Un radioligando es una partícula microscópica que consta de un isótopo radiactivo terapéutico y un compuesto dirigido a las células: el ligando. El ligando es el sitio de unión objetivo y puede estar en la superficie de la célula cancerosa objetivo con fines terapéuticos. Los radioisótopos pueden ocurrir naturalmente o sintetizarse y producirse en un ciclotrón/reactor nuclear. Los diferentes tipos de radioisótopos incluyen Y-90, H-3, C-11, Lu-177, Ac-225, Ra-223, In-111, I-131, I-125, etc. Por tanto, se deben producir radioligandos. en reactores nucleares especiales para que el radioisótopo permanezca estable. [1] Los radioligandos se pueden utilizar para analizar/caracterizar receptores, realizar ensayos de unión, ayudar en el diagnóstico por imágenes y proporcionar terapia dirigida contra el cáncer. La radiación es un método novedoso para tratar el cáncer y es eficaz en distancias cortas, además de ser única/personalizable y causar un daño mínimo a las células normales circundantes. Además, la unión del radioligando puede proporcionar información sobre las interacciones receptor-ligando in vitro e in vivo. Es importante elegir el radioligando adecuado para la aplicación deseada. El radioligando debe ser radioquímicamente puro, estable y demostrar un alto grado de selectividad y alta afinidad por su objetivo. [2]
A Wilhelm Roentgen se le atribuye el descubrimiento de la radiactividad en 1895, seguido de cerca por muchos otros, como Antoine Henri Becquerel , Pierre Curie y Marie Curie, que avanzaron aún más en el campo de la radiactividad. [3] John Lawrence , físico de la Universidad de California Berkeley , utilizó por primera vez la medicina nuclear en humanos en 1936, después del uso extensivo de fósforo radiactivo en modelos de ratón. A menudo llamado el padre de la medicina nuclear, Lawrence trató a un paciente con leucemia con radiofósforo, que fue la primera vez que se utilizó un isótopo radiactivo para tratar a pacientes humanos. [4] Otro pionero en este campo, Sam Seidlin, en colaboración con Saul Hertz , trató un caso de cáncer de tiroides con yodo radiactivo (I-131) en 1946. [5] En la década de 1950, la medicina nuclear comenzó a ganar terreno como medicina especialidad con la Sociedad de Medicina Nuclear formada en 1954 y luego lanzando la primera copia del Journal of Nuclear Medicine en 1960. [6] El uso de radioligandos y etiquetado nuclear comenzó a ganar popularidad a principios de la década de 1960, cuando Elwood Jensen y Herbert Jacobsen (1962) y más tarde Jack Gorksi, David Toft, G, Shymala, Donald Smith y Angelo Notides (1968) intentaron identificar el receptor de estrógeno. [7] La Asociación Médica Estadounidense (AMA) reconoció oficialmente la Medicina Nuclear como especialidad médica en 1970 y la Junta Estadounidense de Medicina Nuclear se estableció en 1972. El progreso se produjo rápidamente en 1973, cuando Edward Hoffman, Michael M. Ter-Pogossian y Michael E. Phelps inventó la primera cámara PET para uso humano. [8] La década de 1980 trajo consigo los primeros estudios con radioligandos para tumores neuroendocrinos (TNE), que continuaron hasta principios de la década de 2000. En 2017, la Unión Europea (UE) aprobó el uso de la terapia con radioligandos para los TNE y Estados Unidos le siguió de cerca en 2018. [9]
Un ligando es una molécula utilizada para la señalización celular que se une a un tejido objetivo para la comunicación celular. Hay muchos tipos diferentes de ligandos, incluidos: receptores internos, receptores de la superficie celular , receptores de canales iónicos , receptores acoplados a proteína G (GPCR) y receptores ligados a enzimas . [10] Los ligandos se pueden dividir en dos categorías, agonistas o antagonistas. Los agonistas se comportan de manera similar a los ligandos naturales, mientras que los antagonistas son inhibidores y bloquean la unión del ligando natural. Hay muchos subtipos diferentes de agonistas, incluidos los agonistas endógenos, los superagonistas, los agonistas completos, los agonistas inversos y los agonistas irreversibles. [11]
Los radioligandos están formados por el radioisótopo, el conector y el ligando. Esta estructura permite que el compuesto identifique y se una al tejido objetivo mientras conserva la capacidad de ser rastreado y obtenido imágenes clínicas. Cuando un radioligando se une a su objetivo, altera el microambiente del receptor y el tejido circundante, en parte debido a la estructura del propio radioligando. [12] Sin el ligando de alta afinidad y el radioisótopo, la eficiencia de este proceso se pierde.
