesiva de moco. Las mutaciones en la degradación de la histamina son más comunes en pacientes con una combinación de asma e hipersensibilidad a los alérgenos que en aquellos que solo padecen asma. Los polimorfismos HNMT-464 TT y HNMT-1639 TT son significativamente más comunes entre los niños con asma alérgica, el último de los cuales está sobrerrepresentado en los niños afroamericanos. [22]
En los seres humanos, la histamina ejerce sus efectos principalmente uniéndose a los receptores de histamina acoplados a la proteína G , denominados H1 a H4 . [23] A partir de 2015 , se cree que la histamina activa los canales de cloruro activados por ligando en el cerebro y el epitelio intestinal. [23] [24][actualizar]
Aunque la histamina es pequeña en comparación con otras moléculas biológicas (contiene sólo 17 átomos), desempeña un papel importante en el organismo. Se sabe que participa en 23 funciones fisiológicas diferentes. Se sabe que la histamina participa en muchas funciones fisiológicas debido a sus propiedades químicas que le permiten ser versátil en su unión. Es culombico (capaz de transportar una carga), conformacional y flexible. Esto le permite interactuar y unirse más fácilmente. [29]
Se sabe desde hace más de cien años que una inyección intravenosa de histamina provoca una caída de la presión arterial. [30] El mecanismo subyacente se refiere tanto a la hiperpermeabilidad vascular como a la vasodilatación. La unión de la histamina a las células endoteliales hace que se contraigan, aumentando así la fuga vascular. También estimula la síntesis y liberación de varios relajantes de las células del músculo liso vascular, como el óxido nítrico , factores hiperpolarizantes derivados del endotelio y otros compuestos, lo que produce la dilatación de los vasos sanguíneos. [31] Estos dos mecanismos desempeñan un papel clave en la fisiopatología de la anafilaxia .
El aumento de la permeabilidad vascular hace que el líquido escape de los capilares a los tejidos, lo que provoca los síntomas clásicos de una reacción alérgica: secreción nasal y ojos llorosos. Los alérgenos pueden unirse a los mastocitos cargados de IgE en las membranas mucosas de la cavidad nasal . Esto puede conducir a tres respuestas clínicas: [32]
La histamina es un neurotransmisor que se libera de las neuronas histaminérgicas que se proyectan fuera del hipotálamo de los mamíferos . Los cuerpos celulares de estas neuronas están ubicados en una porción del hipotálamo posterior conocida como núcleo tuberomamilar (NTM). Las neuronas de histamina en esta región comprenden el sistema de histamina del cerebro , que se proyecta ampliamente por todo el cerebro e incluye proyecciones axonales a la corteza , el haz del prosencéfalo medial , otros núcleos hipotalámicos, el tabique medial, el núcleo de la banda diagonal, el área tegmental ventral, la amígdala, cuerpo estriado, sustancia negra, hipocampo, tálamo y otros lugares. [33] Las neuronas de histamina en la TMN participan en la regulación del ciclo de sueño-vigilia y promueven la excitación cuando se activan. [34] La tasa de activación neuronal de las neuronas de histamina en la TMN está fuertemente correlacionada positivamente con el estado de excitación de un individuo. Estas neuronas se activan rápidamente durante los períodos de vigilia, más lentamente durante los períodos de relajación/cansancio y dejan de dispararse por completo durante el sueño REM y NREM (no REM) [ cita necesaria ] .
Los antihistamínicos H1 de primera generación (es decir, antagonistas del receptor H1 de histamina ) son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y producir somnolencia al antagonizar los receptores H1 de histamina en el núcleo tuberomamilar. La clase más nueva de antihistamínicos H1 de segunda generación no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, es menos probable que causen sedación, aunque las reacciones individuales, los medicamentos concomitantes y la dosis pueden aumentar la probabilidad de un efecto sedante. Por el contrario, los antagonistas del receptor H 3 de histamina aumentan la vigilia. De manera similar al efecto sedante de los antihistamínicos H 1 de primera generación , puede producirse una incapacidad para mantener la vigilancia debido a la inhibición de la biosíntesis de histamina o la pérdida (es decir, degeneración o destrucción) de las neuronas liberadoras de histamina en la NGT.
