stringtranslate.com

Histidina descarboxilasa

La enzima histidina descarboxilasa ( EC 4.1.1.22, HDC ) se transcribe en el cromosoma 15, región q21.1-21.2, y cataliza la descarboxilación de la histidina para formar histamina . En los mamíferos, la histamina es una amina biógena importante con funciones reguladoras en la neurotransmisión , la secreción de ácido gástrico y la respuesta inmunitaria . [1] [2] La histidina descarboxilasa es el único miembro de la vía de síntesis de histamina , que produce histamina en una reacción de un solo paso. La histamina no puede ser generada por ninguna otra enzima conocida. [ cita requerida ] Por lo tanto, la HDC es la fuente principal de histamina en la mayoría de los mamíferos y eucariotas . La enzima emplea un cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP), de manera similar a muchas descarboxilasas de aminoácidos . [3] [4] Los eucariotas, así como las bacterias gramnegativas , comparten una HDC común, mientras que las bacterias grampositivas emplean una HDC dependiente de piruvoilo no relacionada evolutivamente . [5] En los humanos, la histidina descarboxilasa está codificada por el gen HDC . [2] [6]

Estructura

El PLP normalmente está unido covalentemente a HDC en la lisina 305. También se mantiene en su lugar mediante enlaces de hidrógeno con otros aminoácidos cercanos. Aquí, el sitio activo se muestra con PLP unido al éster metílico de histidina , que fue necesario para la cristalización. [7] Generado a partir de 4E1O.

La histidina descarboxilasa es una descarboxilasa dependiente del piridoxal del grupo II , junto con la descarboxilasa del L-aminoácido aromático y la tirosina descarboxilasa . La HDC se expresa como un polipéptido de 74 kDa que no es funcional enzimáticamente. [7] [8] La enzima solo se activa después del procesamiento postraduccional . Este procesamiento consiste en truncar gran parte de la cadena C-terminal de la proteína , reduciendo el peso molecular del péptido a 54 kDa.

La histidina descarboxilasa existe como un homodímero , con varios aminoácidos de la respectiva cadena opuesta que estabilizan el sitio activo de HDC . En el estado de reposo de HDC, PLP está unido covalentemente en una base de Schiff a la lisina 305, y estabilizado por varios enlaces de hidrógeno a los aminoácidos cercanos aspartato 273, serina 151 y la serina 354 de la cadena opuesta . [7] HDC contiene varias regiones que son secuencial y estructuralmente similares a las de varias otras descarboxilasas dependientes de piridoxal. [9] Esto es particularmente evidente en la proximidad del sitio activo lisina 305. [10]

Mecanismo

Mecanismo de descarboxilación de histidina por HDC utilizando el cofactor PLP . [11] Este mecanismo es similar al de muchas otras carboxilasas dependientes de PLP.

HDC descarboxila la histidina mediante el uso de un cofactor PLP inicialmente unido en una base de Schiff a la lisina 305. [11] La histidina inicia la reacción desplazando la lisina 305 y formando una aldimina con PLP. Luego, el grupo carboxilo de la histidina abandona el sustrato, formando dióxido de carbono . Este es el paso limitante de la velocidad de todo el proceso, que requiere una energía de activación de 17,6 kcal/mol [12] y se ajusta al recambio experimental de 1,73 . [13] Después de que tiene lugar la descarboxilación, el intermediario PLP es protonado por la tirosina 334 de la segunda subunidad. La protonación está mediada por una molécula de agua y es muy rápida y también muy exergónica. [12] Finalmente, PLP reforma su base de Schiff original en la lisina 305, y se libera histamina. Este mecanismo es muy similar a los que emplean otras descarboxilasas dependientes de piridoxal. En particular, el intermediario aldimina es una característica común de todas las descarboxilasas dependientes de PLP conocidas. [14] La HDC es altamente específica para su sustrato histidina. [15]

Relevancia biológica

La histidina descarboxilasa es la fuente biológica primaria de histamina. La histamina es una amina biógena importante que modera numerosos procesos fisiológicos. Hay cuatro receptores de histamina diferentes , H 1 , H 2 , H 3 y H 4 , [16] cada uno de los cuales tiene un significado biológico diferente. H 1 modula varias funciones del sistema nervioso central y periférico , incluido el ritmo circadiano , la temperatura corporal y el apetito . [17] La ​​activación de H 2 da como resultado la secreción de ácido gástrico y la relajación del músculo liso . [18] [19] H 3 controla el recambio de histamina mediante la inhibición por retroalimentación de la síntesis y liberación de histamina. [20] Finalmente, H 4 desempeña un papel en la quimiotaxis de los mastocitos y la producción de citocinas . [17]

