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Receptor 5-HT2A

El receptor 5-HT 2A es un subtipo del receptor 5-HT 2 que pertenece a la familia de receptores de serotonina y es un receptor acoplado a proteína G (GPCR). [4] El receptor 5-HT 2A es un receptor de superficie celular , [5] pero tiene varias ubicaciones intracelulares. [6]

Como todos los receptores 5-HT2, el receptor 5-HT2A está acoplado a proteína Gq / G11 . Este es el principal subtipo de receptor excitador entre los GPCR para la serotonina , aunque el 5-HT 2A también puede tener un efecto inhibidor [7] en determinadas áreas como la corteza visual y la corteza orbitofrontal . [8] Este receptor se destacó por primera vez por su importancia como objetivo de drogas psicodélicas serotoninérgicas como el LSD y los hongos psilocibina . Posteriormente volvió a cobrar importancia porque también se descubrió que mediaba, al menos en parte, la acción de muchos fármacos antipsicóticos , especialmente los atípicos .

La regulación negativa del receptor postsináptico 5-HT 2A es un proceso adaptativo provocado por la administración crónica de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y antipsicóticos atípicos. Los pacientes suicidas y otros deprimidos han tenido más receptores 5-HT 2A que los pacientes normales. Estos hallazgos sugieren que la sobredensidad postsináptica de 5-HT 2A está implicada en la patogénesis de la depresión. [9]

Se puede observar una regulación negativa paradójica de los receptores 5-HT 2A con varios antagonistas de 5-HT 2A . [10] Por lo tanto, en lugar de tolerancia, se esperaría tolerancia inversa de los antagonistas de 5-HT 2A . Sin embargo, hay al menos un antagonista en este sitio que se ha demostrado que regula positivamente los receptores 5-HT 2A . [10] [11] Además, es posible que un par de otros antagonistas no tengan ningún efecto sobre el número de receptores 5-HT 2A . [12] Sin embargo, la regulación positiva es la excepción y no la regla. En humanos no se observa tolerancia ni rebote con respecto a los efectos promotores del sueño de ondas lentas (SWS) de los antagonistas 5-HT 2A . [13]

Cascada de señalización

Se sabe que el receptor 5-HT 2A se acopla principalmente a la vía de transducción de señales Gαq . Tras la estimulación del receptor con un agonista, las subunidades Gα q y β-γ se disocian para iniciar vías efectoras posteriores. Gα q estimula la actividad de la fosfolipasa C (PLC), que posteriormente promueve la liberación de diacilglicerol  (DAG) y trifosfato de inositol  (IP3), que a su vez estimulan la actividad de la proteína quinasa C  (PKC) y la liberación de Ca 2+ . [14]

Historia

John Gaddum y Picarelli dividieron los receptores 5-HT en dos clases cuando descubrieron que algunos de los cambios inducidos por la serotonina en el intestino podían bloquearse con morfina , mientras que el resto de la respuesta era inhibido por dibencilina , lo que llevó a la denominación de receptores M y D, respectivamente. Se cree que 5-HT 2A corresponde a lo que Gaddum y Picarelli describieron originalmente como subtipo D de receptores 5-HT. [15] En la era anterior a la clonación molecular , cuando la unión y el desplazamiento de radioligandos eran la única herramienta importante, se demostró que la espiperona y el LSD marcaban dos receptores 5-HT diferentes, y ninguno de ellos desplazó a la morfina, lo que llevó a nombrar el 5-HT. 1 , receptores 5-HT 2 y 5-HT 3 , correspondientes a sitios de alta afinidad del LSD, la espiperona y la morfina, respectivamente. [16] Más tarde se demostró que el 5-HT 2 estaba muy cerca del 5-HT 1C y, por lo tanto, se agruparon, cambiando el nombre del 5-HT 2 a 5-HT 2A . Así, la familia de receptores 5-HT 2 está compuesta por tres entidades moleculares separadas: el 5-HT 2A (anteriormente conocido como 5-HT 2 o D), el 5-HT 2B (anteriormente conocido como 5-HT 2F ) y el Receptores 5-HT 2C (anteriormente conocidos como 5-HT 1C ). [17]

