La criofibrinogenemia se refiere a una condición clasificada como un trastorno del fibrinógeno en el cual se permite que el plasma sanguíneo de una persona se enfríe sustancialmente (es decir, desde su temperatura normal de 37 °C a la temperatura cercana al punto de congelación de 4 °C), lo que provoca la precipitación (reversible) de un complejo que contiene fibrinógeno, fibrina , fibronectina y, ocasionalmente, pequeñas cantidades de productos de división de fibrina , albúmina , inmunoglobulinas y otras proteínas plasmáticas.
El retorno del plasma a una temperatura más normal resolubiliza el precipitado. [1] [2] La criofibrinogenemia puede ocurrir en individuos que no tienen evidencia obvia de daño tisular inducido por el precipitado ( criofibrinogenemia asintomática ), o como consecuencia de la precipitación de criofibrinógeno que resulta en coágulos sanguíneos en arterias y venas de tamaño pequeño y mediano.
Cuando se presenta en asociación con otra enfermedad causal, la enfermedad criofibrinogenémica se denomina criofibrinogenemia secundaria ; en ausencia de dicha asociación, se denomina criofibrinogenemia primaria .
La púrpura observada en la criofibrinogenemia también puede denominarse púrpura criofibrinogenémica. [3]
Se desconocen las razones de la precipitación in vitro e in vivo inducida por bajas temperaturas del complejo que contiene fibrinógeno. El fibrinógeno involucrado en la formación del precipitado parece tener una estructura normal. Esto separa la criofibrinogenemia de dos enfermedades patológicas de coagulación sanguínea/hemorragia que pueden imitar la criofibrinogenemia pero que se deben a un fibrinógeno estructuralmente anormal, a saber, la disfibrinogenemia y la hipodisfibrinogenemia. [4] [5] Con base en estudios in vitro, se han planteado tres hipótesis para el precipitado formado en la criofibrinogenemia. 1) La sangre y el plasma de individuos con criofibrinogenemia carecen de la actividad de fibrinólisis que normalmente degrada y, por lo tanto, resolubiliza el precipitado. Esta hipótesis se basa en los hallazgos de que algunos, pero no todos los individuos con el trastorno, tienen niveles anormalmente altos de uno o dos de los agentes, alfa-1 antitripsina y alfa-2-macroglobulina , que inhiben el agente fibrinolítico natural, la plasmina . 2) La sangre de los individuos tiene una mayor capacidad de la trombina procoagulante para unirse al fibrinógeno y, por lo tanto, promover la coagulación. 3) La sangre de los individuos, particularmente aquellos con enfermedad criofibrinogénica asociada con otros trastornos graves, tiene altos niveles de elementos inmunológicos como inmunoglobulinas o complejos inmunes que interactúan con la fibronectina para promover la coagulación sanguínea. Esta hipótesis se basa en los hallazgos de que algunos pacientes con enfermedad criofibrinogénica mejoran cuando se tratan con medicamentos inmunosupresores . [6] Se requiere más investigación básica en esta área.
La aparición de criofibrinogenemia, definida como una formación de precipitación de fibrinógeno en el plasma inducida por 4 °C, ocurre en el 2% al 9% de los individuos asintomáticos y en el 8% al 13% de los pacientes hospitalizados sin síntomas atribuibles a esta precipitación. La mayoría de estos casos tienen niveles relativamente bajos de precipitado de fibrinógeno inducido por bajas temperaturas (<50 miligramos/litro de fibrinógeno) y no presentan un trastorno asociado con el desarrollo de criofibrinogenemia. [2]
La crioglobulinemia puede presentarse sin evidencia de un trastorno subyacente asociado, es decir, crioglobulinemia primaria (también denominada crioglobulinemia esencial ) o, mucho más comúnmente, con evidencia de una enfermedad subyacente, es decir, crioglobulinemia secundaria. La criofibrinogenemia secundaria puede desarrollarse en individuos con infección (~12% de los casos), trastornos malignos o premalignos (21%), vasculitis (25%) y enfermedades autoinmunes (42%). En estos casos de trastorno secundario, la criofibrinogenemia puede o no causar daño tisular y/u otros síntomas y la relación causa-efecto real entre estas enfermedades y el desarrollo de la criofibrinogenemia no está clara. [2] [7]