Las células similares a enterocromafines , ubicadas dentro de las glándulas gástricas del estómago, liberan histamina que estimula las células parietales cercanas uniéndose al receptor H 2 apical . La estimulación de las células parietales induce la absorción de dióxido de carbono y agua de la sangre, que luego se convierte en ácido carbónico mediante la enzima anhidrasa carbónica. Dentro del citoplasma de la célula parietal, el ácido carbónico se disocia fácilmente en iones de hidrógeno y bicarbonato. Los iones de bicarbonato se difunden nuevamente a través de la membrana basilar y hacia el torrente sanguíneo, mientras que los iones de hidrógeno se bombean hacia la luz del estómago mediante una bomba de K + /H + ATPasa . La liberación de histamina se detiene cuando el pH del estómago comienza a disminuir. Las moléculas antagonistas , como la ranitidina , bloquean el receptor H2 e impiden que la histamina se una, lo que provoca una disminución de la secreción de iones de hidrógeno.
Si bien la histamina tiene efectos estimulantes sobre las neuronas, también tiene efectos supresores que protegen contra la susceptibilidad a las convulsiones , la sensibilización a los medicamentos, la supersensibilidad a la denervación , las lesiones isquémicas y el estrés. [35] También se ha sugerido que la histamina controla los mecanismos por los cuales se olvidan los recuerdos y el aprendizaje. [36]
Durante el tratamiento con antagonistas de los receptores H2 de histamina , como cimetidina , ranitidina y risperidona , puede producirse pérdida de la libido y disfunción eréctil . [37] La inyección de histamina en el cuerpo cavernoso en hombres con impotencia psicógena produce erecciones totales o parciales en el 74% de ellos. [38] Se ha sugerido que los antagonistas H 2 pueden causar disfunción sexual al reducir la unión funcional de la testosterona a sus receptores de andrógenos. [37]
Los metabolitos de la histamina aumentan en el líquido cefalorraquídeo de las personas con esquizofrenia , mientras que la eficacia de los sitios de unión del receptor H1 disminuye . Muchos medicamentos antipsicóticos atípicos tienen el efecto de aumentar la producción de histamina, porque los niveles de histamina parecen estar desequilibrados en personas con ese trastorno. [39]
Actualmente se está estudiando la terapia con histamina para el tratamiento de la esclerosis múltiple . Se sabe que los diferentes receptores H tienen diferentes efectos en el tratamiento de esta enfermedad. En un estudio se ha demostrado que los receptores H 1 y H 4 son contraproducentes en el tratamiento de la EM. Se cree que los receptores H1 y H4 aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, aumentando así la infiltración de células no deseadas en el sistema nervioso central. Esto puede causar inflamación y empeorar los síntomas de la EM. Se cree que los receptores H 2 y H 3 son útiles en el tratamiento de pacientes con EM. Se ha demostrado que la histamina ayuda con la diferenciación de las células T. Esto es importante porque en la EM, el sistema inmunológico del cuerpo ataca sus propias vainas de mielina en las células nerviosas (lo que provoca la pérdida de la función de señalización y, finalmente, la degeneración nerviosa). Al ayudar a las células T a diferenciarse, será menos probable que las células T ataquen a las propias células del cuerpo y, en cambio, ataquen a los invasores. [40]
Como parte integral del sistema inmunológico, la histamina puede estar involucrada en trastornos del sistema inmunológico [41] y alergias . La mastocitosis es una enfermedad rara en la que hay una proliferación de mastocitos que producen un exceso de histamina. [42]
La intolerancia a la histamina es un presunto conjunto de reacciones adversas (como rubor, picazón, rinitis, etc.) a la ingestión de histamina en los alimentos. La teoría dominante acepta que pueden existir reacciones adversas a la histamina ingerida, pero no reconoce la intolerancia a la histamina como una condición separada que pueda diagnosticarse. [43]
Las propiedades de la histamina, entonces llamada β-imidazoliletilamina, fueron descritas por primera vez en 1910 por los científicos británicos Henry H. Dale y PP Laidlaw . [44] En 1913, el nombre histamina ya estaba en uso, utilizando formas combinadas de histo- + amina , produciendo "amina tisular".
La "sustancia H" o "sustancia H" se utilizan ocasionalmente en la literatura médica para la histamina o una hipotética sustancia difusible similar a la histamina liberada en reacciones alérgicas de la piel y en las respuestas del tejido a la inflamación.
Muchos antipsicóticos atípicos también aumentaron la rotación de histamina.