La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético que provoca la destrucción de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal . [1] La forma más común es la enfermedad de Tay-Sachs infantil, que se manifiesta alrededor de los tres a seis meses de edad, cuando el bebé pierde la capacidad de darse vuelta, sentarse o gatear. [1] A esto le siguen convulsiones , pérdida de audición e incapacidad para moverse , y la muerte suele producirse entre los tres y los cinco años de edad. [3] [1] Con menos frecuencia, la enfermedad puede aparecer más tarde en la infancia, la adolescencia o la edad adulta (juvenil o de aparición tardía). [1] Estas formas tienden a ser menos graves, [1] pero la forma juvenil suele provocar la muerte a los 15 años. [4]
La enfermedad de Tay-Sachs es causada por una mutación genética en el gen HEXA en el cromosoma 15 , que codifica una subunidad de la enzima hexosaminidasa conocida como hexosaminidasa A. [1] Se hereda de manera autosómica recesiva . [1] La mutación altera la actividad de la enzima, lo que resulta en la acumulación de la molécula gangliósido GM2 dentro de las células, lo que conduce a toxicidad. [1] El diagnóstico puede respaldarse midiendo el nivel de hexosaminidasa A en sangre o pruebas genéticas . [2] La enfermedad de Tay-Sachs es un tipo de gangliosidosis GM2 y esfingolipidosis . [5]
El tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs es de naturaleza sintomática . [2] Esto puede implicar múltiples especialidades, así como apoyo psicosocial para la familia. [2] La enfermedad es poco común en la población general. [1] En los judíos asquenazíes , los canadienses franceses del sureste de Quebec , los Amish de la Antigua Orden de Pensilvania y los cajunes del sur de Luisiana , la afección es más común. [2] [1] Aproximadamente 1 de cada 3600 judíos asquenazíes al nacer se ven afectados. [2]
La enfermedad recibe su nombre del oftalmólogo británico Waren Tay , quien en 1881 describió por primera vez una mancha roja sintomática en la retina del ojo; y del neurólogo estadounidense Bernard Sachs , quien describió en 1887 los cambios celulares y notó una mayor tasa de enfermedad en los judíos asquenazíes. [6] Los portadores de un solo alelo de Tay-Sachs suelen ser normales. [2] Se ha planteado la hipótesis de que ser portador puede conferir protección contra la tuberculosis , lo que explica la persistencia del alelo en ciertas poblaciones. [7] Los investigadores están considerando la terapia génica o la terapia de reemplazo enzimático como posibles tratamientos. [2]
La enfermedad de Tay-Sachs suele detectarse por primera vez en bebés de alrededor de 6 meses de edad, que presentan una respuesta anormalmente fuerte a ruidos repentinos u otros estímulos, conocida como "respuesta de sobresalto". También puede haber apatía o rigidez muscular (hipertonía). La enfermedad se clasifica en varias formas, que se diferencian según la edad de aparición de los síntomas neurológicos . [8] [9]
Los bebés con enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente durante los primeros seis meses después del nacimiento . Luego, a medida que las neuronas se distienden con gangliósidos GM2, comienza un deterioro implacable de las capacidades mentales y físicas. El niño puede quedar ciego , sordo , incapaz de tragar , atrofiado y paralítico . La muerte suele ocurrir antes de los cuatro años. [8]
La enfermedad de Tay-Sachs juvenil es más rara que otras formas de Tay-Sachs y suele presentarse inicialmente en niños de entre dos y diez años de edad. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs experimentan deterioro cognitivo y de las habilidades motoras , disartria , disfagia , ataxia y espasticidad . [10] La muerte suele producirse entre los cinco y los quince años de edad. [4]
Una forma rara de esta enfermedad, conocida como enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío o de inicio adulto, suele presentar sus primeros síntomas entre los 30 y los 40 años. A diferencia de las otras formas, la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío no suele ser mortal, ya que los efectos pueden dejar de progresar. Con frecuencia se diagnostica erróneamente. Se caracteriza por inestabilidad de la marcha y deterioro neurológico progresivo. Los síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío, que suelen empezar a observarse en la adolescencia o en la adultez temprana , incluyen dificultades para hablar y tragar, inestabilidad de la marcha, espasticidad, deterioro cognitivo y enfermedad psiquiátrica, en particular una psicosis similar a la esquizofrenia . [11] Los pacientes con enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío pueden llegar a estar completamente confinados a una silla de ruedas . [12]
