En química orgánica , la ciclopropanación se refiere a cualquier proceso químico que genera anillos de ciclopropano ( (CH 2 ) 3 ) . Es un proceso importante en la química moderna ya que muchos compuestos útiles llevan este motivo; por ejemplo, insecticidas piretroides y una serie de antibióticos quinolónicos ( ciprofloxacino , esparfloxacino , etc.). Sin embargo, la alta tensión del anillo presente en los ciclopropanos hace que su producción sea difícil y generalmente requiere el uso de especies altamente reactivas , como carbenos , ílidos y carbaniones . [1] Muchas de las reacciones se desarrollan de forma queletrópica .
Existen varios métodos para convertir alquenos en anillos de ciclopropano utilizando reactivos de tipo carbeno . Como los carbenos en sí son altamente reactivos, es común que se utilicen en forma estabilizada, denominada carbenoide . [2]
En la reacción de Simmons-Smith, el carbenoide reactivo es el yoduro de yodometilzinc , que normalmente se forma mediante una reacción entre diyodometano y un par zinc-cobre . Se han desarrollado modificaciones que implican alternativas más económicas, como el dibromometano [3] o el diazometano y el yoduro de zinc . [4] La reactividad del sistema también se puede aumentar intercambiando el par zinc-cobre por dietilzinc . [5] Se conocen versiones asimétricas. [6]
Ciertos compuestos diazo , como el diazometano , pueden reaccionar con olefinas para producir ciclopropanos en dos pasos. El primer paso implica una cicloadición 1,3-dipolar para formar una pirazolina que luego se somete a desnitrogenación, ya sea fotoquímicamente o por descomposición térmica , para dar ciclopropano. La ruta térmica, que a menudo utiliza KOH y platino como catalizadores, también se conoce como síntesis de ciclopropano de Kishner en honor al químico ruso Nikolai Kischner [7] [8] y también se puede realizar utilizando hidracina y compuestos carbonílicos α,β-insaturados . [9] El mecanismo de descomposición ha sido objeto de varios estudios y sigue siendo algo controvertido, aunque en general se cree que se produce a través de una especie diradical. [10] [11] En términos de química verde, este método es superior a otras ciclopropanaciones basadas en carbeno; ya que no involucra metales ni reactivos halogenados y produce únicamente N 2 como subproducto. Sin embargo, la reacción puede ser peligrosa ya que pequeñas cantidades de compuestos diazo que no han reaccionado pueden explotar durante la transposición térmica de la pirazolina.
El fenildiazoacetato de metilo y muchos derivados diazo relacionados son precursores de los carbenos donadores-aceptores , que pueden usarse para la ciclopropanación o para insertarse en enlaces CH de sustratos orgánicos. Estas reacciones están catalizadas por tetraacetato de dirodio o, más espectacularmente, derivados quirales relacionados. [12] [13] [14]
Los carbenos libres se pueden emplear para reacciones de ciclopropanación; sin embargo, hay posibilidades limitadas para esto, ya que pocos se pueden producir convenientemente y casi todos son inestables (ver: dimerización de carbeno ). Una excepción son los dihalocarbenos como el diclorocarbeno o el difluorocarbeno , que son razonablemente estables y reaccionarán para formar dihalociclopropanos geminales . [15] Estos compuestos luego se pueden usar para formar alenos mediante el reordenamiento de Skattebøl .
La reacción de expansión del anillo de Buchner también implica la formación de un carbeno estabilizado. La ciclopropanación también es estereoespecífica ya que la adición de carbeno y carbenoides a los alquenos es una forma de reacción queletrópica , y la adición tiene lugar de manera sincrónica . Por ejemplo, el dibromocarbeno y el cis -2-buteno producen cis -2,3-dimetil-1,1-dibromociclopropano, mientras que el isómero trans produce exclusivamente el trans ciclopropano. [dieciséis]
Los ciclopropanos se pueden generar utilizando un iluro de azufre en la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky , [17] sin embargo, este proceso se limita en gran medida al uso en olefinas pobres en electrones, particularmente compuestos carbonílicos α,β-insaturados.
Los ciclopropanos se pueden obtener mediante diversas reacciones de ciclación intramolecular . Un método sencillo consiste en utilizar haloalcanos primarios que lleven grupos aceptores de electrones colocados apropiadamente. El tratamiento con una base fuerte generará un carbanión que ciclará en forma 3-exo-trig , con desplazamiento del haluro. Los ejemplos incluyen la formación de cianuro de ciclopropilo [18] y ciclopropilacetileno [19]. Este mecanismo también forma la base del reordenamiento de Favorskii .
Un proceso relacionado es la ciclación de 1,3-dibromopropano mediante un acoplamiento de Wurtz . August Freund lo utilizó para la primera síntesis de ciclopropano en 1881. Originalmente, esta reacción se realizó usando sodio, [20] sin embargo, el rendimiento se puede mejorar intercambiándolo por zinc . [21]
Aunque los ciclopropanos son relativamente raros en bioquímica, se han identificado muchas vías de ciclopropanación en la naturaleza. Las vías más comunes implican reacciones de cierre de anillos de carbocationes en terpenoides . Los ácidos grasos de ciclopropano se derivan del ataque de la S-adenosilmetionina (SAM) a los ácidos grasos insaturados. El precursor de la hormona etileno , el ácido 1-aminociclopropano-1-carboxílico , se deriva directamente del SMM mediante el desplazamiento nucleofílico intramolecular del grupo SMe 2 posterior a la condensación con fosfato de piridoxal . [23] La transferencia directa de carbeno de diazoésteres a olefinas también se ha logrado mediante biocatálisis in vitro utilizando variantes diseñadas de la enzima citocromo P450 de Bacillus megaterium que se optimizaron mediante evolución dirigida . [24]