Distribución

La 5-HT 2A se expresa ampliamente en todo el sistema nervioso central (SNC). [18] Se expresa cerca de la mayoría de las áreas ricas en terminales serotoninérgicas, incluida la neocorteza (principalmente corteza prefrontal , parietal y somatosensorial ) y el tubérculo olfatorio . Concentraciones especialmente altas de este receptor en las dendritas apicales de las células piramidales en la capa V de la corteza pueden modular los procesos cognitivos, la memoria de trabajo y la atención [19] [20] [21] al mejorar la liberación de glutamato seguida de una gama compleja de interacciones con los receptores 5-HT 1A , [22] GABA A , [23] adenosina A 1 , [24] AMPA , [25] mGluR 2/3 , [26] mGlu5 , [27] y OX 2 . [28] [29] En el cerebelo de la rata, la proteína también se ha encontrado en las células de Golgi de la capa granular , [30] y en las células de Purkinje . [31] [32]

En la periferia, se expresa altamente en plaquetas y muchos tipos de células del sistema cardiovascular , en fibroblastos y en neuronas del sistema nervioso periférico. Además, se ha observado expresión de ARNm de 5-HT 2A en monocitos humanos . [33] La distribución en todo el cuerpo del agonista del receptor 5-HT 2A/2C , [11C]Cimbi-36, muestra absorción en varios órganos internos y tejido adiposo marrón (BAT), pero no está claro si esto representa 5-HT específico. Unión al receptor 2A . [34]

Efectos

Los procesos fisiológicos mediados por el receptor incluyen:

Ligandos

Agonistas

La activación del receptor 5-HT 2A es necesaria para los efectos de los psicodélicos "clásicos" como el LSD , la psilocina y la mescalina , que actúan como agonistas totales o parciales de este receptor y representan las tres clases principales de agonistas 5-HT 2A . las ergolinas , triptaminas y fenetilaminas , respectivamente. Se ha desarrollado una familia muy grande de derivados de estas tres clases y se han investigado exhaustivamente sus relaciones estructura-actividad . [48] ​​[49] Se cree que los agonistas que actúan en los receptores 5-HT 2A ubicados en las dendritas apicales de las células piramidales dentro de las regiones de la corteza prefrontal median la actividad alucinógena. Algunos hallazgos revelan que los efectos psicoactivos de los psicodélicos clásicos están mediados por el receptor heterodímero 5-HT 2A – mGlu2 y no por receptores monoméricos 5-HT 2A . [50] [51] [35] Sin embargo, investigaciones más recientes sugieren que los receptores 5HT 2A y mGlu2 no se asocian físicamente entre sí, por lo que los hallazgos anteriores tienen una relevancia cuestionable. [52] Los agonistas mejoran la dopamina en PFC, [21] mejoran la memoria y desempeñan un papel activo en la atención y el aprendizaje. [53] [54]

Agonistas completos

Agonistas parciales

Agonistas periféricos selectivos

Uno de los efectos de la activación del receptor 5-HT 2A es la reducción de la presión intraocular, por lo que los agonistas de 5-HT 2A pueden ser útiles para el tratamiento del glaucoma . Esto ha llevado al desarrollo de compuestos como AL-34662 que se espera que reduzcan la presión dentro de los ojos pero sin cruzar la barrera hematoencefálica ni producir efectos secundarios alucinógenos. [80] Los estudios en animales con este compuesto demostraron que estaba libre de efectos alucinógenos en dosis de hasta 30 mg/kg, aunque varios de sus análogos más lipófilos produjeron la respuesta de contracción de la cabeza que se sabe que es característica de los efectos alucinógenos en roedores. [81]

Antagonistas

Antagonistas y enfermedad cardiovascular.