Hasta los años 1970 y 1980, cuando se conoció la genética molecular de la enfermedad, las formas juveniles y adultas de la enfermedad no siempre se reconocían como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs. La enfermedad de Tay-Sachs postinfantil a menudo se diagnosticaba erróneamente como otro trastorno neurológico, como la ataxia de Friedreich . [13]
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético autosómico recesivo , lo que significa que cuando ambos padres son portadores , existe un riesgo del 25 % de tener un hijo afectado en cada embarazo. El niño afectado habría recibido una copia mutada del gen de cada padre. [8] Si un niño recibió una copia normal de un padre y una copia mutada del otro, es portador . [ cita médica requerida ]
La enfermedad de Tay-Sachs es el resultado de mutaciones en el gen HEXA en el cromosoma 15 , que codifica la subunidad alfa de la beta-N-acetilhexosaminidasa A , una enzima lisosómica . En el año 2000, se habían identificado más de 100 mutaciones diferentes en el gen HEXA humano. [14] Estas mutaciones han incluido inserciones y deleciones de una sola base, mutaciones de fase de empalme , mutaciones sin sentido y otros patrones más complejos. Cada una de estas mutaciones altera el producto proteico del gen (es decir, la enzima), a veces inhibiendo gravemente su función. [15] En los últimos años, los estudios de población y el análisis de pedigrí han demostrado cómo surgen y se propagan dichas mutaciones dentro de pequeñas poblaciones fundadoras . [16] [17] La investigación inicial se centró en varias de estas poblaciones fundadoras:
En los años 1960 y principios de los años 1970, cuando se empezó a conocer la base bioquímica de la enfermedad de Tay-Sachs, no se había secuenciado ninguna mutación directamente para enfermedades genéticas. Los investigadores de esa época aún no sabían cuán comunes serían los polimorfismos . La "hipótesis del comerciante de pieles judío", con su implicación de que una única mutación debía haberse propagado de una población a otra, reflejaba el conocimiento de la época. [22] Sin embargo, investigaciones posteriores han demostrado que una gran variedad de mutaciones HEXA diferentes pueden causar la enfermedad. Dado que Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos para los que fue posible un cribado genético generalizado, es uno de los primeros trastornos genéticos en los que se ha demostrado la prevalencia de la heterocigosidad compuesta . [23]
La heterocigosidad compuesta explica en última instancia la variabilidad de la enfermedad, incluidas las formas de aparición tardía. La enfermedad puede ser el resultado de la herencia de dos mutaciones no relacionadas en el gen HEXA , una de cada progenitor. La enfermedad de Tay-Sachs infantil clásica se produce cuando un niño ha heredado mutaciones de ambos progenitores que detienen por completo la biodegradación de los gangliósidos . Las formas de aparición tardía se producen debido a la diversa base de mutaciones: las personas con enfermedad de Tay-Sachs pueden ser técnicamente heterocigotas, con dos mutaciones HEXA diferentes que inactivan, alteran o inhiben la actividad enzimática. Cuando un paciente tiene al menos una copia de HEXA que todavía permite cierto nivel de actividad de la hexosaminidasa A, se produce una forma de enfermedad de aparición tardía. Cuando la enfermedad se produce debido a dos mutaciones no relacionadas, se dice que el paciente es un heterocigoto compuesto. [24]
Los portadores heterocigotos (individuos que heredan un alelo mutante) muestran una actividad enzimática anormal pero no manifiestan síntomas de enfermedad. Este fenómeno se denomina dominancia; la razón bioquímica de la dominancia de los alelos de tipo salvaje sobre los alelos mutantes no funcionales en los errores innatos del metabolismo proviene de cómo funcionan las enzimas . Las enzimas son catalizadores proteicos para las reacciones químicas; como catalizadores, aceleran las reacciones sin consumirse en el proceso, por lo que solo se requieren pequeñas cantidades de enzima para llevar a cabo una reacción. Alguien homocigoto para una mutación no funcional en el gen que codifica la enzima tiene poca o ninguna actividad enzimática, por lo que manifestará el fenotipo anormal (es decir, desarrollará una enfermedad en toda regla). Un heterocigoto normal:mutado (individuo heterocigoto, también conocido como "portador") tiene al menos la mitad del nivel de actividad enzimática normal, debido a la expresión del alelo de tipo salvaje. Este nivel normalmente es suficiente para permitir el funcionamiento normal y, por lo tanto, evitar la expresión fenotípica (es decir, un portador normal:mutado no enfermará). [25]
La enfermedad de Tay-Sachs es causada por una actividad insuficiente de la enzima hexosaminidasa A. La hexosaminidasa A es una enzima hidrolítica vital , que se encuentra en los lisosomas , que descompone los esfingolípidos . Cuando la hexosaminidasa A ya no funciona correctamente, los lípidos se acumulan en el cerebro e interfieren con los procesos biológicos normales. La hexosaminidasa A descompone específicamente los derivados de los ácidos grasos llamados gangliósidos; estos se producen y biodegradan rápidamente en los primeros años de vida a medida que se desarrolla el cerebro. Los pacientes con y portadores de Tay-Sachs pueden identificarse mediante un simple análisis de sangre que mide la actividad de la hexosaminidasa A. [8]
La hidrólisis del gangliósido GM2 requiere tres proteínas. Dos de ellas son subunidades de la hexosaminidasa A; la tercera es una pequeña proteína de transporte de glucolípidos , la proteína activadora GM2 ( GM2A ), que actúa como un cofactor específico del sustrato para la enzima. La deficiencia en cualquiera de estas proteínas conduce al almacenamiento de gangliósidos, principalmente en los lisosomas de las neuronas . La enfermedad de Tay-Sachs (junto con la gangliósidosis GM2 variante AB y la enfermedad de Sandhoff ) ocurre porque una mutación heredada de ambos progenitores desactiva o inhibe este proceso. La mayoría de las mutaciones de Tay-Sachs probablemente no afectan directamente a los elementos funcionales de la proteína (p. ej., el sitio activo ). En cambio, causan un plegamiento incorrecto (alterando la función) o deshabilitan el transporte intracelular. [26]
En pacientes con sospecha clínica de enfermedad de Tay-Sachs, con cualquier edad de inicio, la prueba inicial implica un ensayo enzimático para medir la actividad de la hexosaminidasa en suero , fibroblastos o leucocitos . La actividad total de la enzima hexosaminidasa está disminuida en individuos con Tay-Sachs, al igual que el porcentaje de hexosaminidasa A. Después de la confirmación de la disminución de la actividad enzimática en un individuo, se puede buscar la confirmación mediante análisis molecular. [27] Todos los pacientes con enfermedad de Tay-Sachs de inicio infantil tienen una mácula de "rojo cereza" en la retina , fácilmente observable por un médico utilizando un oftalmoscopio . [8] [28] Esta mancha roja es un área retiniana que parece roja debido a los gangliósidos en las células ganglionares de la retina circundantes. La circulación coroidea se muestra a través de "rojo" en esta región foveal donde todas las células ganglionares de la retina se apartan para aumentar la agudeza visual . Por lo tanto, esta mancha de color rojo cereza es la única parte normal de la retina; Se observa en contraste con el resto de la retina. El análisis microscópico de las neuronas de la retina muestra que están distendidas por el exceso de almacenamiento de gangliósidos. [29] A diferencia de otras enfermedades de almacenamiento lisosomal (p. ej., enfermedad de Gaucher , enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Sandhoff ), no se observa hepatoesplenomegalia (agrandamiento del hígado y el bazo) en la enfermedad de Tay-Sachs. [30]
Se han utilizado tres enfoques principales para prevenir o reducir la incidencia de Tay-Sachs:
Hasta 2010 no existía ningún tratamiento que abordara la causa de la enfermedad de Tay-Sachs o pudiera retrasar su progresión; las personas reciben cuidados de apoyo para aliviar los síntomas y prolongar la vida al reducir la posibilidad de contraer infecciones. [36] A los bebés se les colocan sondas de alimentación cuando ya no pueden tragar. [37] En la enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía, la medicación (p. ej., litio para la depresión) a veces puede controlar los síntomas psiquiátricos y las convulsiones, aunque algunos medicamentos (p. ej., antidepresivos tricíclicos , fenotiazinas , haloperidol y risperidona ) están asociados con efectos adversos significativos. [24] [38]
A partir de 2010, incluso con la mejor atención, los niños con enfermedad de Tay-Sachs infantil suelen morir a los 4 años. Los niños con la forma juvenil probablemente mueran entre los 5 y los 15 años, mientras que la esperanza de vida de aquellos con la forma adulta probablemente no se verá afectada. [36]
Los judíos asquenazíes tienen una alta incidencia de Tay-Sachs y otras enfermedades de almacenamiento de lípidos . En los Estados Unidos , aproximadamente 1 de cada 27 a 1 de cada 30 judíos asquenazíes es portador recesivo. La incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 1 de cada 3500 recién nacidos entre los judíos asquenazíes. [39] Los francocanadienses y la comunidad cajún de Luisiana tienen una incidencia similar a la de los judíos asquenazíes. Los estadounidenses de origen irlandés tienen una probabilidad de 1 de cada 50 de ser portadores. [40] En la población general, la incidencia de portadores como heterocigotos es de aproximadamente 1 de cada 300. [9] La incidencia es de aproximadamente 1 de cada 320 000 recién nacidos en la población general de los Estados Unidos. [41]
Se han propuesto tres clases generales de teorías para explicar la alta frecuencia de portadores de Tay-Sachs en la población judía asquenazí:
La enfermedad de Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos cuya epidemiología se estudió utilizando datos moleculares. Los estudios de mutaciones de Tay-Sachs utilizando nuevas técnicas moleculares como el desequilibrio de ligamiento y el análisis de coalescencia han generado un consenso emergente entre los investigadores que apoya la teoría del efecto fundador. [43] [45] [46]
Waren Tay y Bernard Sachs fueron dos médicos que describieron la progresión de la enfermedad y proporcionaron criterios de diagnóstico diferencial para distinguirla de otros trastornos neurológicos con síntomas similares. [6]
Tanto Tay como Sachs informaron de sus primeros casos en familias judías asquenazíes. Tay informó de sus observaciones en 1881 en el primer volumen de las actas de la Sociedad Oftalmológica Británica, de la que fue miembro fundador. [47] En 1884, había visto tres casos en una sola familia. Años más tarde, Bernard Sachs, un neurólogo estadounidense, informó de hallazgos similares cuando informó de un caso de "desarrollo cerebral detenido" a otros miembros de la Sociedad Neurológica de Nueva York. [48] [49]
Sachs, que reconoció que la enfermedad tenía una base familiar, propuso que la enfermedad se llamara idiotez familiar amaurótica . Sin embargo, su base genética aún no se comprendía bien. Aunque Gregor Mendel había publicado su artículo sobre la genética de los guisantes en 1865, el artículo de Mendel fue olvidado en gran medida durante más de una generación, y no fue redescubierto por otros científicos hasta 1899. Por lo tanto, el modelo mendeliano para explicar la enfermedad de Tay-Sachs no estaba disponible para los científicos y médicos de la época. La primera edición de la Enciclopedia Judía , publicada en 12 volúmenes entre 1901 y 1906, describía lo que entonces se sabía sobre la enfermedad: [50]
Es curioso que la idiotez familiar amaurótica, una enfermedad rara y mortal de los niños, se presente sobre todo entre los judíos. El mayor número de casos se ha observado en los Estados Unidos: más de treinta. Al principio se creyó que se trataba de una enfermedad exclusivamente judía, porque la mayoría de los casos notificados al principio se daban entre judíos rusos y polacos; pero recientemente se han notificado casos en niños no judíos. Las características principales de la enfermedad son el debilitamiento mental y físico progresivo, la debilidad y parálisis de todas las extremidades y el marasmo, asociado a cambios simétricos en la mácula lútea. Al investigar los casos notificados, se descubrió que ni la consanguinidad ni los antecedentes sifilíticos, alcohólicos o nerviosos en la historia familiar son factores en la etiología de la enfermedad. Hasta el momento no se han descubierto medidas preventivas y ningún tratamiento ha sido beneficioso, ya que todos los casos han terminado en muerte.
La inmigración judía a los Estados Unidos alcanzó su punto máximo en el período 1880-1924, con inmigrantes que llegaban de Rusia y países de Europa del Este ; este fue también un período de nativismo (hostilidad hacia los inmigrantes) en los Estados Unidos. Los opositores a la inmigración a menudo cuestionaban si los inmigrantes del sur y el este de Europa podrían ser asimilados a la sociedad estadounidense. Los informes sobre la enfermedad de Tay-Sachs contribuyeron a una percepción entre los nativistas de que los judíos eran una raza inferior. [49]
En 1969, Shintaro Okada y John S. O'Brien demostraron que la enfermedad de Tay-Sachs era causada por un defecto enzimático; también demostraron que los pacientes de Tay-Sachs podían ser diagnosticados mediante un ensayo de la actividad de la hexosaminidasa A. [51] El desarrollo posterior de los ensayos enzimáticos demostró que los niveles de hexosaminidasas A y B podían medirse en pacientes y portadores, lo que permitía la detección fiable de heterocigotos. A principios de la década de 1970, los investigadores desarrollaron protocolos para pruebas de recién nacidos, detección de portadores y diagnóstico prenatal. [35] [52] A finales de 1979, los investigadores habían identificado tres formas variantes de gangliosidosis GM2 , incluida la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de gangliosidosis GM2, lo que explica los falsos negativos en las pruebas de portadores. [53]
Desde que en 1971 se iniciaron las pruebas de detección de portadores de la enfermedad de Tay-Sachs, millones de judíos asquenazíes han sido examinados como portadores. Las comunidades judías asumieron la causa de las pruebas genéticas a partir de los años setenta. El éxito con la enfermedad de Tay-Sachs ha llevado a Israel a convertirse en el primer país que ofrece pruebas genéticas y asesoramiento gratuitos para todas las parejas y ha abierto debates sobre el alcance adecuado de las pruebas genéticas para otros trastornos en Israel. [54]
Debido a que la enfermedad de Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos autosómicos recesivos para los que se desarrolló una prueba de análisis enzimático (antes de los métodos de prueba de reacción en cadena de la polimerasa ), se estudió intensamente como modelo para todas esas enfermedades y los investigadores buscaron evidencia de un proceso selectivo . Una controversia continua es si los heterocigotos (portadores) tienen o tuvieron una ventaja selectiva. La presencia de cuatro trastornos de almacenamiento lisosomal diferentes en la población judía asquenazí sugiere una ventaja selectiva pasada para los portadores heterocigotos de estas afecciones". [45]
Esta controversia entre investigadores ha reflejado varios debates entre los genetistas en general: [55]
Se han investigado técnicas de terapia de reemplazo enzimático para los trastornos de almacenamiento lisosomal y podrían utilizarse también para tratar la enfermedad de Tay-Sachs. El objetivo sería reemplazar la enzima no funcional, un proceso similar a las inyecciones de insulina para la diabetes . Sin embargo, en estudios anteriores, se ha pensado que la enzima HEXA en sí misma es demasiado grande para atravesar la capa de células especializadas en los vasos sanguíneos que forman la barrera hematoencefálica en los seres humanos. [ cita requerida ]
Los investigadores también han intentado introducir directamente la enzima deficiente hexosaminidasa A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro. Sin embargo, las neuronas intracerebrales parecen incapaces de absorber esta molécula de gran tamaño de manera eficiente, incluso cuando se encuentra directamente junto a ellas. Por lo tanto, este enfoque para el tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs también ha sido ineficaz hasta ahora. [57]
La enfermedad de Tay-Sachs existe en las ovejas Jacob . [58] El mecanismo bioquímico de esta enfermedad en las ovejas Jacob es prácticamente idéntico al de los humanos, en el que la actividad disminuida de la hexosaminidasa A da como resultado concentraciones aumentadas del gangliósido GM2 en el animal afectado. [59] La secuenciación del ADNc del gen HEXA de las ovejas Jacob afectadas revela un número idéntico de nucleótidos y exones que en el gen HEXA humano, y una identidad de secuencia de nucleótidos del 86% . [58] Se encontró una mutación sin sentido (G444R) [60] en el ADNc de HEXA de la oveja afectada. Esta mutación es un cambio de un solo nucleótido al final del exón 11, que da como resultado la eliminación de ese exón (antes de la traducción) mediante empalme . El modelo de Tay-Sachs proporcionado por las ovejas Jacob es el primero en ofrecer una promesa como medio para ensayos clínicos de terapia génica , que pueden resultar útiles para el tratamiento de enfermedades en humanos. [58]
Otros métodos experimentales que se están investigando incluyen la terapia de reducción de sustrato , que intenta utilizar enzimas alternativas para aumentar el catabolismo cerebral de los gangliósidos GM2 hasta un punto en el que la actividad degradativa residual sea suficiente para prevenir la acumulación de sustrato. [61] [62] Un experimento ha demostrado que el uso de la enzima sialidasa permite eludir eficazmente el defecto genético y, como consecuencia, los gangliósidos GM2 se metabolizan de modo que sus niveles se vuelven casi intrascendentes. Si se puede desarrollar un tratamiento farmacológico seguro, uno que aumente la expresión de la sialidasa lisosomal en las neuronas sin otra toxicidad, entonces esta nueva forma de terapia podría esencialmente curar la enfermedad. [63]
Otra terapia metabólica en investigación para la enfermedad de Tay-Sachs utiliza miglustat . [64] Este fármaco es un inhibidor reversible de la enzima glucosilceramida sintasa , que cataliza el primer paso en la síntesis de glicoesfingolípidos basados en glucosa como el gangliósido GM2. [65]
Como la enfermedad de Tay-Sachs es una deficiencia de β-hexosaminidasa A, el deterioro de los individuos afectados podría ralentizarse o detenerse mediante el uso de una sustancia que aumente su actividad. Sin embargo, dado que en la enfermedad de Tay-Sachs infantil no hay β-hexosaminidasa A, el tratamiento sería ineficaz, pero para las personas afectadas por la enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía, la β-hexosaminidasa A está presente, por lo que el tratamiento puede ser eficaz. Se ha demostrado que el fármaco pirimetamina aumenta la actividad de la β-hexosaminidasa A. [66] Sin embargo, los niveles aumentados de β-hexosaminidasa A aún están muy lejos del deseado "10% de HEXA normal", por encima del cual los síntomas fenotípicos comienzan a desaparecer. [66]
Se trata de un procedimiento altamente invasivo que implica destruir el sistema sanguíneo del paciente con quimioterapia y administrar sangre del cordón umbilical . De cinco personas que habían recibido el tratamiento en 2008, dos seguían vivas después de cinco años y todavía tenían muchos problemas de salud. [67]
Los críticos señalan la naturaleza dura del procedimiento y el hecho de que no está aprobado. Otros problemas importantes son la dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica , así como el elevado coste, ya que cada unidad de sangre del cordón umbilical cuesta 25.000 dólares y los receptores adultos necesitan muchas unidades. [68]
El 10 de febrero de 2022 se anunció la primera terapia génica de la historia, que utiliza un virus adenoasociado (AAV) para administrar la instrucción correcta para el gen HEXA en las células cerebrales que causan la enfermedad. Solo dos niños participaron en un ensayo compasivo que presentó mejoras con respecto al curso natural de la enfermedad y ningún evento adverso relacionado con el vector . [69] [70] [71]