Los radioligandos se administran a través de cuatro vías principales: intravenosa, inyección subcutánea, intraperitoneal y oral. Si bien la aplicación intravenosa es la vía de inyección más utilizada, la vía depende del mecanismo de acción y del objetivo general de la unión. [13] Antes de la aplicación del ligando, los médicos realizarán imágenes, generalmente mediante tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) para una comparación inicial después de la administración del radioligando. Una vez que se administra el radioligando, el radioligando viajará al tejido objetivo y se unirá selectivamente. La estructura del compuesto permite a los médicos identificar fácilmente el camino recorrido y el destino mediante imágenes repetidas y la señal emitida por el radiotrazador adjunto al ligando. [14]
La radioterapia directa realizada mediante radiación ionizante puede provocar daño tisular e hipoxia en tejidos distintos del objetivo. Si bien este efecto se reduce en una terapia con radiotrazador objetivo que utiliza radioligandos, todavía hay un impacto en el tejido circundante descrito como efecto espectador inducido por radiación (RIBE). Las células circundantes alteradas por el radioligando y que muestran RIBE pueden mostrar signos de estrés, anomalías cromosómicas o incluso experimentar muerte celular. Sin embargo, el tipo de radiación utilizada, ya sea 𝜶, β o ambas, puede tener un efecto dramáticamente diferente tanto en el sitio de unión objetivo como en el tejido circundante. [15] Los cambios en el tejido cercano no son el único impacto posible de la terapia con ligandos; puede haber respuestas inmunológicas del tejido objetivo que causen cambios de forma remota. Esto se ha considerado "efecto abscopal". [16] Si bien este mecanismo no se comprende bien, explica el impacto de otros tejidos, tanto benignos como malignos, después de la radioterapia dirigida.
Las imágenes son una herramienta útil en la visualización del radioligando después de la inyección, siendo la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) los tipos más comunes de imágenes. Las exploraciones PET se utilizan a menudo después de la administración de radioligando debido a su facilidad de uso, precisión de la imagen y naturaleza no invasiva. Si bien las exploraciones PET y SPECT funcionan de manera similar cuando se obtienen imágenes de radioligandos, la principal diferencia radica en el tipo de radiación utilizada: las exploraciones PET utilizan positrones y la SPECT utiliza rayos gamma. Al comparar las dos modalidades, la PET ofrece una calidad de imagen mucho mejor y una alta capacidad de diagnóstico; sin embargo, el alto costo limita la disponibilidad general, así como las cortas vidas medias de los isótopos emisores de positrones. Alternativamente, las imágenes SPECT son más dinámicas debido a la menor carga de costos y las vidas medias más largas de los emisores de fotón único. [17] Con los avances en la tecnología surgieron las imágenes híbridas que pueden combinar PET, SPECT, tomografía computarizada (CT) e imágenes por resonancia magnética (MRI). Algunas modalidades de imágenes híbridas incluyen: SPECT/CT, PET/CT y PET/MRI. [18] Aunque las imágenes combinadas presentan barreras de costo y disponibilidad, la tecnología es una herramienta de diagnóstico extremadamente útil. A menudo, no es necesario mover al paciente para completar ambos tipos de imágenes y los médicos reciben imágenes ricas y multidimensionales. [19]
Medir el alcance y la cinética de la unión de los radioligandos es importante para determinar información sobre los sitios de unión de los radioligandos y la posterior afinidad por fármacos potenciales. Normalmente se utilizan tres ensayos de unión diferentes para la unión de radioligandos; estos son saturación, competencia y unión cinética.
La unión de saturación mide la unión específica de un radioligando en concentraciones variables mientras está en equilibrio. Mediante este método, se puede determinar el número de receptores, así como la afinidad del ligando por estos receptores. Los experimentos de unión de saturación a menudo se denominan "experimentos de Scatchard", ya que pueden representarse gráficamente como un diagrama de Scatchard . [20]
Los experimentos de unión competitiva tienen como objetivo determinar la unión de un radioligando marcado en una concentración específica mientras se lo somete a varias concentraciones de un competidor, generalmente un ligando no marcado. Los experimentos de unión competitiva tienen muchos propósitos, incluida la posibilidad de validar que el radioligando de interés se unirá al receptor con la afinidad y potencia esperadas incluso en presencia de un competidor. [21] Este experimento también ayudaría a determinar si el radioligando podrá reconocer y unirse al receptor correcto. Los experimentos de unión competitiva también sirven para estudiar la capacidad de unión de un fármaco de baja afinidad, ya que puede utilizarse como competidor no marcado. Finalmente, el número y la afinidad del receptor también se pueden determinar mediante este experimento. [20]
Los experimentos de unión cinética se diferencian de los experimentos de saturación y competencia en que no se realizan en equilibrio. En cambio, miden el curso de la unión del radioligando durante el experimento, así como la disociación para determinar el cálculo de la Kd y las constantes de velocidad de unión y disociación. Los experimentos de unión cinética también se denominan experimentos de unión de disociación y pueden ayudar a evaluar la interacción del radioligando y el receptor objetivo. [20]
Las partículas 𝜶 y β se utilizan en el tratamiento de cánceres, según el tamaño y la ubicación del tumor en particular. Las partículas alfa contienen en general una energía más alta y tienen una longitud de trayectoria más corta, y por esta razón tienen mayores propiedades citotóxicas en comparación con las partículas β. Sin embargo, debido al recorrido más corto de estas partículas, el método de administración debe ser extremadamente cercano a la ubicación del tumor. Actualmente, existen tratamientos que utilizan emisores alfa que consisten en emisores alfa unidos a moléculas portadoras. [22] Algunos ejemplos de radioligandos emisores alfa incluyen actinio-225, cloruro de Ra-223 y plomo-212.36
Las partículas β emiten menos energía en comparación con los emisores α, pero tienen la ventaja de tener un camino más largo. Sin embargo, debido a su menor energía, se requieren más partículas β para causar daño a las células tumorales en comparación con los emisores α. [22] Algunos ejemplos de emisores β incluyen Lu-177, Y-90 e I-131. [23]
Lutathera es una terapia con radioligando/radionucleido de receptor peptídico (aprobada por la FDA en 2018) específicamente para pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) que tienen receptores de la hormona somatostatina (SSTR). El radioisótopo es Lu-177 y el ligando es un SSTR en la superficie de las células tumorales.
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El Lu-177 se produce bombardeando el isótopo estable Yb-176 (que se encuentra en la arena de monacita, así como en los minerales euxenita y xenotima) con neutrones. El Yb-176 se convierte en Yb-177, que es inestable y tiene una vida media de 1,9 horas, por lo que se descompone rápidamente en el isótopo médico Lu-177. [24] Para la producción en masa, es mejor producir Yb-176 mediante reactores de fisión. Este es el método de producción indirecto y requiere una elaborada separación y purificación radioquímica y genera grandes cantidades de desechos radiactivos. El método directo para producir Lu-177 es realizar irradiación de neutrones de Lu-176 a Lu-177. Este es un método económico y eficaz para producir Lu-177. [25] En los Estados Unidos, el principal lugar donde se produce el Lu-177 es el reactor de investigación de la Universidad de Missouri.
Una vez producido, el Lu-177 es estable durante 72 horas si se almacena por debajo de la temperatura ambiente. Los kits liofilizados de Lutathera muestran una eficacia reducida en la radioterapia, pero mantienen la pureza radioquímica. [25] El Lu-177 requiere protección contra la radiación para su manipulación. Lu-177 se almacena y transporta en un vial con protección de plomo/plexiglás listo para usar. La producción repetida, la entrega oportuna y la administración rápida son importantes para que la terapia siga siendo eficaz. [26]
Una vez transportado al hospital o al centro de tratamiento oncológico/oncológico, se prepara al paciente, se realizan todas las pruebas necesarias y el paciente requiere dos sitios intravenosos separados para la infusión. Un sitio para la infusión de Lu-177 radiactivo y un sitio para la infusión de aminoácidos. Se necesita una infusión de aminoácidos para reducir la toxicidad de la radiación en los órganos, específicamente en los riñones. Los sitios están separados para evitar la contaminación radiactiva después de la terapia. El paciente recibe terapia mediante jeringa automática, bomba de infusión o gravedad utilizando agujas largas/cortas, tubos y solución de cloruro de sodio. Se pueden usar medicamentos antieméticos (contra las náuseas) o octreotida de acción corta o prolongada (control del crecimiento del cáncer) después de la terapia para controlar los síntomas.
Los efectos secundarios más comunes incluyen disminución del recuento de células sanguíneas, aumento de las enzimas hepáticas, vómitos, náuseas, aumento de la glucosa en sangre y disminución de los niveles de potasio en sangre. [27] Lutathera no se administra a personas embarazadas o en período de lactancia. La terapia reduce los tumores en un promedio del 30%, reduce la progresión de la enfermedad en un 72% y retrasa el crecimiento de los tumores. [28]
Pluvicto también utiliza Lu-177 como radioisótopo (que es un emisor beta que se descompone en Hf-177), pero su ligando es un ligando dirigido al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), ya que esta terapia con radioligando aborda el cáncer de próstata metastásico. [29] Fue aprobado por la FDA en 2022. La diferencia entre Lutathera y Pluvicto se muestra en los enlaces químicos en las imágenes de arriba. La producción, transporte y almacenamiento son los mismos que los de Lutathera. La terapia se administra por vía intravenosa mediante gravedad, jeringa o bomba de infusión peristáltica. [30] Las principales advertencias incluyen toxicidad renal, infertilidad en los hombres y daño embrionario/fetal. Los efectos secundarios generales de esta terapia con radioligandos incluyen fatiga, náuseas, sequedad de boca, anemia, disminución del apetito y estreñimiento. Se necesitan análisis de sangre e imágenes periódicas después de la terapia para ver si la terapia con radioligando está funcionando y sus efectos secundarios.
Los beneficios de Pluvicto incluyen retrasar el crecimiento del tumor, prolongar la vida unos 20 meses [31] y destruir las células tumorales al dañar el ADN dentro de esas células.
Xofigo, una terapia con radioligando que fue aprobada por la FDA en 2013, utiliza dicloruro de radio-223 como radioisótopo, pero su ligando varía de Pluvicto. Pluvicto solo ataca las células cancerosas que expresan PSMA, pero Xofigo ataca todas las metástasis óseas. Los pacientes calificados tienen un 30% menos de probabilidades de morir cuando son tratados con Xofigo que si reciben un placebo. [32] El cloruro de Ra-223 es un agente de ataque óseo emisor alfa.
Bexxar, una terapia con radioligando que utiliza el radioisótopo I-131 + Tositumomab (un anticuerpo monoclonal murino) y se une/dirigida al ligando CD20 en las células B humanas. [33] CD20 es una proteína que atraviesa la membrana y se encuentra en los linfocitos de células B y es un marcador tumoral, ya que se encuentra en mayor concentración en pacientes con cáncer, específicamente leucemias o linfomas (como el linfoma no Hodgkin). [34]
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El I-131 se produce por fisión nuclear o mediante irradiación de neutrones del Te-130 para convertirlo en Te-131, que se desintegra en I-131 (producido en el reactor de investigación de la Universidad de Missouri). [35] El I-131 se almacena en viales con protección contra plomo.
24 horas antes y 14 días después de la administración se administran fármacos protectores de la tiroides y comprimidos de KI. I-131 y Tositumomab se administran por separado durante 14 días por vía intravenosa mediante dosis dosimétricas y terapéuticas. [36] Los efectos secundarios incluyen anemia, fiebre, escalofríos o escalofríos, sudoración, hipotensión, disnea, broncoespasmo y náuseas. Existe el riesgo de exposición a la radiación de otras personas (mujeres/niños/fetos), anafilaxia, neutropenia (niveles bajos de neutrófilos) y trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas).
Zevalin , otra terapia con radioligandos que se dirige al ligando CD20 del linfoma no Hodgkin pero que utiliza itrio-90 como radioisótopo, fue aprobada por la FDA en 2002.
Cada terapia con radioligando requiere pruebas importantes del paciente y requisitos de elegibilidad antes de la administración. Las terapias con radioligandos para el tratamiento del cáncer no son el primer curso de acción y generalmente requieren que el paciente se haya sometido a otros tratamientos previos y muchas imágenes de diagnóstico (es decir, ver si existen receptores/antígenos específicos) para determinar el beneficio versus el efecto adverso de someterse a la terapia con radioligandos. .
Por ejemplo, la terapia con radioligando PSMA (Pluvicto) requiere que el paciente tenga cáncer de próstata en etapa terminal que haya hecho metástasis en otros órganos, el ligando PSMA (confirmado mediante diagnóstico por imágenes) y haya pasado por terapias hormonales y quimioterapias. [37] Para que el paciente sea elegible para recibir terapia con radioligando de Lutathera, el paciente debe tener progresión de la enfermedad a pesar de recibir terapia con análogos de somatostatina (octreótida o lanreotida), tener una enfermedad localmente avanzada, inoperable o metastásica bien diferenciada y tener un Grupo Cooperativo de Oncología del Este ( ECOG) estado funcional de 0 a 2.
Dado que el grupo de pacientes que recibe terapia con radioligandos es reducido, muchos proveedores de atención médica no están equipados o no son elegibles para administrar la terapia con radioligandos. [38] Deben estar disponibles máquinas de imágenes PET, un área protegida con plomo y profesionales capacitados.
Con la terapia con radioligandos, siempre existe el riesgo de dañar los tejidos circundantes no cancerosos junto con la toxicidad de los radioisótopos, lo que siempre es un desafío a la hora de determinar cómo administrar y crear el radioligando. Además, el vial de radioligando sólo es viable durante un tiempo limitado y en condiciones específicas, lo que dificulta el transporte y el almacenamiento junto con la factible aplicación al paciente.
Otra limitación es la falta de centros que cuenten con personal capacitado y equipos para la terapia con radioligandos. Además, las características individuales afectan la radiosensibilidad exacta a la terapia (afectando así a la dosimetría) y son difíciles de predecir sin modelos radiobiológicos 52 .
En el futuro, la terapia con radioligandos puede ampliarse para incluir más tratamientos basados en emisores α. Actualmente, las terapias con radioligandos β se utilizan más comúnmente en oncología. Se están realizando ensayos clínicos con emisores α debido a su mayor potencia y capacidad para inducir roturas de doble cadena del ADN. Hay múltiples estudios de PSMA basados en actinio-225 que se lanzarán en 2024. Si tienen éxito, existe la posibilidad de que se realicen más estudios y ensayos clínicos utilizando emisores α. [39] Además, existe potencial para el uso futuro de la terapia con radioligandos en pacientes con tumores cerebrales malignos. [40] Finalmente, ha habido avances recientes en trazadores de diagnóstico que utilizan radioligandos, así como con técnicas de imágenes basadas en radioligandos y en el campo de la teranóstica. [41]