Se observa una mayor expresión de 5-HT 2A en pacientes con trombosis coronaria y el receptor se ha asociado con procesos que influyen en la aterosclerosis . [93] Como el receptor está presente en las arterias coronarias [94] y es capaz de mediar la vasoconstricción, el 5-HT 2A también se ha relacionado con espasmos de las arterias coronarias. [95] Por lo tanto, el antagonismo 5-HT tiene potencial en la prevención de enfermedades cardiovasculares; sin embargo, hasta el momento no se han publicado estudios. [93]

Agonistas inversos

Selectividad funcional

Los ligandos del receptor 5-HT 2A pueden activar diferencialmente las vías transduccionales (ver arriba). Los estudios evaluaron la activación de dos efectores , PLC y PLA2 , mediante sus segundos mensajeros . Los compuestos que muestran una selectividad funcional más pronunciada son 2,5-DMA y 2C-N . El primero induce la acumulación de IP sin activar la respuesta mediada por PLA2, mientras que el segundo provoca la liberación de AA sin activar la respuesta mediada por PLC. [104]

Investigaciones recientes han sugerido posibles diferencias de señalización dentro de la corteza somatosensorial entre los agonistas de 5-HT 2A que producen sacudidas de cabeza en el ratón y los que no, como la lisurida , ya que estos agentes tampoco son alucinógenos en humanos a pesar de ser 5-HT 2A activo. agonistas. [105] [106] Un ejemplo conocido de diferencias en la transducción de señales es entre los dos agonistas 5-HT 2A, la serotonina y el DOI , que implica el reclutamiento diferencial de proteínas intracelulares llamadas β- arrestinas , más específicamente arrestina beta 2 . [107] [108] También se ha demostrado que los derivados de ciclopropilmetanamina como (-)-19 actúan como agonistas de 5-HT 2A/2C con selectividad funcional para la señalización mediada por Gq en comparación con el reclutamiento de β-arrestina. [109]

Genética

Cromosoma 13 .

Los receptores 5-HT 2A están codificados por el gen HTR2A . En los seres humanos, el gen se encuentra en el cromosoma 13 . Anteriormente, el gen se llamaba simplemente HTR2 hasta la descripción de dos genes relacionados, HTR2B y HTR2C . Se han identificado varios polimorfismos interesantes para HTR2A: A-1438G ( rs6311 ), C102T ( rs6313 ) y His452Tyr ( rs6314 ). Existen muchos más polimorfismos para el gen. Un artículo de 2006 enumera 255. [110] [62]

Probable papel en la fibromialgia ya que los polimorfismos T102C del gen 5HT2A eran comunes en pacientes con fibromialgia. [111]

Se cree que el gen humano HTR2A consta de 3 intrones y 4 exones y se superpone con el gen humano HTR2A-AS1, que consta de 18 exones. [112] Hay más de 200 organismos que tienen ortólogos con el HTR2A humano. Actualmente, los ortólogos mejor documentados para el gen HTR2A son el ratón [113] y el pez cebra. [114] Hay 8 parálogos para el gen HTR2A. Se sabe que el gen HTR2A interactúa y activa genes de proteína G como GNA14 , GNAI1 , GNAI3 , GNAQ y GNAZ . [115] Estas interacciones son fundamentales para la señalización celular [116] [117] y la homeostasis [118] en muchos organismos. [119]

En el tejido cerebral humano, la regulación de HTR2A varía según la región: [112] corteza frontal , amígdala , tálamo , tronco encefálico y cerebelo . En un artículo de 2016, descubrieron que HTR2A sufre una variedad de eventos de empalme diferentes , incluida la utilización de sitios aceptores de empalme alternativos , omisión de exones , uso poco común de exones y retención de intrones. [112]

Mecanismos de regulación

Existen algunos mecanismos de regulación para el gen HTR2A , como los regulados por la metilación del ADN en sitios de unión de transcritos particulares. [120] [121] Otro mecanismo para la regulación correcta de la expresión génica se logra mediante el empalme alternativo . Se trata de un proceso cotranscripcional que permite la generación de múltiples formas de transcripción de ARNm a partir de una única unidad de codificación y está surgiendo como un importante punto de control para la expresión génica. En este proceso, se pueden incluir o excluir exones o intrones del ARNm precursor, lo que da como resultado múltiples variantes de ARNm maduro. [122] Estas variantes de ARNm dan como resultado diferentes isoformas que pueden tener funciones antagónicas o patrones de expresión diferencial, lo que produce plasticidad y adaptabilidad a las células. [123] Un estudio encontró que la variante genética común rs6311 regula la expresión de transcripciones de HTR2A que contienen la UTR 5' extendida. [112]

Asociaciones con trastornos psiquiátricos.

Varios estudios han observado vínculos entre el polimorfismo -1438G/A y los trastornos del estado de ánimo , como el trastorno bipolar [124] y el trastorno depresivo mayor . [125] Se ha encontrado un vínculo débil con un odds ratio de 1,3 entre el polimorfismo T102C y la esquizofrenia . [126] Este polimorfismo también se ha estudiado en relación con los intentos de suicidio , y un estudio encontró un exceso de genotipos C/C entre los que intentaron suicidarse. [127] Varios otros estudios se dedicaron a encontrar una asociación del gen con la esquizofrenia, con resultados divergentes. [128]

Sin embargo, es posible que estos estudios individuales no brinden una imagen completa: una revisión de 2007 que analizó el efecto de diferentes SNP informados en estudios separados afirmó que "los estudios de asociación genética [de variantes del gen HTR2A con trastornos psiquiátricos] reportan resultados contradictorios y generalmente negativos". sin participación, papel pequeño o no replicado para la variante genética del gen. [129]

"Los polimorfismos en el gen promotor que codifica la respuesta de crecimiento temprano 3 (EGR3) están asociados con la esquizofrenia ". Los estudios han demostrado una relación entre EGR3 y HTR2A y comportamientos similares a la esquizofrenia en animales transgénicos . [130] [131] Todavía se debate ampliamente cómo exactamente estos resultados se traducen en una mayor comprensión biopsicológica de la esquizofrenia. [132] [133] Existe cierta evidencia de que la disfunción de HTR2A puede afectar las intervenciones farmacológicas. [134]

Varios estudios han evaluado una relación entre los polimorfismos del gen del receptor 5-hidroxitriptamina (serotonina) 2A (5-HTR2A) con un mayor riesgo de conducta suicida. Un estudio reveló que el polimorfismo T102C está asociado con el comportamiento suicida [135] pero otros estudios no lograron replicar estos hallazgos y no encontraron asociación entre el polimorfismo y el comportamiento suicida. [136]

Respuesta al tratamiento

La genética también parece estar asociada hasta cierto punto con la cantidad de eventos adversos en el tratamiento del trastorno de depresión mayor. [137]

Asociaciones con abuso de sustancias

Se ha demostrado que los polimorfismos en el gen codificante del receptor 5-HT 2A HTR2A (rs6313 y s6311) tienen asociaciones conflictivas con el abuso de alcohol. Por ejemplo, se informó que un polimorfismo en el gen codificante del receptor 5-HT 2A HTR2A (rs6313) predice una menor expectativa positiva de alcohol, una mayor autoeficacia para rechazar y un menor consumo indebido de alcohol en una muestra de 120 adultos jóvenes. Sin embargo, este polimorfismo no moderó los vínculos entre impulsividad, cognición y abuso de alcohol. [138] Hay resultados contradictorios, ya que otros estudios han encontrado asociaciones entre el uso indebido de alcohol de los polimorfismos T102C. [139] [140]

Impacto de las drogas en la expresión genética.

Existe cierta evidencia de que los patrones de metilación pueden contribuir a conductas de recaída en personas que usan estimulantes. [141] En ratones, fármacos psicotrópicos como DOI , LSD , DOM y DOB que produjeron diferentes patrones transcripcionales entre varias regiones cerebrales diferentes. [131]

Métodos para analizar el receptor.

El receptor se puede analizar mediante neuroimagen, radioligando , análisis genético , mediciones de flujos de iones y de otras formas.

Neuroimagen

Se pueden obtener imágenes de los receptores 5-HT 2A con escáneres PET utilizando los radioligandos flúor-18- altanserina , [ 142] MDL 100,907 [143] o [ 11 C]Cimbi-36 [59] [144] que se unen al neurorreceptor. por ejemplo, un estudio informó una unión reducida de altanserina particularmente en el hipocampo en pacientes con trastorno depresivo mayor . [145]

La absorción de altanserina disminuye con la edad , lo que refleja una pérdida de receptores 5-HT 2A específicos con la edad. [146] [147] [148]

Otro

Se ha descrito la transferencia Western con un anticuerpo purificado por afinidad y el examen de muestras de proteína del receptor 5-HT 2A mediante electroforesis. También es posible la tinción inmunohistoquímica de los receptores 5-HT 2A . [5]

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