En los seres humanos, la HDC se expresa principalmente en los mastocitos y los granulocitos basófilos . Por consiguiente, estas células contienen las concentraciones más altas de gránulos de histamina del cuerpo . La histamina no procedente de los mastocitos también se encuentra en el cerebro , donde se utiliza como neurotransmisor . [21]

Inhibición

La HDC puede inhibirse con α-fluorometilhistidina y éster metílico de histidina . [22] [23]

Importancia clínica

Los antihistamínicos son una clase de medicamentos diseñados para reducir los efectos no deseados de la histamina en el cuerpo. Los antihistamínicos típicos bloquean receptores de histamina específicos , dependiendo del propósito fisiológico que cumplan. Por ejemplo, la difenhidramina ( Benadryl ™), se dirige e inhibe el receptor de histamina H1 para aliviar los síntomas de las reacciones alérgicas . [24] Los inhibidores de la histidina descarboxilasa posiblemente se puedan usar como antihistamínicos atípicos . Se ha demostrado que la tritocualina , así como varias catequinas , como la epigalocatequina-3-galato , un componente principal del té verde , se dirigen a las células HDC y productoras de histamina, reduciendo los niveles de histamina y proporcionando efectos antiinflamatorios , antitumorales y antiangiogénicos . [25]

Se han observado mutaciones en el gen de la histidina descarboxilasa en una familia con síndrome de Tourette (ST) y no se cree que sean responsables de la mayoría de los casos de ST. [26]