Las infecciones bacterianas y micobacterianas agudas a veces se asocian con criofibrinogenemia. En estos casos, la criofibrinogenemia suele ser transitoria y se resuelve rápidamente después del tratamiento antibacteriano adecuado. En las infecciones por el virus del VIH/SIDA , el virus de Epstein-Barr , el citomegalovirus , el virus de la varicela zóster , el virus del herpes simple y el virus de la hepatitis , cualquier aumento en el criofibrinógeno circulante es más sostenido y potencialmente sintomático. Por ejemplo, un estudio a gran escala del ejemplo más estudiado de criofibrinogenemia asociada a una infección viral, la infección por hepatitis C , encontró que la criofibrinogenemia se produjo en el 37% de los casos, se asoció con crioglobulinemia concurrente en el 89% de los casos y condujo a una alteración vascular significativamente mayor. La terapia antiviral resultó en la resolución completa de la criofibrinogenemia en solo ~50% de estos casos. [6]
Se ha informado que los trastornos linfoproliferativos como los linfomas de células B , los linfomas de células T , la leucemia linfocítica crónica y varias discrasias de células plasmáticas (por ejemplo, mieloma múltiple , macroglobulinemia de Waldenström y los precursores premalignos de estas dos enfermedades, MGUS , mieloma múltiple latente , MGUS IgM y macroglobulinemia de Waldenström latente , así como los adenocarcinomas de estómago, hígado, pulmón, colon y otros cánceres de tumores sólidos están asociados con criofibrinogenemia sintomática o asintomática. [6] [7]
La criofibrinogenemia suele asociarse con enfermedades inflamatorias de las arterias y/o venas. Estas enfermedades asociadas con vasculitis incluyen vasculitis asociadas a ANCA , arteritis de células gigantes , enfermedad de Behcet , poliarteritis nodosa y púrpura de Henoch-Schonlein . [6] La criofibrinogenemia también suele asociarse con la vasculitis inflamatoria que acompaña a la crioglobulinemia mixta#Clasificación , es decir, vasculitis crioglobulinémica , en particular, pero no exclusivamente, en casos en los que el virus de la hepatitis C es una enfermedad subyacente. [6]
Se ha informado que una amplia gama de enfermedades autoinmunes están asociadas con la criofibrinogenemia. Estas enfermedades incluyen lupus eritematoso sistémico , síndrome de Sjögren , artritis reumatoide , enfermedad mixta del tejido conectivo , polimiositis , dermatomiositis , esclerosis sistémica , síndrome de anticuerpos antifosfolípidos , enfermedad de Hashimoto , enfermedad de Graves , sarcoidosis , pioderma gangrenoso , espondiloartropatía , enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa . [6]
La enfermedad criofibrinogénica comienza comúnmente en adultos de 40 a 50 años de edad con síntomas de las enfermedades que ocurren en el órgano casi siempre afectado, la piel. Los síntomas cutáneos incluyen uno o más de los siguientes: urticaria inducida por contacto con frío (que puede ser el primer signo de la enfermedad); episodios dolorosos de espasmos arteriales de los dedos de las manos y/o pies denominados fenómenos de Raynaud ; cianosis , una púrpura palpable denominada púrpura criofibrinogénica ) y una decoloración violácea similar a un encaje denominada livedo reticularis, todas las cuales ocurren principalmente en las extremidades inferiores, pero algunas de las cuales pueden ocurrir en la nariz, las orejas y las nalgas; ulceraciones dolorosas que no cicatrizan y gangrena de las áreas afectadas por los síntomas citados. [2] Los pacientes también tienen antecedentes de sensibilidad al frío (~25% de los casos), artralgia (14-58%), neuritis (7-19%), mialgia (0-14%); y trombosis manifiesta de arterias y venas (25-40%) que en raras ocasiones puede afectar arterias mayores como las del cerebro y riñón. [6] [7] [8] Signos de afectación renal ( proteinuria , hematuria , disminución de la tasa de filtración glomerular y/o, raramente, insuficiencia renal ) ocurren en 4 a 25% de los casos. [6] [9] En comparación con la criofibrinogenemia secundaria, la criofibrinogenemia primaria tiene una mayor incidencia de lesiones cutáneas, artralgia y sensibilidad al frío mientras que tiene una incidencia mucho menor de afectación renal. [6] Los pacientes con criofibrinogenemia secundaria también presentan signos y síntomas específicos de la vasculitis infecciosa, maligna, premaligna y trastornos autoinmunes asociados con su enfermedad. [2] Aunque es poco común, los individuos con enfermedad criofibrinogenémica pueden experimentar sangrado patológico debido al consumo de factores de coagulación sanguínea consecuentes con la formación de precipitados de criofibrinógeno. [2] [6]
Los criterios diagnósticos sugeridos para la enfermedad crioglobulinémica se dividen en las siguientes categorías obligatorias y adicionales: [6]
El diagnóstico de criofibrinogenemia secundaria también requiere evidencia de las vasculitis infecciosas, malignas y premalignas citadas y de los trastornos autoinmunes, mientras que el diagnóstico de criofibrinogenemia primaria requiere una falta de evidencia de 1) los trastornos asociados citados, 2) otras enfermedades oclusivas vasculares y 3) crioglobulinemia. [6]
Los estudios sobre el tratamiento de la enfermedad criofibrinogenémica han involucrado relativamente pocos pacientes, se limitan principalmente a informes de casos y difieren según si la enfermedad es primaria o secundaria. Sin embargo, en todos los casos de enfermedad criofibrinogenémica, los pacientes deben evitar la exposición de las partes del cuerpo afectadas al clima frío u otros desencadenantes ambientales de los síntomas y evitar el uso de cigarrillos u otros productos de tabaco. En casos graves, estos individuos también corren el riesgo de desarrollar eventos trombóticos graves que conducen a necrosis tisular que puede resultar en infecciones bacterianas secundarias y requerir terapia antimicrobiana intensiva y/o amputaciones. Es necesario un tratamiento cuidadoso de estos desarrollos. [2] [6]
Se ha informado del éxito en el tratamiento de la enfermedad primaria utilizando agentes de lisis de coágulos sanguíneos como esteroides anabólicos (p. ej. danazol o estanozolol que ya no está disponible en los Estados Unidos), estreptoquinasa y estreptodornasa ; anticoagulantes como heparina y warfarina , y regímenes farmacológicos inmunosupresores como un corticosteroide (p. ej. prednisona ) combinado con azatioprina o clorambucilo . Los casos muy moderados pueden mejorar simplemente evitando la exposición al frío. El tratamiento con un corticosteroide más aspirina en dosis bajas seguido de terapia de mantenimiento con un esteroide anabólico cuando sea necesario se recomienda para casos moderadamente graves. Los casos muy graves generalmente requieren un régimen farmacológico inmunosupresor y, si son extremos o potencialmente mortales, se requiere recurrir a plasmaforesis o intercambio de plasma. [2] [7] La aféresis por criofiltración , un método para eliminar agentes plasmáticos mediante la eliminación del material precipitado inducido por el frío, puede ser una alternativa eficaz a la plasmaforesis y al intercambio de plasma, pero todavía se considera una terapia de segunda línea para el tratamiento de enfermedades criofibrinogénicas. [2]
Durante los años posteriores al diagnóstico inicial, entre el 27 y el 47 % de las enfermedades criofibrinoginémicas primarias se complican con el desarrollo de un linfoma de células B o de células T. Es decir, la enfermedad criofibrinoginémica puede parecer preceder en años al trastorno maligno al que está asociada. En consecuencia, los pacientes requieren un seguimiento cuidadoso no solo para tratar su enfermedad criofibrinoginémica primaria, sino también para controlarlos por si evolucionan hacia el diagnóstico de enfermedad criofibrinoginémica secundaria causada por el desarrollo de una de estas neoplasias hematológicas. [2] [7]
El tratamiento de la enfermedad criofibrinogenémica secundaria puede utilizar los mismos métodos utilizados para tratar la enfermedad primaria cuando sea necesario, pero se centra en tratar el trastorno infeccioso, maligno, premaligno, vasculitis o autoinmune asociado con los métodos prescritos para el trastorno asociado. Los estudios de informes de casos sugieren que: los regímenes con corticosteroides y fármacos inmunosupresores, la terapia antimicrobiana y los regímenes antineoplásicos pueden ser tratamientos efectivos para controlar la enfermedad criofibrinogenémica en casos asociados respectivamente con trastornos autoinmunes, infecciosos y premalignos/malignos. [2] [6] [7] [8]
Si bien el pronóstico de la enfermedad criofibrinoginémica varía en gran medida según su gravedad, así como la gravedad de sus trastornos asociados, se informan resultados clínicos satisfactorios en el 50 al 80% de los pacientes con enfermedad primaria o secundaria tratados con regímenes de corticosteroides y/o inmunosupresores. Sin embargo, las recaídas ocurren dentro de los primeros 6 meses después de suspender o disminuir la terapia en el 40 al 76% de los casos. [6] La sepsis resultante de la infección del tejido necrótico es la amenaza más común para la vida en la enfermedad primaria, mientras que el trastorno asociado es un determinante crítico del pronóstico en la enfermedad secundaria. [2]