Véase también

Referencias

  1. ^ Epps HM (1945). "Estudios sobre descarboxilasas de aminoácidos bacterianas: 4. l(-)-histidina descarboxilasa de Cl. welchii Tipo A". The Biochemical Journal . 39 (1): 42–6. doi :10.1042/bj0390042. PMC  1258146 . PMID  16747851.
  2. ^ ab "Gen Entrez: histidina descarboxilasa".
  3. ^ Riley WD, Snell EE (octubre de 1968). "Histidina descarboxilasa de Lactobacillus 30a. IV. La presencia de piruvato unido covalentemente como grupo prostético". Bioquímica . 7 (10): 3520–8. doi :10.1021/bi00850a029. PMID  5681461.
  4. ^ Rosenthaler J, Guirard BM, Chang GW, Snell EE (julio de 1965). "Purificación y propiedades de la histidina descarboxilasa de Lactobacillus 30a". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 54 (1): 152–8. Bibcode :1965PNAS...54..152R. doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . PMC 285813 . PMID  5216347. 
  5. ^ Kimura B, Takahashi H, Hokimoto S, Tanaka Y, Fujii T (agosto de 2009). "Inducción de los genes de la histidina descarboxilasa de Photobacterium damselae subsp. damselae (formalmente P. histaminum) a pH bajo". Journal of Applied Microbiology . 107 (2): 485–97. doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x . PMID  19302297.
  6. ^ Bruneau G, Nguyen VC, Gros F, Bernheim A, Thibault J (noviembre de 1992). "Preparación de una sonda de ADNc de histidina descarboxilasa (HDC) de cerebro de rata por PCR y asignación del gen HDC humano al cromosoma 15". Genética humana . 90 (3): 235–8. doi :10.1007/bf00220068. PMID  1487235. S2CID  23444983.
  7. ^ abc Komori H, Nitta Y, Ueno H, Higuchi Y (agosto de 2012). "Estudio estructural revela que Ser-354 determina la especificidad del sustrato en la histidina descarboxilasa humana". The Journal of Biological Chemistry . 287 (34): 29175–83. doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . PMC 3436558 . PMID  22767596. 
  8. ^ Nitta, Yoko (2010). "Expresión de histidina descarboxilasa humana recombinante con formas de longitud completa y truncadas en el extremo C en células de levadura y bacterianas" (PDF) . J. Biol. Macromol . 10 .
  9. ^ Jackson, F. Rob (1990-10-01). "Las descarboxilasas dependientes de piridoxal procariotas y eucariotas son homólogas". Journal of Molecular Evolution . 31 (4): 325–329. Bibcode :1990JMolE..31..325J. doi : 10.1007/BF02101126 . ISSN  0022-2844. PMID  2124279. S2CID  9206252.
  10. ^ Sandmeier E, Hale TI, Christen P (mayo de 1994). "Origen evolutivo múltiple de las descarboxilasas de aminoácidos dependientes de piridoxal-5'-fosfato". Revista Europea de Bioquímica . 221 (3): 997–1002. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x . PMID  8181483.
  11. ^ ab Wu F, Yu J, Gehring H (marzo de 2008). "Estudios inhibidores y estructurales de nuevos análogos de coenzima-sustrato de la histidina descarboxilasa humana". FASEB Journal . 22 (3): 890–7. doi : 10.1096/fj.07-9566com . PMID  17965265. S2CID  39078427.
  12. ^ ab Fernandes HS, Ramos MJ, Cerqueira NM (julio de 2017). "El mecanismo catalítico de la enzima dependiente de piridoxal-5'-fosfato, histidina descarboxilasa: un estudio computacional". Química: una revista europea . 23 (38): 9162–9173. doi :10.1002/chem.201701375. PMID  28613002.
  13. ^ Komori H, Nitta Y, Ueno H, Higuchi Y (agosto de 2012). "Estudio estructural revela que Ser-354 determina la especificidad del sustrato en la histidina descarboxilasa humana". The Journal of Biological Chemistry . 287 (34): 29175–83. doi : 10.1074/jbc.m112.381897 . PMC 3436558 . PMID  22767596. 
  14. ^ "Descarboxilasa dependiente de fosfato de piridoxal". InterPro .
  15. ^ Toney MD (enero de 2005). "Especificidad de la reacción en enzimas de fosfato de piridoxal". Archivos de bioquímica y biofísica . Número destacado sobre mecanismos enzimáticos. 433 (1): 279–87. doi :10.1016/j.abb.2004.09.037. PMID  15581583.
  16. ^ Jutel, M.; Akdis, M.; Akdis, CA (13 de noviembre de 2009). "Histamina, receptores de histamina y su papel en la patología inmunológica". Alergia clínica y experimental . 39 (12): 1786–1800. doi :10.1111/j.1365-2222.2009.03374.x. ISSN  0954-7894. PMID  20085595.
  17. ^ ab Panula P, Chazot PL, Cowart M, Gutzmer R, Leurs R, Liu WL, Stark H, Thurmond RL, Haas HL (julio de 2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCVIII. Receptores de histamina". Revisiones farmacológicas . 67 (3): 601–55. doi :10.1124/pr.114.010249. PMC 4485016 . PMID  26084539. 
  18. ^ Canonica GW, Blaiss M (febrero de 2011). "Propiedades antihistamínicas, antiinflamatorias y antialérgicas del antihistamínico de segunda generación no sedante desloratadina: una revisión de la evidencia". Revista de la Organización Mundial de Alergia . 4 (2): 47–53. doi :10.1097/WOX.0b013e3182093e19. PMC 3500039. PMID  23268457 . 
  19. ^ Hill, SJ (1997). "Clasificación de los receptores de histamina". Pharmacological Reviews . 49 : 253–278 – vía ASPET.
  20. ^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (noviembre de 1990). "Identificación de dos subtipos de receptores de histamina H3". Farmacología molecular . 38 (5): 610–3. PMID  2172771.
  21. ^ Blandina P, Munari L, Provensi G, Passani MB (1 de enero de 2012). "Neuronas histamínicas en el núcleo tuberomamilar: ¿un centro completo o subpoblaciones distintas?". Frontiers in Systems Neuroscience . 6 : 33. doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . PMC 3343474 . PMID  22586376. 
  22. ^ August TF, Musson DG, Hwang SS, Duggan DE, Hooke KF, Roman IJ, Ferguson RJ, Bayne WF (agosto de 1985). "Bioanálisis y disposición de alfa-fluorometilhistidina, un nuevo inhibidor de la histidina descarboxilasa". Journal of Pharmaceutical Sciences . 74 (8): 871–5. doi :10.1002/jps.2600740814. PMID  4032273.
  23. ^ Lane RS, Manning JM, Snell EE (septiembre de 1976). "Histidina descarboxilasa de Lactobacillus 30a: inactivación y marcaje del sitio activo por L-histidina metil éster". Bioquímica . 15 (19): 4180–5. doi :10.1021/bi00664a008. PMID  963031.
  24. ^ "Clorhidrato de difenhidramina". Drugs.com .
  25. ^ Melgarejo E, Medina MA, Sánchez-Jiménez F, Urdiales JL (septiembre de 2010). "El EGCG como diana de las células productoras de histamina: ¿un dardo verde contra la inflamación?". Journal of Physiology and Biochemistry . 66 (3): 265–70. doi :10.1007/s13105-010-0033-7. PMID  20652470. S2CID  24835261.
  26. ^ "Herencia mendeliana en línea en el hombre: histidina descarboxilasa".

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .